Princípio ativo: etravirina
Intelence?
comprimidos
etravirina
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Comprimidos de 100 mg em frasco com 120 comprimidos.
USO ADULTO USO ORAL
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém 100 mg de etravirina.
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de
silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO
FUNCIONA?
A etravirina é um novo fármaco, da classe de inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) que inibe a replicação do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) bloqueando a ação da enzima viral transcriptase reversa, essencial para o ciclo vital do HIV-1.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI
INDICADO?
Intelence?, em associação com inibidores de protease potencializados (IP boosted) e outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) em pacientes adultos com experiência no tratamento anti-retroviral, com evidência de replicação viral e que apresentem resistência à inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeos (ITRNNs) e resistência à inibidores da protease
(IPs).
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-indicações
Você não deve tomar Intelence? se
tiver hipersensibilidade à etravirina ou qualquer dos excipientes do medicamento.
Advertências
Os pacientes devem ser avisados de que a terapia anti-retroviral atual não
cura o HIV e de que ainda não se comprovou que ela previne a transmissão do HIV a outras pessoas através do sangue ou do contato sexual. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas. Intelence? ainda não é indicado no tratamento de pacientes menores de 18 anos. Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes infectadas pelo HIV-1 na faixa etária entre 6 e 17 anos. Reações cutâneas e de hipersensibilidade graves Foram relatadas reações cutâneas fatais e potencialmente fatais com o uso de Intelence?. Os relatos de Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram raros (< 0,1%). Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e caracterizadas como
sendo erupção cutânea, achados clínicos e, em menor frequência, como disfunção de órgão, incluindo falência hepática (veja o item "QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?").
Idosos
A experiência em pacientes geriátricos é limitada. O tipo e a incidência de eventos adversos nos pacientes > 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens (veja o item "Dosagem"). Pacientes com condições coexistentes Doença hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética do Intelence? ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática grave (veja o item
"Dosagem").
Doença renal: como a depuração renal da etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal. Não são necessárias precauções especiais nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal (veja o item "Dosagem").
Redistribuição da Gordura A terapia anti-retroviral combinada vem sendo associada à redistribuição da gordura do corpo (lipodistrofia) nos
pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. O maior risco de lipodistrofia está associado a fatores individuais, como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento anti-retroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos da redistribuição da gordura (veja o item "QUAIS OS
MALES QUE ESTE MEDICAMENTO
PODE CAUSAR?").
Síndrome da reconstituição imunológica
Nos pacientes infectados com o HIV com deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer
uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais que pode causar condições clínicas sérias ou piora dos sintomas. Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia anti-retroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário (veja o item "QUAIS OS
MALES QUE ESTE MEDICAMENTO
PODE CAUSAR?").
Interações com medicamentos Para informações sobre as interações com medicamentos, veja o item Interações Medicamentosas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Intelence? sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que o Intelence ? altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas medicamentosas de Intelence ? deve ser levado em consideração.
Interações Medicamentosas
As interações conhecidas e teóricas com alguns medicamentos anti-
retrovirais e não-anti-retrovirais são apresentadas nas tabelas a seguir:
Interações Medicamentosas -etravirina administrada concomitantemente a medicamentos anti-retrovirais Medicamento Administrado Concomitantemente
Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNNs)
delavirdina, Não se recomenda a efavirenz e administração nevirapina concomitante de
Intelence ? com outros ITRNNs.
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos(ITRNs)
didanosina
fumarato de
tenofovir
desoproxila
A combinação de Intelence ? com a
didanosina pode ser usada sem ajustes da dose. Como a didanosina é administrada com o estômago vazio, deve ser
administrada uma hora antes ou duas horas depois de Intelence? (que deve ser
administrado após uma refeição). A combinação de Intelence? com o fumarato de
Outros ITRNs
tenofovir desoproxila pode ser usada sem ajustes de dose. Com base na via de eliminação principalmente renal para os outros INTRs (p. ex., abacavir, entricitabina, lamivudina, estavudina e zidovudina), não estão previstas interações medicamentosas entre esses medicamentos e o Intelence?.
Inibidores da Protease (IPs)? sem booster (ou seja, sem a administração concomitante do ritonavir em dose baixa)
atazanavir, sem ritonavir em dose baixa
ritonavir
Não se recomenda a administração concomitante do atazanavir sem ritonavir em dose baixa e de
Intelence?.
O uso concomitante de Intelence? com
o ritonavir em dose total (600 mg 2x/dia) pode causar redução significativa da concentração plasmática da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito
nelfinavir
fosamprenavir, sem ritonavir em dose baixa
terapêutico de Intelence?. Não
se recomenda a administração concomitante do ritonavir em dose
total (600 mg
2x/dia) com
Intelence?.
O uso concomitante de Intelence ? com
o nelfinavir pode causar aumento das concentrações plasmáticas do nelfinavir.
O uso concomitante de Intelence ? com
o fosamprenavir sem ritonavir em dose baixa pode provocar o aumento
das concentrações plasmáticas do amprenavir. Outros Não se recomenda a
Inibidores de administração Protease concomitante de
Intelence ? com outros inibidores de protease sem ritonavir em dose baixa (incluindo o indinavir e o saquinavir).
Inibidores da Protease (IPs) ? com booster (com ritonavir em dose baixa)
tipranavir/ritona Não se recomenda a vir administração
concomitante de tipranavir/ritonavir com Intelence ?.
fosamprenavir/ O amprenavir e ritonavir fosamprenavir/riton
avir podem necessitar de ajuste da dose quando administrados concomitantemente ao Intelence ?. atazanavir/ritona A combinação de vir Intelence ? com
atazanavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes da dose. darunavir/ritona A combinação de vir Intelence ? com
darunavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes da dose. lopinavir/ritonavi A combinação de r (cápsula Intelence ? com
gelatinosa lopinavir/ritonavir mole) (cápsula gelatinosa
mole) pode ser
usada sem ajustes da dose.
lopinavir/ritonavi A combinação de r ( comprimido Intelence? com
revestido) lopinavir/ritonavir
(comprimido revestido) pode ser usada sem ajustes da dose. saquinavir/rito A combinação de navir Intelence ? com
(cápsula saquinavir/ritonavir gelatinosa pode ser usada sem mole) ajustes de dose.
Inibidores da Protease – duplo booster
lopinavir/saqui A combinação de navir/ Intelence ? com
ritonavir lopinavir/saquinavir/ri
tonavir pode ser
usada sem ajustes de dose.
Antagonistas CCR5
maraviroque A administração
concomitante de Intelence ? com maraviroque pode causar uma significativa diminuição na concentração plasmática de maraviroque. Quando Intelence? é administrado concomitantemente com maraviroque , na ausência de um potente inibidor CYP3A, a dose recomendada de
maraviroque/
darunavir/
ritonavir
maraviroque é 600 mg 2x/dia. Nenhum ajuste de dose de Intelence ? é necessário. Quando Intelence ? é administrado concomitantemente com maraviroque na presença de um potente inibidor CYP3A refere-se a informação prescrita aplicável para o maraviroque para a dose recomendada, considerando Intelence ? como
um indutor CYP3A
(como efavirenz). Nenhum ajuste de dose de Intelence ?
é necessário.
Inibidores de Fusão
enfuvirtida Não está prevista
nenhuma interação para o Intelence ? ou enfuvirtida quando administrados concomitantemente. * com base na análise de farmacocinética populacional
Inibidores da Transferência de Fita da Integrase
elvitegravir/rito A combinação de navir Intelence ? com
elvitegravir/ritonavir pode ser usada sem ajustes de dose. raltegravir A combinação de
Intelence ? com o
raltegravir pode ser usada sem ajustes de dose.
Interações Medicamentosas -etravirina administrada concomitantemente a medicamentos não-anti-retrovirais
Medicamento Administrado
Concomitantemente
Antiarrítmicos
digoxina A combinação de
Intelence? com
digoxina pode ser usada sem ajuste de dose. É recomendado que os níveis de digoxina sejam monitorados quando a
amiodarona
bepridil
disopiramida
flecainida
lidocaína
(sistêmica)
mexiletina
propafenona
quinidina
digoxina é combinada com Intelence? .
As concentrações desses antiarrítmicos podem ser diminuídas quando eles são administrados concomitantemente ao Intelence?. Justifica-se ter cautela e recomenda-se monitorar a concentração terapêutica, se disponível, dos antiarrítmicos quando eles forem administrados concomitantemente ao Intelence ?.
Anticoagulantes
varfarina As concentrações da
varfarina podem ser afetadas quando administrada concomitantemente ao Intelence ?. Recomenda-se que o índice de normalização internacional (INR) do tempo de protrombina seja monitorado quando a varfarina é combinada ao Intelence ?.
Anticonvulsivantes
carbamazepina A carbamazepina, o fenobarbital fenobarbital e a fenitoína fenitoína são
indutores das enzimas do CYP450. Intelence? não deve ser usado em combinação a carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína, pois a administração concomitante pode causar reduções significativas das concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico do
Intelence?.
Antifúngicos
fluconazol
voriconazol
l
itraconazol cetoconazol
A incidência de eventos adversos foi similar em pacientes que receberam fluconazol e Intelence? ou placebo, em estudos clínicos de Fase III. A combinação de Intelence? com fluconazol pode ser usada sem ajustes de dose.
A combinação de Intelence? com
voriconazol pode ser usada sem ajustes de dose.
O posaconazol, potente inibidor da CYP3A, pode
posaconazol
aumentar as concentrações plasmáticas de etravirina. O itraconazol e o cetoconazol são inibidores potentes e, também, substratos
da CYP3A. O uso
sistêmico concomitante do itraconazol ou do cetoconazol e de Intelence? pode aumentar as concentrações plasmáticas de etravirina.
Simultaneamente, as concentrações plasmáticas do itraconazol ou do
cetoconazol podem ser reduzidas pelo Intelence?. A combinação de Intelence ? com esses antifúngicos pode ser usada sem ajustes de dose.
Antiinfecciosos
azitromicina Com base na via de
eliminação renal da azitromicina, não é de se esperar nenhuma interação
medicamentosa entre a azitromicina e
Intelence?.
claritromicina A exposição à
claritromicina foi diminuída pela etravirina, no entanto,
as concentrações do metabólito ativo, 14-hidróxi-claritromicina, foram aumentadas. Como a 14-hidróxi-claritromicina tem reduzida atividade contra o complexo Mycobacterium avium (MAC), a resposta geral contra esse patógeno pode ser alterada; portanto, alternativas à claritromicina, por exemplo, a azitromicina, devem ser consideradas para o tratamento de MAC.
Antimicobactérias
rifampicina A rifampicina e a rifapentina rifapentina são
indutores potentes das enzimas do CYP450. Intelence ? não deve ser usado em combinação à rifampicina ou à rifapentina, pois a administração concomitante pode causar reduções significativas das concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico de
Intelence?.
rifabutina
Se Intelence? for
co-administrado com os inibidores de protease
potencializados (IP boosted) como darunavir, lopinavir ou saquinavir; então a combinação com rifabutina deve ser empregada com cautela, devido ao potencial para reduções significativas de exposição à etravirina.
Quando Intelence? é
co-administrado com rifabutina e um inibidor de protease potencializado (IP boosted), recomenda-
se que a dose de rifabutina seja determinada considerando as informações de prescrição (bula) do IP boosted utilizado.
Antivirais
ribavirina Com base na via de
eliminação renal da ribavirina, não é de se esperar nenhuma
interação
medicamentosa entre a ribavirina e
Intelence?.
Benzodiazepínicos
diazepam O uso concomitante
de Intelence ? com
diazepam pode
aumentar as
concentrações plasmáticas do diazepam.
Corticosteróides
dexametasona A dexametasona (sistêmica) sistêmica induz a
CYP3A e pode diminuir as concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico de
Intelence ?. A
dexametasona sistêmica deve ser usada com cautela ou alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso a longo prazo.
Contraceptivos à Base de Estrogênio
etinilestradiol A combinação de noretindrona contraceptivos à base
de estrogênio e/ou progesterona com Intelence? pode ser usada sem ajuste de dose.
Fitoterápicos
erva de São João
(Hypericum perforatum)
Intelence? não deve ser usado
concomitantemente a produtos que contêm erva de São João porque a administração concomitante pode causar reduções significativas na concentração
plasmática da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico do Intelence?.
Inibidores da
atorvastatina
fluvastatina
lovastatina
pitavastatina
pravastatina
rosuvastatina
sinvastatina
HMG Co-A Redutase
Pode ser necessário ajustar a dose da atorvastatina para individualizar a resposta clínica no uso combinado com
Intelence?.
Não é de se esperar uma interação entre a pravastatina e
Intelence?.
A lovastatina, a rosuvastatina e a sinvastatina são substratos da CYP3A e
a administração concomitante com Intelence ? pode resultar em concentrações plasmáticas mais baixas do inibidor da HMG Co-A redutase. A fluvastatina, a rosuvastatina e, em menor extensão, a pitavastatina são metabolizadas pela CYP2C9 e a administração concomitante com Intelence ? pode resultar em concentrações plasmáticas mais altas do inibidor da HMG Co-A redutase. Podem ser
necessários ajustes da dose desses inibidores
da HMG Co-A
redutase.
Antagonistas do Receptor H2 ranitidina Intelence ? pode ser
administrado concomitantemente com os antagonistas do receptor H2 sem ajustes da dose.
Imunossupressores
ciclosporina A administração sirolimo concomitante com
tacrolimo imunossupressores
sistêmicos deve ser feita com cautela porque as concentrações plasmáticas da
ciclosporina, do sirolimo ou do tacrolimo podem ser afetadas na administração concomitante com
Intelence?.
Analgésicos Narcóticos
metadona Não foram necessárias
alterações na dose da metadona com base no estado clínico durante ou após o período da administração concomitante de
Intelence?.
Inibidores da fosfodiesterase, tipo
5 (PDE-5)
sildenafila O uso concomitante vardenafila dos inibidores da PDE-
tadalafila 5 com Intelence?
pode exigir o ajuste da dose do inibidor da PDE-5 para atingir o efeito clínico desejado.
Inibidores da Bomba de Próton
omeprazol Intelence ? pode ser
administrado concomitantemente a inibidores da bomba de próton sem ajustes da dose.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs) paroxetina Intelence ? pode ser
administrado concomitantemente à paroxetina sem ajustes de dose.
* Nos estudos de interação medicamentosa, foram usadas diferentes formulações e/ou doses de Intelence? que resultaram em
exposições semelhantes e, portanto, interações relevantes para uma formulação são relevantes para a outra.
Gravidez e Amamentação Gravidez
Informe o seu médico se você estiver grávida.
Não há estudos adequados e bem-controlados com a etravirina em mulheres grávidas.
Amamentação
Não se sabe se a etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao
potencial de eventos adversos nos lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Intelence?.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados do efeito da etravirina sobre a fertilidade em humanos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Este medicamento não é indicado para pacientes menores de 18 anos.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Aspecto Físico
Os comprimidos de Intelence? são
ovais e brancos.
Dosagem
Adultos: a dose recomendada de Intelence? é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição. Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se recomenda o tratamento com Intelence? em crianças e
adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence? nessas populações ainda estão em estudo. Idosos: e stão disponíveis poucas informações nessa população. Insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Intelence? ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. Insuficiência renal: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal.
Como Usar
Os comprimidos de Intelence?
devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição. Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros
com líquidos, por exemplo a água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Intelence ? inteiros podem dissolvê-los em um copo de água. Uma vez que os comprimidos são dissolvidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida.
Intelence? deve ser sempre administrado em associação a outros medicamentos anti-retrovirais. Se você esquecer de tomar uma dose de Intelence? em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você deve tomar Intelence? após uma refeição e depois, assim que possível, tomar a dose seguinte no horário habitual. Se
esquecer de tomar Intelence? e
tiver passado mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você não deve tomar a dose esquecida. Simplesmente retorne ao esquema de administração habitual.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
As reações adversas medicamentosas relatadas com maior frequência de gravidade foram erupção cutânea, diarréia, hipertrigliceridemia e náusea (vide tabela a seguir). Mais frequentemente, erupção cutânea foi de leve a moderada, geralmente macular a maculopapular ou eritematosa, e ocorreu principalmente na segunda semana de tratamento e foi infrequente após a quarta semana. A erupção cutânea foi principalmente auto-limitante e, em geral, resolvida dentro de 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Advertências). Consulte seu médico imediatamente se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem
(incluindo, mas não limitado a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia). Ele irá orientá-lo como proceder se algum desses sintomas aparecerem e se será necessário interromper Intelence?. A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence? após o início da reação cutânea grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco. A incidência de erupção cutânea foi maior em mulheres que em homens no grupo Intelence? nos estudos. No banco de dados de Fase IIb/III (N
= 1223), nenhuma diferença entre os sexos foi vista. Não houve diferença entre os sexos na gravidade ou na descontinuação do tratamento devido à erupção cutânea. Nos pacientes com história de erupção cutânea relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção cutânea relacionada ao Intelence? em comparação aos pacientes sem histórico de erupção cutânea relacionada à ITRNN. As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior e relatadas em > 1% dos pacientes tratados com Intelence? estão resumidas na tabela a seguir.
Estudos DUET-1 e DUET-2
Classe de Sistema/Órgão (SOC)
Reação Adversa Medicamentosa
Intelence? Placebo + +
esquema de base
(EB)
N = 599
esquema de base
(EB)
N = 604
Distúrbios Cardíacos
Infarto do 1,3% 0,3%
miocárdio
Distúrbios no sangue e no sistema
linfático
Anemia 4,0% 3,8%
Trombocitopenia 1,3% 1,5%
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia 3,8% 2,0%
periférica
Cefaléia 3,0% 4,5%
Distúrbios gastrintestinais
Diarréia
7,0%
11,3%
Náusea
5,2%
4,8%
Dor abdominal
3,5%
3,1%
Vômitos
2,8%
2,8%
Doença do refluxo
1,8%
1,0%
gastroesofágico
Flatulência
1,5%
1,0%
Gastrite
1,5%
1,0%
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal
2,7%
2,0%
Distúrbios da pele e do tecido
subcutâneo
Erupção cutânea
10,0%
3,5%
Lipohipertrofia
1,0%
0,3%
Sudorese noturna
1,0%
1,0%
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipertrigliceridemia 6,3% 4,3% Hipercolesterolemia 4,3% 3,6%
Hiperlipidemia 2,5% 1,3% Hiperglicemia 1,5% 0,7%
Diabetes mellitus 1,3% 0,2%
Distúrbios vasculares
Hipertensão 3,2% 2,5%
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga 3,5% 4,6%
Transtornos psiquiátricos
Insônia 2,7% 2,8% Ansiedade 1,7% 2,6%
EB: Esquema de Base
As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior e que ocorreram durante o tratamento em menos de 1% dos pacientes que receberam Intelence?, foram:
? distúrbios cardíacos: angina pectoris, fibrilação atrial;
? distúrbios do sistema nervoso: parestesia, sonolência, convulsão, hipoestesia, amnésia, síncope, distúrbio na atenção, hipersonia, tremor;
? distúrbios oculares: visão turva;
? distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem;
? distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispnéia de esforço, broncoespasmo;
? distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, pancreatite, constipação, boca seca, hematêmese, vômito seco, estomatite;
? distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurigo, hiperhidrose, pele seca, inchaço facial;
? distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, dislipidemia;
? distúrbios gerais e condições no local da administração: letargia;
? distúrbios do sistema imunológico: hipersensiblidade a medicamento, síndrome da reconstituição imunológica;
? distúrbios hepatobiliares: hepatomegalia, hepatite citolítica, esteatose hepática, hepatite;
? distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas: ginecomastia;
? transtornos psiquiátricos: distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.
Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme e AVC
hemorrágico, cada um relatada em mais de 0,5% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi relatada raramente (< 0,1%) durante o desenvolvimento clínico de
Intelence?.
Anormalidades laboratoriais As anormalidades laboratoriais de graus 3 a 4 ocorridas durante o tratamento relatadas em > 2% dos pacientes foram o aumento dos parâmetros laboratoriais, tais como, a amilase pancreática, creatinina, lípase, contagem de células sanguíneas brancas, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade, triglicerídeos, glicose e transaminases e neutrofilia.
Lipodistrofia
A terapia anti-retroviral combinada é associada à redistribuição da gordura
corpórea (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda da gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo) (veja o item Advertências).
Síndrome de Reconstituição Imunológica
Nos pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer reação inflamatória às infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (síndrome de reconstituição imunológica) (veja o item Advertências).
Informações adicionais sobre as populações especiais
Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B e/ou da hepatite C A monitoração clínica padrão dos pacientes com hepatite crônica é considerada adequada.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE
DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ
VEZ?
Caso você tenha tomado uma grande quantidade de medicamento de uma só vez, procure o médico imediatamente.
Não há antídoto específico para a superdose de Intelence ? . O conhecimento de superdosagem com Intelence? em humanos é limitada. O tratamento de superdose de Intelence? consiste de condutas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicada, deve-se forçar a eliminação da substância ativa não-absorvida por vômitos ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada
para auxiliar na remoção do princípio ativo não-absorvido. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas, é improvável que a diálise resulte na remoção significativa da substância ativa.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conserve o frasco de Intelence? em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação A etravirina é um ITRNN do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1). A etravirina liga-se diretamente à transcriptase reversa (TR) e bloqueia as atividades da DNA polimerase RNA-dependente e DNA-dependente através da quebra do sítio catalítico da enzima. A etravirina pode ligar-se à transcriptase reversa a pelo menos 2 modos conformacionais distintos. Em um determinado modo de ligação, a flexibilidade torsional da etravirina permite o acesso à
numerosas variantes conformacionais enquanto o seu desenho compacto permite o reposicionamento e reorientação (tradução e rotação) dentro do pocket. A etravirina não inibe as DNA polimerases a, (3 e y humanas.
Atividade antiviral in vitro A etravirina apresenta atividade contra cepas de laboratório e de isolados clínicos do HIV-1 do tipo selvagem em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares do sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 variando de 0,9 a 5,5 nM (ou seja, 0,4 a 2,4 ng/mL). A etravirina demonstra atividade antiviral in vitro contra um painel de vírus HIV-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) e grupo O com CE50
variando de 0,7 a 21,7 nM. Esses valores de CE50 ficam bem abaixo do intervalo de concentração de toxicidade celular de 50% de 15 a > 100 mM.
O valor de CE50 da etravirina para o HIV-1 aumenta com um fator mediano de 5,8 na presença de soro humano.
Não se observa antagonismo entre a etravirina e qualquer dos anti-retrovirais estudados. A etravirina demonstra atividade antiviral aditiva em combinação com os IPs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; os ITRNs zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir e tenofovir; os ITRNNs efavirenz, delavirdina e nevirapina; o inibidor de fusão enfuvirtida; inibidor de integrase
raltegravir e o antagonista de CCR5 maraviroque. A etravirina demonstra atividade antiviral aditiva a sinérgica em combinação aos ITRNs entricitabina, lamivudina e zidovudina.
Resistência
Em um grupo de 65 cepas de HIV-1 com substituição da posiçãode um único aminoácido da transcriptase reversa associadas à resistência ao ITRNN, incluindo a K103N e a Y181C que são as mais frequentemente observadas, a etravirina demonstra atividade antiviral potente contra 56 dessas cepas. As substituições de aminoácidos, que resultam na maior resistência à etravirina em cultura de células, são a Y181I (fold change de 13 – em valor de CE50) e a Y181V (fold change de 17 – em valor de CE50). A atividade antiviral da
etravirina em cultura de células contra 24 cepas de HIV-1 com múltiplas substituições de aminoácidos associada a resistência a ITRNs e/ou IPs é comparável à observada contra o HIV-1 do tipo selvagem. A seleção in vitro de cepas resistentes à etravirina originárias do HIV-1 do tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como do HIV-1 resistentes a ITRNN, foi feita com altos e baixos inóculos virais. No inóculo viral alto, o aparecimento de cepas resistentes do HIV-1 do tipo selvagem foi retardado ou prevenido nas concentrações de 40 nM ou 200 nM. O mesmo foi observado com cepas resistentes que apresentam as mutações únicas K103N e Y181C associadas à resistência a ITRNN. Independentemente do desenho experimental e da cepa do HIV-1
original, o desenvolvimento de resistência contra a etravirina necessita caracteristicamente de múltiplas mutações na transcriptase reversa, entre as quais as seguintes foram observadas mais frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I. Nos estudos de fase III, DUET-1 e DUET-2, as mutações que se desenvolveram com maior frequência nos pacientes com falha virológica ao esquema contendo Intelence? foram V179F, V179I e Y181C, que geralmente apareceram no contexto de várias outras resistências associadas à mutações (RAMs) a ITRNN. . Em todos os estudos conduzidos com Intelence? em pacientes infectados pelo HIV-1, as seguintes mutações apareceram com
maior frequência: L100I, E138G,
V179F, V179I, Y181C e H221Y.
Resistência cruzada Foi observada limitada resistência cruzada entre a etravirina e o efavirenz in vitro em 3 das 65 cepas mutantes de HIV-1 contendo uma mutação associada a resistência a ITRNN. Para as outras cepas, as posições dos aminoácidos associadas a diminuição da sensibilidade à etravirina e ao efavirenz foram diferentes. A etravirina continua com valor de CE50 < 10 nM contra 83% dos 6.171 isolados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz e/ou nevirapina. Não se recomenda o tratamento de pacientes com delavirdina, efavirenz ou nevirapina após falha virológica de um regime contendo etravirina.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas da etravirina foram avaliadas em adultos saudáveis e em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente expostos a tratamento. A exposição à etravirina foi um pouco menor nos pacientes infectados pelo HIV-1 do que nos indivíduos saudáveis.
Absorção
Não existe disponível uma formulação intravenosa da etravirina, portanto, a biodisponibilidade absoluta de Intelence? é desconhecida. Após a administração oral com alimentos, a concentração plasmática máxima da etravirina é geralmente alcançada em 4 horas. Em indivíduos saudáveis, a absorção da etravirina não é afetada pela administração concomitante por via oral da ranitidina ou do omeprazol,
que são medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico. Efeito dos alimentos sobre a absorção A exposição à etravirina é semelhante quando administrada após uma refeição calórica normal padrão (561 kcal) ou uma refeição de alto teor calórico com alto teor de gordura (1.160 kcal). Em comparação à administração após uma refeição calória normal padrão, as exposições diminuíram quando a etravirina foi tomada antes de uma refeição calória normal padrão (17%), após um croissant (20%) ou em jejum (51%). Portanto, para atingir a exposição ideal, ao Intelence? deve ser tomado após uma refeição.
Distribuição
A etravirina apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de 99,9%,
principalmente à albumina (99,6%) e à glicoproteína ácida ^1 (97,66%-99,02%) in vitro . A distribuição da etravirina em outros locais além do plasma (p. ex., fluido cerebroespinal, secreções do trato genital) ainda não foi avaliada em humanos.
Metabolismo
Os experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que a etravirina sofre principalmente metabolismo oxidativo pelo sistema hepático do citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor extensão, pela família da CYP2C seguido da glicuronidação.
Eliminação
Após a administração de uma dose de 14C-etravirina radiomarcada, 93,7% e 1,2% da dose administrada da 14C-
etravirina puderam ser recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente. A etravirina inalterada representou nas fezes 81,2% a 86,4% da dose administrada. A etravirina inalterada não foi detectada na urina. A meia-vida de eliminação terminal da etravirina foi de aproximadamente
30-40 horas.
Populações especiais Crianças e adolescentes: a farmacocinética da etravirina em pacientes pediátricos ainda está em estudo. Não há dados suficientes neste momento para recomendar uma dose (veja o item Posologia ). Idosos: a análise de farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HIV demonstrou que a farmacocinética da etravirina não é consideravelmente diferente na faixa
etária avaliada (18 a 77 anos) (veja os itens Posologia e Advertências). Sexo: não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre homens e mulheres. Um número limitado de mulheres foi incluído nos estudos. Raça: a análise de farmacocinética populacional da etravirina em pacientes infectados pelo HIV indicou que a raça não teve efeito aparente sobre a exposição à etravirina. Insuficiência hepática: a etravirina é metabolizada e eliminada principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou 8 pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação A de Child-Pugh) a 8 controles pareados e 8 pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação B de Child-Pugh) a 8 controles pareados, a disposição
farmacocinética de doses múltiplas da etravirina não sofreu alteração em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não é necessário ajustar a dose nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Intelence? não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Posologia e Advertências).
Co-infecção pelos vírus da hepatite B e/ou hepatite C: a análise de farmacocinética populacional dos Estudos DUET-1 e DUET-2 mostrou depuração reduzida de Intelence? nos pacientes infectados pelo HIV-1 com co-infecção pelos vírus da hepatite B e/ou C. Com base no perfil de segurança (veja o item Reações Adversas), não é necessário ajustar a
dose em pacientes co-infectados pelos vírus da hepatite B e/ou C. Insuficiência renal: a farmacocinética da etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com 14C-etravirina radioativa mostraram que <1,2% da dose administrada da etravirina é excretada na urina. O fármaco inalterado não foi detectado na urina, de forma que é de se esperar que o impacto da insuficiência renal sobre a eliminação da etravirina seja mínimo. Por apresentar alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a etravirina seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal (veja os itens Posologia e Advertências)
Dados pré-clínicos de segurança
Foram conduzidos estudos de toxicologia em animais com a etravirina em camundongos, ratos, coelhos e cães. Em camundongos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado e o sistema de coagulação. A cardiomiopatia hemorrágica só foi observada em camundongos machos e foi considerada secundária à coagulapatia grave mediada pela via da vitamina K. Isso não é considerado relevante em humanos. Em ratos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado, a tireóide e o sistema de coagulação. A exposição em camundongos foi equivalente à exposição em humanos, ao passo que em ratos foi abaixo da exposição clínica na dose recomendada. Em cães, foram observadas alterações no fígado e na vesícula biliar nas
exposições aproximadamente 8 vezes maiores que a exposição humana observada na dose recomendada (200 mg 2x/dia).
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade com o tratamento com Intelence? até 500 mg/kg/dia e níveis de exposição equivalentes aos observados em humanos na dose clinicamente recomendada. Não houve teratogenicidade com a etravirina em ratos (1.000 mg/kg) e coelhos (375 mg/kg) em exposições equivalentes às observadas em humanos na dose clínica recomendada. Em uma avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a etravirina não teve efeito sobre o desenvolvimento dos filhotes durante a lactação ou após o desmame quando a mãe
recebeu até 500 mg/kg e nas exposições equivalentes às observadas na dose clínica recomendada.
A etravirina foi avaliada para o potencial carcinogênico pela administração oral por gavagem em camundongos e ratos até a semana
104. Doses diárias de 50, 200 e 400
mg/Kg foram administradas em camundongos e doses de 70, 200 e 600 mg/Kg foram administradas em ratos. A etravirina não foi carcinogênica em ratos e em camundongos machos. Um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas foi observado em camundongos fêmeas. A administração de etravirina não causou um aumento estatisticamente significante na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna
em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em camundongos fêmeas são geralmente considerados para serem específicos de roedores, associados com indutor de enzima hepática e de relevância limitada aos humanos. Nas mais altas doses testadas, a exposição sistêmica (baseada na AUC) à etravirina foi 0,6 vezes (camundongos) e entre 0,2 e 07 vezes (ratos), relativa àquela observada em humanos na dose terapêutica recomendada (200 mg 2x/dia).
A etravirina foi negativa nos ensaios de mutação reversa de Ames in vitro , aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos e clastogenicidade in vitro em linfoma de camundongos, testada na ausência e na presença de um sistema de ativação metabólica. A
etravirina não induziu dano cromossômico no teste de micronúcleos in vivo em camundongos.
RESULTADOS DE EFICÁCIA Experiência clínica
Pacientes previamente expostos a tratamento
As evidências de eficácia de Intelence? baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de 2 estudos em andamento de Fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (DUET-1 e DUET-2). Esses estudos tiveram desenhos idênticos e foi observada eficácia semelhante de Intelence ? em cada estudo. Os resultados a seguir são os dados agrupados dos dois estudos.
Os pacientes infectados pelo HIV-1 previamente expostos a tratamento que apresentavam no plasma carga viral > 5000 cópias/mL e tinham uma ou mais mutações associadas à resistência a ITRNN no screening ou em uma genotipagem prévia (ou seja, resistência prévia) foram admitidos. Esses pacientes também apresentavam 3 ou mais das seguintes mutações primárias de IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M no screening e recebiam um esquema anti-retroviral estável por pelo menos 8 semanas. A randomização foi estratificada pelo possível uso da enfuvirtida (ENF) no esquema de base (EB), uso prévio de darunavir/ritonavir e pela carga viral no screening. Essa análise incluiu 612 pacientes no DUET-1 e 591 no DUET-
2 que haviam completado 48 semanas de tratamento ou descontinuado previamente.
Na semana 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes que receberam Intelence? (200 mg 2x/dia) adicionada ao esquema de base versus pacientes que receberam placebo adicionado ao esquema de base. O esquema de base consistiu de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x/dia e, no mínimo, 2 outros agentes anti-retrovirais selecionados pelo investigator (ITRN com ou sem a ENF). 45,6% dos pacientes no grupo Intelence? e 46,9% dos pacientes no grupo placebo utilizaram a ENF na terapia anti-retroviral de base. 25,5% dos pacientes no grupo Intelence ? utilizaram a ENF pela primeira vez (de novo ) em comparação a 26,5% dos pacientes no grupo placebo. 20,0%
dos pacientes no grupo Intelence ? reutilizaram a ENF em comparação a 20,4% dos pacientes no grupo placebo. A resposta virológica foi definida como a obtenção de carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL). A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia em 48 semanas dos pacientes no grupo Intelence ? e dos pacientes no grupo placebo dos estudos agrupados DUET-1 e DUET-2 Dados agrupados do DUET-1 e do
DUET-2
Características na linha de base
Mediana plásmática 4,8 log10
para carga viral cópias/mL
Mediana da 99 x 106
contagem de células células/L CD4
Resultad Intelence Placeb Diferenç
os
20 EB
N = 599
TM +
N = 604
Carga viral Indetectáv el
Confirmad a ( carga viral <50 cópias/mL) 1 n (%) Carga viral < 400 cópias/mL 1
n (%) Diminuição
média de
363
(60,6 %)
428 (71,5
%)
o +
EB
a de
240
(39,7
%)
286
(47,4
%)
-2,25 -1,49
tratamen
to
(IC de
95%)
20,9%
(15,3%;
26,4%)4
24,1%
(18,7%;
29,5%)4
-0,64
(-0,82;
log10 da
carga viral em relação ao basal
(log10
cópias/mL) 2
Aumento médio da contagem de células
CD4 em
relação ao basal(x 106/L)2 Qualquer doença que define a AIDS e/ou óbito
n (%)
0,46)3
98,2 72,9 24,4
(10,4;
38,5)3
35 59 -3,9% (5,8%) (9,8%) (-6,9; –
0,9)5
EB: esquema de base
1 Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.
2 Não-completador é falha de imputação (NC = F): pacientes que descontinuaram prematuramente são imputados com uma alteração igual a 0 em todos os pontos de tempo após a descontinuação.
3 As diferenças de tratamento baseiam-se nas médias dos Mínimos Quadrados de um modelo de ANCOVA incluindo os fatores de estratificação, valor de P < 0,0001 para redução média da carga viral; valor de P=0,0006 para alteração média da contagem de células CD4.
4 Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta; valor de P < 0,0001 do modelo de regressão logística, incluindo fatores de estratificação.
5 Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta, valor de P=0,0408
Como houve um efeito de interação significativo entre o tratamento e a ENF, a análise primária foi realizada para 2 estratos de ENF (pacientes em reuso ou não usando a ENF versus pacientes usando a ENF de novo). Os resultados na análise agrupada do
DUET-1 e do DUET-2 na semana 48
demonstraram que o grupo Intelence? foi superior ao grupo placebo independentemente de se a ENF foi usada pela primeira vez ou não. Na população de pacientes em reuso ou não usando a ENF, a proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 57,0% no grupo Intelence? e 33,0% no grupo placebo (uma diferença de 24,0%,
p<0,0001). No grupo de pacientes que utilizaram a ENF pela primeira vez, 71,2% dos pacientes no grupo Intelence? atingiram carga viral < 50 cópias/mL em comparação a 58,5% no grupo placebo (uma diferença de 12,7%, p = 0,0199). Na semana 48, significativamente poucos pacientes no grupo Intelence? (35 pacientes, 5,8%) atingiram um desfecho clínico (doenças definidoras de AIDS ou morte) se comparado ao grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p =
0,0408).
Resultados relatados pelo paciente Nos estudos agrupados DUET, os pacientes no grupo Intelence ? demonstraram em 48 semanas uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base na subescala de Bem-Estar Físico do
questionário FAHI (avaliação funcional da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana) relatado pelo paciente. Essa melhora foi estatisticamente maior nos pacientes do grupo Intelence? comparado à pacientes no grupo placebo. Para a subescala de Bem-Estar Funcional e Global, nenhuma diferença estatística foi encontrada.
Análise de resultado virológico e genótipo ou fenótipo basais No DUET-1 e no DUET-2, a presença na linha de base de 3 ou mais das seguintes mutações: V90I, A98G,
L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAMs – resistência associada a mutações de Intelence ?) foi associada a uma diminuição da resposta virológica ao Intelence ? (vide a tabela a seguir). Essas
mutações individuais ocorreram na presença de outras RAMs de ITRNN. A V179F nunca esteve presente sem a
Y181C.
Proporção de Pacientes com carga viral < 50 cópias/mL na semana 48 por Número Basal de Resistência Associada à Mutações ao Intelence ? na População de Pacientes Não-Excluídos por Falha Virológica dos Estudos Agrupados DUET
Pacientes em reúso ou não usando a enfuvirtida Número de
resistência associada a mutações com
Intelence?
0
Intelence?
+ EB
%; (n/N)
74,1%
Placebo
+ EB
%; (n/N)
42,7%
(117/158) (61/143)
1 61,3% 38,6%
(73/119) (59/153)
2 64,1% 26,2%
(41/64) (16/61)
3 38,3% 28,2%
(23/60) (11/39)
EB= esquema de base
n = número de pacientes com observações; N = Número total de pacientes
A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (pacientes não excluídos por falha virológica)
A K103N, que foi a mutação do ITRNN
mais prevalente no DUET-1 e no DUET-2 na linha de base, não foi identificada como uma mutação associada à resistência ao
Intelence?. A presença dessa mutação não afetou a resposta no grupo Intelence ?.
Demonstrou-se que o fenótipo da etravirina na linha de base (alteração da sensibilidade em relação à referência) é um fator preditivo da resposta virológica. As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo da etravirina na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Esses grupos de fenótipo na linha de base baseiam-se em algumas populações de pacientes do DUET-1 e do DUET-2 e não se destinam a representar breakpoints de sensibilidade clínica definitivos para o Intelence?. Os dados são fornecidos para dar aos médicos informações sobre a probabilidade de sucesso virológico com base na sensibilidade à etravirina pré-
tratamento em pacientes previamente expostos a tratamento.
Resposta ao Intelence? por Fenótipo da etravirina na Linha de Base: População de Pacientes Não Excluídos por Falha Virológica de Estudos DUET Agrupados -Pacientes em reúso ou não usando a ENF
Fenótipo Alteração média da Propor da carga viral da linha ção de
etravirin de base até a pacien
a na semana 48 tes linha de com <
base 50 (interval cópias/ os de mL na
fold seman change) a 48
%
(n/N)
Intelen Placebo Intelence Placeb
ce? +
+ EB
?
+ EB
o + EB
EB
N = 391 N=400
N=391
N=400
%; n/N
n/N
Todos os
–
–
63%
37%
intervalo
2,37
1,38
253/400
145/39
s
(1,3
(1,4
1
1)
9)
0 – <3
–
–
70%
43%
2,58
1,47
188/267
112/26
(1,1
(1,4
2
6)
6)
>3 –
–
–
53%
29%
<13
2,20
1,33
39/74
22/77
(1,3
(1,5
9)
7)
>13
–
–
44%
21%
1,64
1,04
26/59
11/52
(1,5
(1,4
1) 6)
EB: esquema de base
n = número de pacientes com
observações; N = Número total de
pacientes
A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (pacientes não excluídos por falha virológica) Para a carga viral indetectável (<50 cópias/mL), a redução absoluta do risco (RRA) é de aproximadamente 17,87, o que corresponde, portanto, ao número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 6.
INDICAÇÕES
Intelence?, em associação com inibidores de protease potencializados (IP boosted) e outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) em pacientes adultos com experiência no tratamento anti-retroviral, com evidência de replicação viral e que apresentemresistência à inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) e resistência a inibidor de protease (IP). Essa indicação baseia-se nas análises de 48 semanas de 2 estudos de Fase III randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes previamente expostos a tratamento e com resistência a ITRNN (presente na seleção e/ou documentada) e inibidor da protease (IP), onde o Intelence ? administrado com um esquema de
base (EB) foi estatisticamente superior ao placebo com um EB na proporção de pacientes que atingiram carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL) e aumento da contagem de células CD4 em relação à linha de base. O histórico do tratamento e, quando disponível, o teste de resistência, deve orientar o uso de Intelence?. Intelence? não é recomendado para uso em combinações contendo apenas ITRNs em pacientes que apresentaram falha virológica com um regime contendo um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) e inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (ITRN).
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade à etravirina ou qualquer um dos excipientes.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE
CONSERVAÇÃO DEPOIS DE
ABERTO
Os comprimidos de Intelence ?
devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição. Intelence? deve sempre ser administrado em associação a outros medicamentos anti-retrovirais. Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.
POSOLOGIA
Adultos: a dose recomendada da Intelence? é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição (veja o item Propriedades Farmacocinéticas). Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros com um líquido, como água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Intelence? inteiros podem dissolvê-los em um copo de água. Uma vez que os comprimidos são dissolvidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida. Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se
recomenda o tratamento com Intelence ? em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence? nessas populações ainda estão em estudo (veja o item Propriedades Farmacocinéticas). Idosos: e stão disponíveis informações limitadas nessa população (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence? ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Insuficiência renal: não é necessário ajustar a dose em pacientes com
insuficiência renal (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Se o paciente esquecer de tomar a dose de Intelence? em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a tomar Intelence ? após uma refeição assim que possível e, depois, tomar a dose seguinte de Intelence? no horário regular programado. Se esquecer de tomar a dose da Intelence ? mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a não tomar a dose esquecida e simplesmente voltar ao esquema de administração usual.
ADVERTÊNCIAS
Os pacientes devem ser avisados de que a terapia anti-retroviral atual não cura o HIV e de que ainda não se comprovou que ela previne a transmissão do HIV a outras pessoas através do sangue ou do contato sexual. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas. Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes infectadas pelo HIV-1 (idades entre 6 e 17 anos, inclusive). Reações cutâneas e de hipersensibilidade graves Foram relatadas reações cutâneas fatais e potencialmente fatais com o uso de Intelence?. Os relatos de Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram raros (< 0,1%). Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e caracterizadas como
erupção cutânea, achados clínicos e, em menor frequência, como disfunção de órgão, incluindo falência hepática.
Mais frequentemente, a erupção cutânea foi de leve a moderada, e ocorreu principalmente na segunda semana de tratamento e foi infrequente após a quarta semana. A erupção cutânea foi principalmente auto-limitante e, em geral, resolvida dentro de 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Reações Adversas).
Interrompa o tratamento com Intelence? imediatamente, se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem (incluindo, mas não limitado a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-
estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas , lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia). A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence? após o início da reação cutânea grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.
Idosos
A experiência em pacientes geriátricos é limitada. Nos estudos de Fase III, 6 pacientes > 65 anos e 53 com 56-64 anos receberam Intelence ?. O tipo e a incidência de eventos adversos nos pacientes > 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens (veja os itens
Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes com condições coexistentes Doença hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence ? ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Doença renal
Como a depuração renal da etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal. Não são necessárias precauções especiais
nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal (veja os itens Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Redistribuição da Gordura A terapia anti-retroviral combinada vem sendo associada à redistribução da gordura do corpo (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas no momento. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Levantou-se a hipótese de conexão entre lipomatose visceral e IPs, e lipodistrofia e inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs) O maior risco de lipodistrofia está associado a fatores individuais, como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento anti-retroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos da redistribuição da gordura (veja o item Reações Adversas)
Síndrome da reconstituição imunológica
Nos pacientes infectados com o HIV com deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais que pode causar condições
clínicas sérias ou piora dos sintomas. Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia anti-retroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário (veja o item Reações Adversas).
Interações com medicamentos
Para informações sobre as interações
com medicamentos, veja o item
Interações Medicamentosas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Intelence? sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que Intelence? altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas medicamentosas de Intelence? deve ser levado em consideração (veja o item Reações Adversas).
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Gravidez
Não há estudos adequados e bem-controlados com a etravirina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram evidências de toxicidade ao desenvolvimento ou efeito sobre a função reprodutiva e a
fertilidade (veja o item Dados pré-clínicos de segurança ) Intelence? deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial.
Lactação
Não se sabe se a etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de eventos adversos nos lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Intelence?.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados do efeito da etravirina sobre a fertilidade em humanos. Em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou fertilidade no tratamento com Intelence? (veja
o item Dados pré-clínicos de segurança).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E
OUTROS GRUPOS DE RISCO
Idosos: e stão disponíveis informações limitadas nessa população (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se recomenda o tratamento com Intelence? em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence? nessas populações ainda estão em estudo (veja o item Propriedades Farmacocinéticas).
Insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence? ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas). Insuficiência renal: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que afetam a exposição à etravirina
A etravirina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP)3A, CYP2C9 e
CYP2C19, seguida da glicuronidação dos metabólitos pela uridina difosfato glicuronosil transferase (UDPGT). Os medicamentos que induzem a CYP3A, a CYP2C9 ou a CYP2C19 podem aumentar a depuração da etravirina que resulta na redução das concentrações plasmáticas da etravirina. A administração concomitante de Intelence ? e medicamentos que inibem a CYP3A, a
CYP2C9 ou a CYP2C19 podem
diminuir a depuração da etravirina e podem resultar em aumento das concentrações plasmáticas da etravirina.
Medicamentos que são afetados pelo uso da etravirina
A etravirina é um indutor fraco da CYP3A. A administração concomitante de Intelence ? com medicamentos
metabolizados principalmente pelo CYP3A pode resultar na redução das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos. A etravirina é um
inibidor fraco da CYP2C9 e da
CYP2C19. A etravirina é também um inibidor fraco da P-glicoproteína, mas não um substrato. A administração concomitante com medicamentos metabolizados principalmente pela
CYP2C9 ou pela CYP2C19 ou
transportados pela P-glicoproteína pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos ou o perfil de eventos adversos.
As interações conhecidas e teóricas com alguns medicamentos anti-
retrovirais e não-anti-retrovirais são apresentadas nas tabelas a seguir.
Tabela de Interação *
As interações entre a etravirina e os medicamentos administrados concomitantemente são apresentadas nas tabelas a seguir (aumento é indicado como "f, diminuição como "V, inalterado como "W, não realizado como "NR", uma vez por dia como "lx/dia", uma vez por dia pela manhã como "lx/dia/pela manhã" e duas vezes por dia como "2x/dia").
Interações Medicamentosas -etravirina administrada concomitantemente a medicamentos anti-retrovirais
Medicam Dose do Medica A C ento Medicam mento U mí
Administr ento Avalia C n ado Administr do
Concomit ado antement Concomit e antement
e (mg)
Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNNs)
delavirdina, efavirenz e Não se nevirapina recomend
a a
administr ação
concomita nte de
Intelenc
e ? com
outros ITRNNs.
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos
(ITRNs)
didanosina 400 didanos NR
mg ina 1x/di etraviri a na
A combinação de Intelence? com a
didanosina pode ser usada sem ajustes da dose. Como a didanosina é administrada com o estômago vazio, deve ser administrada uma hora antes ou duas horas depois de Intelence? (que deve ser administrado após uma refeição).
fumarato de 300 tenofovi T
tenofovirdeso mg r i 19
proxila 1x/di etraviri 19 %
a na % i
18
%
A combinação de Intelence ? com o
fumarato de tenofovir desoproxila pode ser usada sem ajustes de dose. Outros ITRNs Com base
na via de eliminação principalme nte renal para os outros INTRs (p. ex.,
abacavir, entricitabina
,
lamivudina, estavudina e
zidovudina), não estão previstas interações
medicament osas entre esses
medicament os e o
Intelence
?
■
Inibidores da Protease (IPs) ? sem booster (ou seja, sem a administração concomitante do ritonavir em dose baixa)
atazanavir, 400 atazana i i sem ritonavir mg vir 17 47 em dose 1x/di etraviri % %
baixa a na T T
50 58
% %
Não se recomenda a administração concomitante do atazanavir sem ritonavir em dose baixa e de Intelence?.
ritonavir
O uso
concomitant e de
Intelence
? com o
ritonavir em dose total (600 mg 2x/dia) pode causar redução significativa
da
concentraçã o
plasmática
da
etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito
nelfinavir
terapêutico de
Intelence
?. Não se recomenda a
administraç ão
concomitant e do
ritonavir em dose total
(600 mg
2x/dia) com
Intelence
?.
O uso
concomitant e de
Intelence
? com o
nelfinavir
fosamprenavir, sem ritonavir em dose baixa
pode causar
aumento
das
concentraçõ es
plasmáticas
do
nelfinavir. O uso
concomitant e de
Intelence
? com o
fosamprena vir sem reforço pode
provocar o
aumento
das
concentraçõ es
plasmáticas
do
amprenavir. Outros IPs, sem ritonavir Não se em dose baixa recomenda
a
administraç ão
concomitant e de
Intelence
? com
outros IPs sem
ritonavir em dose baixa (incluindo o indinavir e o saquinavir). Inibidores da Protease (IPs) ? com booster (com ritonavir em dose baixa)
tipranavir/rito 500/ tiprana T T navir 200 vir 18 24
mg etraviri % %
2x/di na i i a 76 82
Não se recomenda a administração concomitante de tipranavir/ritonavir com Intelence?.
fosamprenavi 700/ ampren T T r/ ritonavir 100 avir 69 77
mg etraviri % %
2x/di na
a
O amprenavir e
fosamprenavir/ritonavir podem necessitar de ajuste da dose quando administrados concomitantemente ao
Intelence?.
atazanavir/rit 300/ atazana i i
onavir 100 vir 14 38
mg etraviri % %
1x/di na T T
a 30 26
% %
A combinação de Intelence? com
atazanavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes da dose. darunavir/rito 600/ darunav navir 100 ir i i
mg etraviri 37 49
2x/di na % %
a
A combinação de Intelence ? com
darunavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes da dose. lopinavir/riton 400/ lopinavi i i
avir 100 r 20 8%
(cápsula mg etraviri % T gelatinosa 2x/di na T 23
mole) a 17 %
%
A combinação de Intelence ? com
lopinavir/ritonavir (cápsula gelatinosa
mole) pode ser usada sem ajustes da
dose.
30
lopinavir/riton avir
(comprimido revestido)
400/1
00 mg
2x/dia
lopina vir
etravi rina
i
35
%
i
20
%
i
45
%
A combinação de Intelence ? com
lopinavir/ritonavir (comprimido revestido) pode ser usada sem ajustes da dose.
saquinavir/rito
navir
(cápsula
gelatinosa
mole)
1.000/ saqui
100 navir mg etravi 2x/dia rina
i
33 %
i
20
%
i
29
%
A combinação de Intelence? com
saquinavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes de dose.
Inibidores da Protease – duplo booster
lopinavir/saqui
400/8
lopina
4
4
navir/ritonavir
00-
vir
18
24
1.000/
saqui
%
%
100
navir
4
4
mg
etravi
13
13
2x/dia
rina
%
%
A combinação de Intelence? com
lopinavir/saquinavir/ritonavir pode ser usada sem ajustes de dose.
Antagonistas CCR5
maraviroque 300 marav 4 4
mg iroque 53 39 2x/dia etravi % % rina
A administração concomitante de Intelence? com maraviroque pode causar uma significativa diminuição na concentração plasmática de maraviroque. Quando Intelence? é administrado concomitantemente com maraviroque , na ausência de um potente inibidor CYP3A, a dose recomendada de maraviroque é 600 mg 2x/dia. Nenhum ajuste de dose de Intelence? é necessário.
maraviroque/ 150/6 marav 3,1 5,3
darunavir/ 00/10 iroque vez vez
ritonavir 0 mg etravi es* es*
2x/dia rina
Quando Intelence? é administrado concomitantemente com maraviroque na presença de um potente inibidor CYP3A (por exemplo: IP com booster) refere-se a informação prescrita aplicável para o maraviroque para a dose recomendada, considerando Intelence? como um indutor CYP3A (como efavirenz). Nenhum ajuste de dose de Intelence ? é necessário. * comparado com maraviroque 150 mg 2x/dia
Inibidores de Fusão
enfuvirtida 90 mg enfuvi NR NR
2x/dia rtida etravi rina*
Não está prevista nenhuma interação para o Intelence? ou a enfuvirtida quando administrados
concomitantemente.
* com base na análise de
farmacocinética populacional
Inibidores da Transferência de Fita da Integrase
elvitegravir/rit 150/1 elvite NR onavir 00 mg gravir NR
1x/dia ritona ^ NR vir
etravi rina
A combinação de Intelence ? com
elvitegravir/ritonavir pode ser usada sem ajustes de dose.
raltegravir 400 ralteg 4 4
mg ravir 10 34
2x/dia etravi % % rina
A combinação de Intelence ? com o
raltegravir pode ser usada sem ajustes de dose.
Interações Medicamentosas -etravirina administrada concomitantemente a medicamentos não anti-retrovirais Medicame Dose do Medic A C nto Medicame ament U mí
Administr nto o C n
ado Administr Avalia
Concomit ado do antement Concomit e antement
e (mg)
Antiarrítmicos
digoxina 0,5 mg digoxin 1 N
dose única a 8 R
%
etraviri na
A combinação de Intelence? com digoxina pode ser usada sem ajuste de dose. É recomendado que os níveis de digoxina sejam monitorados quando a digoxina é combinada com
Intelence?.
amiodarona bepridil disopiramida flecainida lidocaína (sistêmica) mexiletina propafenona
As concentrações desses
antiarrítmicos podem ser diminuídas quando eles são administrados concomitantement
quinidina e ao Intelence ?.
Justifica-se ter cautela e recomenda-se monitorar a concentração terapêutica, se disponível, dos antiarrítmicos quando eles forem administrados concomitantement e ao Intelence ?.
Anticoagulantes
varfarina As concentrações
da varfarina podem ser afetadas quando administrada concomitantement e ao Intelence ?. Recomenda-se que
o índice de normalização internacional (INR) do tempo de protrombina seja monitorado quando a varfarina é combinada ao Intelence?. Anticonvulsivantes
carbamazepina A carbamazepina, fenobarbital o fenobarbital e a
fenitoína fenitoína são
indutores das enzimas do CYP450.
Intelence ? não
deve ser usado em combinação a carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína, pois a
administração concomitante pode causar reduções significativas das concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico do
Intelence?.
Antifúngicos
flucona 200 flucona o o zol mg zol
1x/dia
/pela
manhã
etraviri t 86% t 109%
na
A incidência de eventos adversos foi similar em pacientes que receberam fluconazol e Intelence? ou placebo,
em estudos clínicos de Fase III. A combinação de Intelence ? com fluconazol pode ser usada sem ajustes de dose.
voricon 200 voricon t t 23% azol mg azol 14
2x/dia %
etraviri t 36% t 52%
A combinação de Intelence ? com
voriconazol pode ser usada sem ajustes de dose.
na
itraconazol
cetoconazol
posaconazol
O posaconazol, um potente inibidor da
CYP3A, pode
aumentar as concentrações plasmáticas de etravirina. O
itraconazol e o cetoconazol são inibidores potentes e, também, substratos da
CYP3A. O uso
sistêmico concomitante do itraconazol ou do cetoconazol e de Intelence? pode aumentar as concentrações plasmáticas de etravirina. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas do itraconazol ou do cetoconazol podem ser reduzidas pelo Intelence?. A
Antiinfecciosos
azitromicina
combinação de Intelence? com
esses antifúngicos pode ser usada sem ajustes de dose.
Com base na via de eliminação renal da azitromicina, não é de se esperar nenhuma interação medicamentosa entre a
azitromicina e
Intelence?.
claritro
500
claritro
i
i 53%
micina
mg
micina
39
2x/dia
14-
%
t 46%
hidróxi-
t
claritro
21
micina
%
etraviri
t
na
42
%
A exposição à claritromicina foi diminuída pela etravirina, no entanto, as concentrações do metabólito ativo, 14-hidróxi-claritromicina, foram aumentadas. Como a 14-hidróxi-claritromicina tem reduzida atividade contra o complexo Mycobacterium avium (MAC), a resposta geral contra esse patógeno pode ser alterada; portanto, alternativas à claritromicina, por exemplo, a azitromicina, devem ser consideradas para o tratamento
de MAC.
Antimicobactérias
rifampicina A rifampicina e a
rifapentina rifapentina são
indutores potentes das enzimas do CYP450.
Intelence? não
deve ser usado em combinação à rifampicina ou à rifapentina, pois a administração concomitante pode causar reduções significativas das concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda
do efeito terapêutico de Intelence?.
a
300
rifabutina
4
4
mg
25-O-
17
24
1x/di
desacetilrif
%
%
a
abutina
4
4
etravirina
17
22
%
%
4
4
37
35
%
%
Se Intelence? for co-administrado com os inibidores de protease potencializados (IP boosted) como darunavir, lopinavir ou saquinavir; então a combinação com rifabutina deve ser empregada com cautela, devido ao potencial para reduções significativas de exposição à etravirina.
Quando Intelence? e co-
administrado com rifabutina e um inibidor de protease potencializado (IP boosted), recomenda-se que a dose de rifabutina seja determinada considerando as informações de prescrição (bula) do IP boosted utilizado.
Antivirais
ribavirina
Com base na via de eliminação renal da ribavirina, não é de se esperar nenhuma interação medicamentosa entre a ribavirina e
Intelence?.
Benzodiazepinicos
diazepam O uso concomitante
de Intelence? com
diazepam pode aumentar as concentrações plasmáticas do diazepam.
Corticosteróides
dexametasona A dexametasona (sistêmica) sistêmica induz a
CYP3A e pode diminuir as concentrações plasmáticas da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico de Intelence?. A
dexametasona sistêmica deve ser usada com cautela ou alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso a longo prazo.
Contraceptivos à Base de Estrogênio
etinilest 0,035 etinilestradi T ^ radiol mg1x ol 22 4
noretind /dia noretindron % 22 rona 1 mg a etravirina %
1x/di ^ ^
a
A combinação de contraceptivos à base de estrogênio e/ou progesterona
com Intelence? pode ser usada sem ajuste de dose.
Fitoterápicos
erva de São João
(Hypericum perforatum)
Intelence? não
deve ser usado concomitantemente a produtos que contêm erva de São João porque a administração concomitante pode causar reduções significativas na concentração plasmática da etravirina. Isso pode resultar em perda do efeito terapêutico
do Intelence ?.
Inibidores da HMG Co-A Redutase
atorvast 40 atorvastatin i NR
atina mg a 37 NR
1x/di 2-hidróxi- %
a atorvastatin T
a 27
etravirina %
Pode ser necessário ajustar a dose da atorvastatina para individualizar a resposta clínica no uso combinado com Intelence?.
fluvastatina
lovastatina
pitavastatina
pravastatina
rosuvastatina
sinvastatina
Não é de se esperar uma interação entre a pravastatina e
Intelence?.
A lovastatina, a rosuvastatina e a sinvastatina são
substratos da CYP3A e a administração concomitante com Intelence ? pode resultar em concentrações plasmáticas mais baixas do inibidor da HMG Co-A redutase. A fluvastatina, a rosuvastatina e, em menor extensão, a pitavastatina são metabolizadas pela CYP2C9 e a administração concomitante com Intelence ? pode resultar em concentrações plasmáticas mais
altas do inibidor da HMG Co-A redutase. Podem ser necessários ajustes da dose desses inibidores da HMG Co-A redutase.
Antagonistas do Receptor H2
ranitidin 150 etravirina i NR a mg 14
2x/di %
a
Intelence? pode ser administrado concomitantemente a antagonistas do receptor H2 sem ajustes da dose.
Imunossupressores
ciclosporina A administração sirolimo concomitante com
tacrolimo imunossupressores
sistêmicos deve ser feita com cautela porque as concentrações plasmáticas da ciclosporina, do sirolimo ou do tacrolimo podem ser afetadas na administração concomitante com
Intelence?.
Analgésicos Narcóticos
metado dose R(-) na individ metado
ual na ^ ^
entre S(+)
60 e metado
130 na
mg/di etraviri
a na Não foram necessárias alterações na dose da metadona com base no estado clínico durante ou após o período da administração concomitante de Intelence?.
Inibidores da fosfodiesterase, tipo
5 (PDE-5)
sildenaf 50 sildenaf i 57% NR
ila mg, ila i 41% NR
varden dose N-
afila única desmet
tadalafi il-
la sildenaf
ila
O uso concomitante dos inibidores da PDE-5 com Intelence? pode exigir o ajuste da dose do inibidor da PDE-5
para atingir o efeito clínico desejado.
Inibidores da Bomba de Próton
omepra 40 mg etraviri t 41% NR
zol 1x/dia na
Intelence ? pode ser administrado concomitantemente a inibidores da bomba de próton sem ajustes da dose.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs)
paroxet 20 mg paroxet i 13%
ina 1x/dia ina
etraviri
na
Intelence ? pode ser administrado concomitantemente à paroxetina sem ajustes de dose.
* Nos estudos de interação medicamentosa, foram usadas diferentes formulações e/ou doses de Intelence? que resultaram em exposições semelhantes e, portanto, interações relevantes para uma formulação são relevantes para a outra.
REAÇÕES ADVERSAS
Reações Adversas ocorridas durante Estudos Clínicos
A avaliação de segurança baseia-se em todos os dados de 1.203 pacientes nos estudos DUET-1 e DUET-2, que são estudos de Fase III controlados por placebo em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 com experiência no tratamento anti-retroviral, em que
599 deles receberam Intelence? (200 mg 2x/dia). Nesses estudos agrupados, a exposição mediana nos pacientes dos grupos Intelence ? e placebo foi de 52,3 e 51,0 semanas, respectivamente.
As reações adversas a medicamentos relatadas (> 5%) com maior frequência de gravidade de no mínimo Grau 2 foram erupção cutânea (10,0% no grupo Intelence? e 3,5% no grupo placebo), diarréia (7,0% no grupo Intelence? e 11,3% no grupo placebo), hipertrigliceridemia (6,3% no grupo de Intelence? e 4,3% no grupo placebo) e náusea (5,2% no grupo Intelence? e 4,8% no grupo placebo) (vide tabela a seguir). A maioria das reações adversas medicamentosas relatadas durante o tratamento com Intelence? foram de Graus 1 a 2. Foram relatadas
reações adversas medicamentosas de
Grau 3 ou 4 em 22,2% e 17,2% dos
pacientes tratados com Intelence ? e
placebo, respectivamente. As reações adversas medicamentosas de Grau 3 ou 4 mais frequentemente relatadas foram hipertrigliceridemia (4,2% no grupo Intelence? e 2,3% no grupo placebo), hipercolesterolemia (2,2% no grupo Intelence ? e 2,3% no grupo placebo), falência renal (2,0% no grupo Intelence? e 1,2% no grupo placebo) e anemia (1,7% no grupo Intelence? e 1,3% no grupo placebo). Para anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4) relatadas em > 2% dos pacientes tratados com Intelence?, vide tabela
"Anormalidades Laboratoriais Ocorridas Durante o Tratamento".
Todas as outras reações adversas medicamentosas de Graus 3 e/ou 4 foram relatadas em menos de 1,5% dos pacientes tratados com Intelence ?. 5,2% dos pacientes no grupo Intelence ? descontinuaram o tratamento devido a reações adversas medicamentosas em comparação a 2,6% dos pacientes no grupo placebo. A reação adversa mais comum que resultou em descontinuação foi erupção cutânea (2,2% no grupo Intelence ? versus 0% no grupo placebo).
Erupção cutânea foi mais frequentemente leve a moderada, geralmente macular a maculopapular ou eritematosa, ocorreu principalmente na segunda semana de terapia e foi infrequente após a quarta semana. Erupção cutânea foi na
maioria das vezes auto-limitante e, em geral, resolvida em 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Advertências). A incidência de erupção cutânea foi maior em mulheres que em homens no grupo Intelence? nos estudos DUET. No amplo banco de dados de Fase IIb/III (N = 1223), nenhuma diferença entre os sexos foi vista. Não houve diferença entre os sexos na gravidade ou na descontinuação do tratamento devido a erupção cutânea. Nos pacientes com história de erupção cutânea relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção cutânea relacionada ao Intelence ? em comparação aos pacientes sem história de erupção cutânea relacionada a ITRNN.
As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) e relatadas em > 1% dos pacientes tratados com Intelence ? estão resumidas na tabela a seguir. As reações adversas medicamentosas são apresentadas por classe de sistema/órgão (SOC) e frequência. As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas medicamentosas foram incluídas em uma tabela a seguir (vide Anormalidades Laboratoriais de Graus 3 a 4 Ocorridas Durante o Tratamento Relatadas em > 2% dos Pacientes). Reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) e relatadas em > 1% dos pacientes tratados com Intelence ? Estudos DUET-1 e DUET-2 Classe de Intelence Placeb Sistema/Órgã ? + EB o + EB
o (SOC)
Reação Adversa N=599 N = 604 Medicamentosa
Distúrbios cardíacos
Infarto do miocárdio 1,3% 0,3%
Distúrbios no sangue e no sistema
linfático
Anemia 4,0% 3,8%
Trombocitopenia 1,3% 1,5%
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periférica 3,8% 2,0%
Cefaléia 3,0% 4,5%
Distúrbios gastrintestinais
Diarréia 7,0% 11,3%
Náusea 5,2% 4,8%
Dor abdominal 3,5% 3,1% Vômitos 2,8% 2,8%
Doença do refluxo 1,8% 1,0% gastroesofágico
Flatulência 1,5% 1,0%
Gastrite 1,5% 1,0%
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal 2,7% 2,0%
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea 10,0% 3,5%
Lipohipertrofia 1,0% 0,3%
Sudoreses noturnas 1,0% 1,0%
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipertrigliceridemia 6,3% 4,3%
Hipercolesterolemia 4,3% 3,6%
Hiperlipidemia 2,5% 1,3%
Hiperglicemia 1,5% 0,7%
Diabetes mellitus 1,3% 0,2%
Distúrbios vasculares
Hipertensão 3,2% 2,5%
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga 3,5% 4,6%
Distúrbios psiquiátricos
Insônia 2,7% 2,8%
Ansiedade 1,7% 2,6%
EB: Esquema de Base
As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) ocorridas durante o tratamento em menos de 1% dos pacientes que receberam Intelence ? foram:
? distúrbios cardíacos: angina pectoris, fibrilação atrial;
? distúrbios do sistema nervoso: parestesia, sonolência, convulsão,
hipoestesia, amnésia, síncope, distúrbio de atenção, hipersonia, tremor;
? distúrbios oculares: visão turva;
? distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem;
? distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispnéia de esforço, broncoespasmo;
? distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, pancreatite, constipação, boca seca, hematêmese, vômito seco, estomatite;
? distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurigo, hiperhidrose, pele seca, inchaço facial;
? distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia, dislipidemia;
? distúrbios gerais e condições no local da administração: letargia;
? distúrbios do sistema imunológico: hipersensiblidade a medicamento, síndrome da reconstituição imunológica;
? distúrbios hepatobiliares: hepatomegalia, hepatite citolítica, esteatose hepática, hepatite;
? distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas: ginecomastia;
? transtornos psiquiátricos: distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.
Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme e AVC hemorrágico, cada uma relatada em
mais de 0,5% dos pacientes. Síndrome de Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrólise epidérmica tóxica (muito rara; < 0,01%) foram relatadas durante o desenvolvimento clínico com Intelence?. Anormalidades laboratoriais As anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4), consideradas reações adversas à medicamentos, relatadas em > 2% dos pacientes tratados com Intelence? são apresentadas na tabela a seguir.
Anormalidades Laboratoriais de Graus 3 a 4 relatadas durante o tratamento em > 2% dos pacientes
estudos agrupados DUET-1 e
DUET-2
Parâmetr Interval o o de
Laborato Toxicid rial ade Termo DAIDS Preferido , n (%)
Intelenc e? + EB N = 599
Place
bo +
EB
N = 60
4
BIOQUÍMICA GERAL Amilase Pancreát ica
Grau 3 Grau 4 Creatinin a
Grau 3 Grau 4
> 2-5 x
53 (8,9)
57
LSN
44 (7,4)
(9,4)
> 5 x
9 (1,5)
51
LSN
12 (2,0)
(8,4)
> 1,9-
12 (2,0)
6
3,4 x
0 (0)
(1,0)
ULN
10
> 3,4 x
(1,7)
ULN
9
(1,5)
1
(0,2)
Lipase
> 3-5 x
20
16
Grau 3
LSN
(3,4)
(2,
Grau 4
> 5 x
12
6)
LSN
(2,0)
13
8
(2,2
(1,3)
)
3
(0,5
HEMATOLOGIA GERAL
) )
Contagem de
1,0-
12
26
células
1,499
(2,0)
(4,
sanguíneas
giga/l
6
3)
brancas
1,000-
(1,0)
22
Grau 3
1,499/m
6
(3,6
Grau 4
m3
(1,0)
)
<1,0
4
giga/l
(0,7
<
)
1,000/m
m3
CONTAGENS DIFERENCIAIS HEMATOLÓGICAS
Neutrófilos
Grau 3 Grau 4
0,50,749 giga/L 500-
749/mm
3
< 0,5
giga/L
<
500/mm
3
30(5,
1)
21
(3,5)
9
(1,5)
45
(7, 5)
26
(4,3 )
19
(3,1 )
LIPÍDEOS E GLICOSE
Colesterol
> 7,77
48
32
total
mmol/l
(8,1)
(5,
Grau 3
> 300
48(8,
3)
Lipoproteína
mg/dl
1)
32
de baixa
> 4,9
42
(5,3
densidade
mmol/l
(7,2)
)
Grau 3
> 190
42
39
mg/dl (7,2) (6,
6)
39
(6,6
)
Triglicendeos
8,49-
55
35
Grau 3
13,56
(9,2)
(5,
Grau 4
mmol/l
34(5,
8)
751 –
7)
24
1200
21
(4,0
mg/dl
(3,5)
)
> 13,56
11
mmol/l
(1,8
> 1200
)
mg/dl
Níveis
13,89-
21
14
Elevados de
27,75
(3,5)
(2,
Glicose
mmol/l
21
3)
Grau 3
251-500
(3,5)
13
Grau 4
mg/dl
0 (0)
(2,2
> 27,75 ) mmol/l 1
> 500 (0,2
mg/dl )
PARÂMETROS HEPÁTICOS
Alanina 5,1-10 x 22 12
aminotransfe LSN (3,7) (2,
rase > 10 x 16 0)
Grau 3 LSN (2,7) 10
Grau 4 5,1-10 x 6 (1,7
Aspartato LSN (1,0) )
aminotransfe > 10 x 19 2
rase LSN (3,2) (0,3
Grau 3 16 )
Grau 4 (2,7) 12
3 (2,
(0,5) 0)
10
(1,7 )
2
(0,3 )
LSN = Limite Superior da Normalidade EB= esquema de base
Lipodistrofia
A terapia anti-retroviral combinada é associada à redistribuição da gordura corpórea (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda da gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo) (veja o item Advertências).
Síndrome de Reconstituição Imunológica
Nos pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer reação inflamatória às infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (síndrome de reconstituição imunológica) (veja o item Advertências).
Informações adicionais sobre as populações especiais
Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B e/ou da hepatite C Entre os pacientes co-infectados (n = 139) nas análises agrupadas para DUET-1 e DUET-2, ocorreu o desenvolvimento de elevações de
Grau 3 ou 4 da AST em 9,7% dos 72
pacientes do grupo Intelence? e
6,0% dos 67 do grupo placebo e elevações de Grau 3 ou 4 da ALT em 11,1% dos pacientes do grupo Intelence? e 7,5% dos pacientes do grupo placebo. Entre os pacientes co-infectados, 1,4% dos tratados com Intelence? e 3,0% no grupo placebo descontinuaram devido a distúrbios do sistema hepático ou biliar. A monitoração clínica padrão dos pacientes com hepatite crônica é considerada adequada. Reações Adversas ocorridas durante a experiência Pós-comercialização com IntelenceTM
Reações de hipersensibilidade foram relatadas e caracterizadas por erupção cutânea, achados clínicos e, menos frequentemente, disfunção em órgãos, incluindo falência hepática.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe, seu médico.
SUPERDOSE
Não há antídoto específico para a superdose de Intelence?. O conhecimento de superdosagem com Intelence? em humanos é limitada. O tratamento da superdose de Intelence ? consiste de c ondutas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicada, deve-se forçar a eliminação da substância ativa não-absorvida por vômitos ou lavagem
gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar na remoção do princípio ativo não-absorvido. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas, é improvável que a diálise resulte na remoção significativa da substância ativa.
ARMAZENAGEM
Conserve o frasco de Intelence? em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.
DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3391
Resp. Téc. Farm.: Marcos R. Pereira –
CRF-SP n° 12304
Fabricado por:
Janssen-Cilag SpA.
Borgo San Michele – Latina – Itália
Importado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA
LTDA.
Rodovia Presidente Dutra, km 154 -São José dos Campos – SP CNPJ. 51.780.468/0002-68 ?Marca de Ind. e Com.
SAC 0800 7011851
Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide Cartucho.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM
RETENÇÃO DA RECEITA ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS
DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
Não há direitos de patente concedidos nos Estados Unidos. No United States patent rights are granted.