Princípio ativo: metotrexato
HYTAS
Metotrexato
Solução Injetável
1) Nome do medicamento: HYTAS
2) Nome do principio ativo/DCB: metotrexato / 5884
3) Indicações:
Hytas® é uma droga citotóxica utilizada na quimioterapia antineoplásica e em certas patologias não-malignas. Indicações em oncologia
Hytas® é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas:
Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme).
Leucemias linfocíticas agudas.
Câncer pulmonar de células pequenas.
Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas).
Câncer de mama.
Osteossarcoma.
Tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis.
Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicações não-oncológicas:
Psoríase grave
4) Contra-Indicações:
Hipersensibilidade conhecida ao metotrexato e insuficiência renal grave são contra-indicações para o uso da droga.
A presença de insuficiência hepática, alcoolismo, depressão da medula óssea, infecções graves, úlcera péptica ou colite ulcerativa, gravidez e aleitamento requerem extrema cautela no uso do metotrexato para terapia antineoplásica enquanto representam contra-indicações para o uso em pacientes com psoríase.
5) Cuidados, Advertências e Reações adversas:
Advertência
A administração deve ser realizada sob supervisão de médicos. É obrigatório o controle minucioso da toxicidade, particularmente na administração de dosagens elevadas da droga. A toxicidade pode ocorrer em todas as doses.
Pacientes submetidos a tratamento com metotrexato devem ser informados dos riscos, sinais e sintomas de toxicidade, da necessidade de consultar o médico imediatamente se estes ocorrerem, bem como da necessidade de acompanhamento de perto, inclusive exames laboratoriais regulares para a monitoração da toxicidade, recomendando-se particular atenção aos pacientes com insuficiência renal, bem como para aqueles com derrames pleurais ou outros compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, ascite), uma vez que a eliminação da droga pode estar comprometida.
As avaliações basais de rotina devem incluir um hemograma completo, testes de função renal e hepática e um raio-x de tórax. Durante o tratamento da psoríase, recomenda-se a monitoração dos parâmetros hematológicos (pelo menos uma vez ao mês) e função renal e hepática (a cada três meses).
Em pacientes oncológicos indica-se, usualmente, uma monitoração mais freqüente. A urina deve ser mantida alcalinizada ao longo de toda a terapia com metotrexato. As advertências e precauções especiais aplicam-se às seguintes situações:
Infecções – possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar as infecções sérias ou mesmo fatais.
Toxicidade gastrintestinal – Se ocorrerem vômitos recorrentes, graves ou diarréia recorrente ou estomatite ulcerativa extensa, a terapia com metotrexato deve ser descontinuada em vista do risco de enterite hemorrágica e perfuração intestinal.
Hepatotoxicidade – Alterações transitórias dos testes de função hepática (transaminases elevadas) e geralmente não requerem modificação do tratamento com metotrexato. Pode ocorrer toxicidade hepática crônica (fibrose e cirrose) após tratamento prolongado.
Toxicidade pulmonar – O metotrexato tem potencial para causar toxicidade pulmonar (por exemplo, tosse seca, improdutiva). Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deve ser descontinuado. Neurotoxicidade – Altas doses sistêmicas ou administração intratecal de metotrexato podem causar toxicidade significativa ao SNC.
Toxicidade cutânea – Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Função renal – O metotrexato não é nefrotóxico, mas é quase completamente excretado pelos rins. O risco de dano renal levando à insuficiência renal aguda, devido, principalmente, à precipitação no rim da droga inalterada e seus metabólitos, pode ser reduzido por hidratação oral adequada e alcalinização da urina (o metotrexato é um ácido fraco e tende a precipitar-se em pH urinário abaixo de 6,0). Testes de função renal devem ser realizados periodicamente.
Terapia com doses elevadas – A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tratamento da psoríase; por esta razão, no tratamento dessa patologia, a droga deverá ser reservada aos casos graves, rebeldes e incapacitantes que não tenham respondido adequadamente às formas usuais de terapia e somente quando o diagnóstico for confirmado por biópsia e/ou consulta dermatológica.
Gravidez e lactação:
Foram observados quadros de abortamento, morte fetal e/ou anormalidades congênitas em mulheres grávidas recebendo metotrexato. Se a droga for administrada durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida sob tratamento com metotrexato, devem ser fornecidas todas as informações sobre os riscos potenciais ao feto. As mulheres devem ser instruídas a não amamentar durante o tratamento com metotrexato, uma vez que a droga é excretada para o leite materno e pode ser causa potencial de efeitos adversos sérios.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e usar máquinas:
Não existem relatos descrevendo explicitamente efeitos do tratamento, entretanto, com base nas reações adversas relatadas, presume-se que a droga seja potencialmente perigosa.
Interações medicamentosas
O metotrexato é freqüentemente utilizado em combinação com outras drogas citotóxicas. Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam drogas com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidade renal, gastrintestinal e pulmonar. Os salicilatos, as sulfonamidas, as sulfoniluréias, a fenitoína, a fenilbutazona, o ácido aminobenzóico, alguns antibióticos como as penicilinas, tetraciclina, prestinamicina, probenecida e cloranfenicol, apresentam um efeito inibidor / competitivo com o metotrexato na ligação das proteínas séricas. Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato. Deve ser evitado o uso concomitante de outras drogas com potencial nefrotóxico ou hepatotóxico, inclusive o álcool. Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando este era administrado concomitantemente com várias drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno.
Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
O uso concomitante de pirimetamina ou trimetoprima pode aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato devido a um efeito aditivo antifolato. Por outro lado, preparações multivitamínicas incluindo ácido fólico ou seus derivados podem alterar as respostas ao metotrexato e não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato. O L-asparaginase pode antagonizar o efeito do metotrexato. Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados
concomitantemente. O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando mielossupressão e estomatites graves e imprevisíveis. Este efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico. A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungóide recebendo tratamento concomitante com metotrexato e PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta). Pacientes que receberam infusão de metotrexato por 24 horas e transfusões subseqüentes apresentaram uma
probabilidade aumentada de toxicidade, decorrente de concentrações séricas elevadas e prolongadas de
metotrexato.
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Foi relatado que o metotrexato é incompatível com citarabina, fluorouracila e prednisona.
Reações Adversas
Muitos dos efeitos colaterais da terapia com metotrexato não podem ser evitados, tendo em vista as ações farmacológicas da droga. Entretanto, os efeitos adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente. Os principais efeitos tóxicos do metotrexato ocorrem em tecidos normais de proliferação rápida, particularmente a medula óssea e o trato gastrintestinal. Ulcerações da mucosa oral são,
habitualmente, os sinais mais precoces de toxicidade. As reações adversas mais comuns incluem estomatite, leucopenia, náusea e desconforto abdominal; entretanto, como ocorre com outras drogas, podem ocorrer outras toxicidades com freqüências e intensidades diferentes de acordo com as várias doses / vias de administração.
As reações adversas relatadas para os diferentes sistemas orgânicos são as seguintes:
Efeitos Hematológicos – Depressão da medula óssea é esperada após terapia. O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes habitualmente ocorre entre 5 e 13 dias após a dose Intravenosa em bolus (com recuperação entre 14 e 28 dias). Podem ser esperadas seqüelas clinicas como febre, infecções e hemorragia em várias localizações.
Também foi relatada anemia megaloblástica, principalmente em pacientes idosos recebendo tratamento prolongado. A suplementação de folato pode permitir a continuação da terapia com metotrexato com a resolução da anemia.
Efeitos Gastrintestinais – Podem ocorrer mucosite (estomatite, gengivite, glossite, enterite), bem como náuseas, vômitos e diarréia. As conseqüências clínicas dessa toxicidade podem ser ulceração e sangramento das membranas mucosas da boca e/ou outras porções do trato gastrintestinal, perfuração intestinal, desconforto abdominal, anorexia. A administração de metotrexato tem sido associada com hepatotoxicidade aguda e crônica. É comumente relatada a alteração dos testes de função hepática. Uma fibrose ou cirrose hepática mais importante pode acompanhar tratamentos prolongados e doses elevadas cumulativas da droga.
O risco de desenvolver hepatotoxicidade crônica em pacientes com psoríase parece estar correlacionado, não somente com as doses, mas também com a presença de condições concomitantes como alcoolismo, obesidade, diabetes, idade avançada e uso de compostos arsenicais.
Hipersensibilidade e Efeitos Dermatológicos – Foram relatadas erupções cutâneas eritematosas, urticária, prurido, reações anafiláticas e ulceração / necrose da pele compatíveis com necrólise epidérmica tóxica, dermatites, acne / furunculose / foliculite, vasculite, petéquias, equimoses, teleangiectasias, fotossensibilidade, despigmentação / hiperpigmentação da pele, alopecia. Podem aparecer queimaduras e eritema em áreas psoriáticas por 1-2 dias após cada dose, agravadas por exposição concomitante à radiação ultravioleta.
Efeitos pulmonares – Podem ocorrer pneumonite intersticial, fibrose intersticial, infiltrados pulmonares eosinofílicos reversíveis. As manifestações de toxicidade pulmonar induzida incluem febre, tosse (principalmente seca e não-produtiva), dispnéia, dor torácica, hipoxemia e/ou evidência radiológica de infiltrados pulmonares (geralmente difusos e/ou alveolares).
Efeitos sobre o SNC – É relatada neurotoxicidade em pacientes recebendo metotrexato intratecal ou em altas doses. A aracnoidite química manifesta-se através de cefaléia, dor nas costas, rigidez de nuca. Uma forma subaguda de toxicidade pode caracterizar-se por vários graus de paresia. Também foram relatados paraplegia e aumento da pressão liquórica. Uma síndrome retardada, ocorrendo meses ou anos após o tratamento, é caracterizada por leucoencefalopatia necrotizante. A síndrome pode iniciar-se de forma insidiosa e progredir para um estado confusional, estupor, convulsões, ataxia e demência. Os efeitos são dose-relacionados e ocorrem particularmente quando o metotrexato intratecal é administrado em doses acima de 50 mg em combinação com irradiação craniana e terapia sistêmica com metotrexato. Foi registrado prejuízo cognitivo em crianças que receberam metotrexato intratecal juntamente com irradiação craniana. Efeitos Reprodutivos e Urogenitais – Podem ocorrer insuficiência renal, azotemia, cistite, hematúria, oogênese e espermatogênese defeituosa, oligospermia transitória, disfunção urogenital, corrimento vaginal, infertilidade, quadros de abortamento e defeitos fetais.
Carcinogenicidade – Foi relatada evidência de danos cromossômicos em células somáticas de animais e em células de medula óssea de seres humanos com metotrexato.
Outros Efeitos Adversos – febre, calafrios, mal-estar, fadiga, cefaléia, tonturas, sonolência, tinido, visão borrada, desconforto ocular, alterações metabólicas, precipitação de diabete e efeitos osteoporóticos, inclusive necrose asséptica da cabeça do fêmur.
6) Posologia:
Indicações em oncologia
A dosagem do metotrexato para indicações oncológicas é habitualmente baseada na área de superfície corpórea (m2) do paciente ou no peso corpóreo (kg). Entretanto, se o paciente for obeso ou tiver retenção hídrica grave, a dosagem deve ser baseada no peso corpóreo ideal estimado. A faixa de dose terapêutica do metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. A dose, as vias (intravenosa, injeção em bolus ou infusão), intramuscular, intratecal e esquemas de administração variam de acordo com a doença que está sendo tratada, os tratamentos citotóxicos concomitantes que estão sendo empregados (drogas e radioterapia), a condição do paciente e a disponibilidade de medidas quimioprotetoras/suporte. De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas e insuficiência renal ou hepática. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente administradas de infusão intravenosa lenta, durante períodos que não devem exceder 24 horas, sendo que parte da dose é injetada inicialmente por via IV rápida. As doses intravenosas (IV) de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 1 20 mg/m3/ciclo em pacientes com função renal normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12 – 15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), as quais devem sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por pulsos de injeções IV e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina. A dosagem do metotrexato deve ser ajustada se a droga for utilizada em associação com outros agentes quimioterápicos com sobreposição de toxicidades. É necessário ter especial cuidado no caso de associações com outras drogas nefrotóxicas (por exemplo, cisplatina). Os exemplos de doses abaixo têm sido empregados nas indicações que se seguem.
Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares: 15 a 30 mg/dia em cursos terapêuticos de 5 dias.
Leucemia aguda linfocitica (linfobiástica): no uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 – 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manutenção é de 15 – 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associada a outros quimioterápicos.
Leucemia meníngea: pelo fato dos portadores de leucemia estarem sujeitos a invasão leucêmica do sistema nervoso central, que poderá ou não apresentar sintomatologia, é recomendável a análise rotineira do líquido cefalorraquidiano (LCR) em tais pacientes. Devido à marcante freqüência da leucemia meníngea, é agora uma prática comum administrar o metotrexato intratecalmente como profilaxia, uma vez que a passagem da droga do sangue para o liquido cefalorraquidiano é mínima. Por via Intratecal (IT), a administração é feita sob forma de solução, na dose de 1 2 mg/m2 (recomendando-se 5mg como dose máxima), a intervalos de 2 a 5 dias. A solução final de infusão deve apresentar uma concentração de 1 mg/ml em meio adequado, estéril, isento de conservantes (soro fisiológico, por exemplo).
Câncer de mama: o metotrexato, em doses IV de 10 – 60 mg/m2, é comumente incluído em regimes combinados cíclicos com outros agentes citotóxicos, no tratamento do câncer avançado de mama. Esquemas similares têm sido também utilizados como terapia adjuvante em casos precoces após mastectomia e/ou radioterapia.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis: têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por
semana, por via intramuscular. Doses de 30 mg a 50 mg têm sido aplicadas por perfusão, diluídas em soro fisiológico e instiladas em cavidades do corpo relacionadas ao tumor.
Indicações não oncológicas:
No tratamento de indicações não-oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas (administradas por via oral ou por injeção Intramuscular).
Psoríase grave – Dose única de 10 a 25 mg por semana, Intramuscular ou Intravenosa, até obtenção de resposta adequada.
7) Via de Administração: via intramuscular, intratecal ou infusão intravenosa.
8) Apresentação e Concentração:
Solução injetável 25 mg/ml – 2 ml Solução injetável 1 00 mg/ml – 5 ml e 10 ml
9) Dizeres Legais:
Registro no MS No: 1.5537.001 0
Farmacêutico Responsável: Mariano Valio Dominguez Gonzalez, CRF-SP 39.286 SAC: 0800-723-9777