Princípio ativo: somatropina
Genotropin®somatropina
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome: Genotropin®
Nome genérico: somatropina
Forma farmacêutica e apresentações:
Genotropin®, pó liófilo injetável, em embalagem contendo 1 frasco-ampola de duplocompartimento de 5,3 mg (16 UI) ou 12 mg (36 UI) + 1 mL de diluente.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA
ESTE MEDICAMENTO DEVE SER ADMINISTRADO SOMENTE COM A CANETAAPLICADORA GENOTROPIN PEN®
Composição:
Cada frasco-ampola de duplo compartimento de Genotropin® contém somatropina recombinante (correspondente à somatotrofina humana) no compartimento I e água parainjetáveis no compartimento II. Três unidades internacionais (3,0 UI) correspondem a 1,0 mgde somatropina. Após reconstituição, cada mL contém 5,3 mg (16 UI) ou 12 mg (36 UI) desomatropina.
Excipientes: glicina, manitol, fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásicoanidro, metacresol, água para injetáveis.
PARTE II
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Genotropin® (somatropina) é indicado no tratamento de longo prazo de crianças comdistúrbios do crescimento devido às seguintes condições: secreção insuficiente dohormônio de crescimento, síndrome de Turner, distúrbio de crescimento em criançasde baixa estatura nascidas pequenas para a idade gestacional e síndrome de Prader-Willi.
Genotropin® também é indicado na terapia de reposição em adultos com deficiênciade hormônio de crescimento.
Genotropin® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz.Não congelar. Após reconstituição, a solução deve ser mantida sob refrigeração,protegida da luz, por 4 semanas.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não usemedicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.
Genotropin® deve ser usado sob estrito acompanhamento médico.
O tratamento com Genotropin® deve ser interrompido em caso de gravidez.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após oseu término.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica
Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção daproteína intacta pelo trato gastrintestinal do lactente é extremamente improvável.
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento.
Siga a orientação do seu médico para a aplicação e preparo deste medicamento.
Após a diluição entre o pó e o diluente no duplo-compartimento, devem-se realizarmovimentos giratórios lentos para completar a diluição. Não agitar a solução, poisisto pode causar a desnaturação do hormônio de crescimento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outrosmedicamentos antes do início ou durante o tratamento com Genotropin®.
Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável, comoretenção de líquido, inchaço de dedos, mãos e/ou pés, rigidez ou dor em articulações,dores musculares, formigamentos, aparecimento de lesões de pele ou reações nolocal de aplicação. Genotropin® pode estar associado, ainda que raramente, aoaparecimento de hipertensão intracraniana benigna. Portanto, informe ao seu médicoo aparecimento de dor de cabeça, vômitos, alterações visuais, agitação ou alterações da marcha (do ato de andar). Genotropin® também pode estar associado, ainda que raramente, ao aparecimento de diabetes mellitus tipo 2. Portanto, informe ao seumédico o aparecimento de alterações como aumento da sede ou do hábito urinário.
Genotropin® é contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à somatropina ou a qualquer componente da fórmula. Também é contra-indicado a pacientes que possuam evidência de atividade neoplásica, pacientes com crescimento não controlado de tumores intracranianos benignos, pacientes aguda e criticamente enfermos por complicações após cirurgia cardíaca, cirurgia abdominal,trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda.
Genotropin® não deve ser usado para promover crescimento em crianças comepífises (locais dos ossos onde se dá o crescimento) consolidadas.
Caso você apresente obstrução das vias aéreas superiores (incluindo início ouaumento de ronco) durante o tratamento com Genotropin®, consulte o seu médico.
Não foi observado efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas com ouso de Genotropin®.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautelaem diabéticos.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SERPERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Características Químicas
A somatropina é uma proteína anabólica composta por 191 resíduos de aminoácidos com N-e C-terminais e seqüência idêntica ao hormônio de crescimento humano.
Propriedades Farmacodinâmicas
Genotropin® (somatropina) é produzido pela tecnologia de recombinação do DNA,empregando-se a cepa K 12 de Escherichia coli que contém o plasmídio pBr 322modificado. Esse expressa o gene para um pró-hormônio constituído dos 191 aminoácidosdo hormônio de crescimento humano, precedido de um peptídeo sinalizador formado por 23aminoácidos. O peptídeo sinalizador é removido por uma peptidase sinalizadora específicalocalizada na membrana citoplasmática da bactéria. O hormônio de crescimento humanoautêntico é liberado do espaço periplasmático através de um procedimento específico querompe somente a parede celular, deixando intacta a membrana citoplasmática e osconteúdos citossólicos.
A somatropina é um hormônio metabólico potente importante no metabolismo de lípides,carboidratos e proteínas. Genotropin® estimula o crescimento linear e aumenta a velocidadede crescimento em crianças que têm deficiência de hormônio de crescimento endógeno. Emadultos, assim como em crianças, a somatropina mantém a composição corpórea normalatravés do aumento da retenção de nitrogênio e estímulo do crescimento músculoesquelético e da mobilização da gordura corpórea. O tecido visceral adiposo éparticularmente responsivo à somatropina. Além do aumento da lipólise, a somatropinadiminui a captação de triglicérides para os estoques de gordura corporal. As concentraçõesséricas de IGF-I (fator de crescimento semelhante à insulina) e IGFBP3 (proteína de ligaçãodo fator de crescimento semelhante à insulina) são aumentadas pela somatropina.Genotropin® foi estudado em relação aos efeitos farmacológicos primários e secundários eesses são iguais aos do hormônio de crescimento hipofisário. Além disso, foramdemonstradas as seguintes ações da somatropina:
Metabolismo lipídico: a somatropina induz os receptores de colesterol hepáticos e altera operfil de lípides séricos e lipoproteínas. Em geral, a administração de somatropina parapacientes com deficiência de hormônio de crescimento resulta em reduções nos níveisséricos de LDL e apolipoproteína B. A redução no colesterol total sérico também pode serobservada.
Metabolismo de carboidratos: a somatropina aumenta a produção de insulina, porém aglicemia (em jejum) geralmente não sofre alterações. Crianças com hipopituitarismoapresentam hipoglicemia de jejum. Esta condição é revertida com o tratamento comGenotropin®.
Metabolismo mineral e água: a deficiência de hormônio de crescimento está associada àdiminuição do volume plasmático e extracelular os quais aumentam rapidamente com otratamento com somatropina. A somatropina induz retenção de sódio, potássio e fósforo.
Metabolismo ósseo: a somatropina estimula o crescimento ósseo. A administração de longaduração de somatropina a pacientes com deficiência de hormônio de crescimento comosteopenia resulta em um aumento da densidade e do conteúdo mineral ósseo nos sítios decrescimento.
Capacidade física: o tratamento de longa-duração com somatropina melhora a força muscular e a capacidade para exercícios físicos. A somatropina também aumenta o débito cardíaco, porém este mecanismo ainda não está claro. Uma diminuição da resistênciavascular periférica pode contribuir para este efeito.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: a biodisponibilidade da somatropina após administração subcutânea na coxa de1,3 mg/ml de Genotropin® (0,03 mg/kg) é de aproximadamente 80% em pacientes adultoscom deficiência de hormônio de crescimento, em comparação com a dose disponível viaintravenosa. Os resultados foram semelhantes tanto em pacientes masculinos quantofemininos. Biodisponibilidade semelhante foi observada em homens adultos saudáveis.Dose subcutânea de 0,035 mg/kg de somatropina resulta em valores de Cmáx plasmático eTmáx que variam de 13-35 ng/mL e 3-6 horas, respectivamente.
Em homens adultos saudáveis, uma injeção subcutânea na coxa de 0,03 mg/kg fez com quea extensão de absorção (AUC) de uma concentração de 5,3 mg/mL de Genotropin® fosse35% maior do que a concentração de 1,3 mg/mL de Genotropin®. A média (± desviopadrão) e o pico de níveis séricos (Cmáx) foram 23,0 (± 9,4) ng/mL e 17,4 (± 9,2) ng/mL,respectivamente.
Em estudo similar envolvendo pacientes pediátricos com deficiência de hormônio decrescimento, uma dose de Genotropin® 5,3 mg/mL produziu uma AUC média 17% maior doque uma dose de Genotropin® 1,3 mg/mL. Os níveis médios de Cmáx eram 21,0 ng/mL e16,3 ng/mL, respectivamente.
Pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento receberam duas únicasdoses subcutâneas de 0,03 mg/kg de Genotropin® numa concentração de 1,3 mg/mL comintervalo de uma a quatro semanas entre as injeções. Níveis médios de Cmáx foram 12,4ng/mL (primeira injeção) e 12,2 ng/mL (segunda injeção), alcançados em aproximadamenteseis horas após a administração.
Não há dados de bioequivalência entre as formulações de 5,3 mg (16 UI) ou 12 mg (36 UI).
Distribuição:
O volume médio de distribuição de Genotropin® após administração em adultos comdeficiência de hormônio de crescimento foi calculado em 1,3 (± 0,8) L/kg.
Metabolismo:
O metabolismo de Genotropin® envolve catabolismo protéico tanto no fígado como nos rins.Em células renais, uma porção dos produtos de degradação retornam à circulaçãosistêmica. A meia-vida terminal média de somatropina após administração intravenosa emadultos com deficiência de hormônio de crescimento é de aproximadamente 0,4 horas.Entretanto, após a administração subcutânea, a meia-vida obtida é de 2-3 horas. Asdiferenças observadas ocorrem devido à lenta absorção no local da injeção após aadministração subcutânea.
Eliminação:
A liberação média de Genotropin® quando administrado subcutaneamente foi de 0,3 (±0,11) L/hrs/kg em 16 pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento.
Populações Especiais
A farmacocinética de Genotropin® é similar em pacientes pediátricos e adultos comdeficiência de hormônio de crescimento.
Não foram realizados estudos de gênero em pacientes pediátricos com deficiência dehormônio de crescimento, entretanto, a biodisponibilidade absoluta da somatropina pareceser similar em homens e mulheres.
A farmacocinética da somatropina em pacientes de diferentes raças não foi estudada. Nãoforam realizados estudos com Genotropin® em pacientes com insuficiência renal ouhepática.
Dados de Segurança Pré-clínicos
Não foi observado efeito clinicamente relevante em estudos de toxicidade geral, tolerâncialocal e genotoxicidade. Com base nos estudos experimentais, foi atribuída ampla margemde segurança para o tratamento de deficiência de crescimento. Estudos de genotoxicidadein vitro e in vivo sobre mutações pontuais e sobre induções de aberrações cromossômicasforam negativos.
Foi observado um aumento na fragilidade dos cromossomos em um estudo in vitro comlinfócitos de pacientes após tratamento de longa-duração com somatropina e após a adiçãodo fármaco radiomimético bleomicina. O significado clínico deste achado não está claro.
Em outro estudo, não foi verificado aumento de anormalidades cromossômicas nos linfócitosde pacientes que receberam tratamento de longa-duração com somatropina.
Estudos Clínicos
Crianças de baixa estatura nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG)
Em estudos clínicos em crianças de baixa estatura nascidas pequenas para a idadegestacional (PIG), doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corpóreo por dia foram usadospara tratamento até a altura final. Em 56 pacientes que foram continuamente tratados ealcançaram (aproximadamente) a altura final, a mudança média de altura do começo dotratamento foi +1,90 SDS (0,033 mg/kg de peso corpóreo por dia) e +2,19 SDS (0,067 mg/kgde peso corpóreo por dia). Dados de literatura sobre crianças PIG não tratadas e sem catch-up precoce sugerem um crescimento tardio de 0,5 SDS. Dados de segurança a longo prazoainda são limitados.
Pacientes Pediátricos com Síndrome de Prader-Willi
A segurança e a eficácia de somatropina no tratamento de pacientes pediátricos comsíndrome de Prader-Willi foram avaliadas em dois estudos clínicos randomizados, abertos econtrolados. No primeiro ano os pacientes receberam somatropina ou não foram tratados,enquanto todos os pacientes foram tratados com somatropina durante o segundo ano doestudo. A somatropina foi administrada por via subcutânea diariamente e a dose foicalculada para cada paciente a cada 3 meses. No estudo 1, o grupo tratamento recebeusomatropina em doses de 0,24 mg/kg/semana durante todo o estudo. Durante o segundoano do estudo, o grupo controle recebeu somatropina na dose de 0,48 mg/kg/semana. Noestudo 2, o grupo tratamento recebeu somatropina na dose de 0,36 mg/kg/semana durantetodo o estudo, enquanto o grupo controle recebeu somatropina na dose de 0,36mg/kg/semana durante o segundo ano do estudo.
Os pacientes que receberam somatropina apresentaram aumentos significativos no crescimento linear durante o primeiro ano do estudo comparado aos pacientes que não receberam tratamento (vide tabela 1). O crescimento linear continuou a aumentar nosegundo ano quando ambos os grupos receberam tratamento com somatropina.
Tabela 1 Eficácia de somatropina em Pacientes Pediátricos com Síndrome de Prader-Willi (média ± DP)
Estudo 1
Estudo 2
Somatropina
(0,24mg/kg/semana)n = 15
Controle nãotratado n = 12
Somatropina (0,36mg/kg/semana)n = 7
Controle nãotratado n = 9
Crescimento linear (cm)
Altura no pré-tratamento
112,7 ± 14,9
109,5 ± 12,0 120,3 ± 17,5
120,5 ± 11,2
Crescimento do mês 0 a 12
11,6* ± 2.3
5,0 ± 1,2
10,7* ± 2,3
4,3 ± 1,5
Escore de Desvio Padrão da Altura para a idade Escore de Desvio Padrão da Altura no pré-tratamento -1,6
± 1,3
-1,8 ± 1,5
-2,6 ± 1,7
-2,1 ± 1,4
Escore de Desvio Padrão daAltura no mês 12
-0,5? ± 1,3
-1,9 ± 1,4
-1,4? ± 1,5
-2,2 ± 1,4
*
p ≤ 0,001?
p ≤ 0,002 (quando comparado a alteração no escore de desvio padrão da altura no mês 12)
Alterações na composição corporal também foram observadas em pacientes recebendosomatropina (vide tabela 2). Estas alterações incluíram uma diminuição na quantidade demassa gorda, e aumentos na quantidade de massa magra e na proporção massa magra/massa gorda, enquanto alterações no peso corporal foram similares a aqueles observadosem pacientes que não receberam tratamento. Tratamento com somatropina não acelerarama idade óssea, comparado a pacientes que não receberam tratamento.
Tabela 2 Efeito de somatropina na composição corpórea em pacientes pediátricos com síndrome de Prader-Willi (média ± DP)
Somatropinan = 14
Controle não tratadon = 10
Massa gorda (kg)
Pré-tratamento
12,3 ± 6,8
9,4 ± 4,9
Alterações do mês 0 a 12
-0,9* ± 2,2
2,3 ± 2,4
Massa magra (kg)
Pré-tratamento
15,6 ± 5,7
14,3 ± 4,0
Alterações do mês 0 a 12
4.7* ± 1.9
0.7 ± 2.4
Massa magra/massa gorda
Pré-tratamento
1,4 ± 0,4
1,8 ± 0,8
Alteração do mês 0 a 12
1,0* ± 1,4
-0,1 ± 0,6
Peso corporal (kg) ?
Pré-tratamento
27,2 ± 12,0
23,2 ± 7,0
Alterações do mês 0 a 12
3,7? ± 2,0
3,5 ± 1,9
* p < 0,005 ? n=15 para o grupo recebendo somatropina; n=12 para o grupo controle? não significativo
INDICAÇÕES
Crianças
Genotropin® (somatropina) é indicado no tratamento do distúrbio do crescimento emcrianças devido à secreção insuficiente do hormônio de crescimento ou associado àsíndrome de Turner.
Genotropin® também é indicado no distúrbio de crescimento (altura atual < −2,5 DP e alturaajustada pelos dados dos pais < −1 DP) em crianças de baixa estatura nascidas PIG, compeso ao nascimento e/ ou estatura ao nascimento abaixo de −2 DP, que não atingiram ocatch-up de crescimento (velocidade de crescimento em altura < 0 DP durante o último ano)por volta dos 4 anos de idade ou mais.
Genotropin® é indicado também para pacientes que apresentam síndrome de Prader-Willi,com o objetivo de melhorar o crescimento e a composição corpórea. O diagnóstico dasíndrome de Prader-Willi deve ser confirmado através de teste genético apropriado.
Adultos
Genotropin® também é indicado na terapia de reposição em adultos com deficiência dehormônio de crescimento acentuada. Insuficiência grave de hormônio de crescimento naidade adulta pode ser devido à doença hipofisária hipotalâmica conhecida e com deficiência de no mínimo um hormônio hipofisário que não seja a prolactina. Estes pacientes devem sersubmetidos a um teste de estímulo com a finalidade de diagnóstico de deficiência dehormônio de crescimento. Em pacientes com deficiência de hormônio de crescimentoisolada desde a infância (sem evidência de doença hipotalâmica-hipofisária ou irradiaçãocraniana), são recomendados dois testes de estímulo, exceto para aqueles que apresentambaixa concentração de IGF-I (< 2 DP) que pode ser considerado o primeiro teste. O ponto decorte para o teste de estímulo deve ser rigoroso.
CONTRA-INDICAÇÕES
Genotropin® (somatropina) é contra-indicado a pacientes que possuam qualquerevidência de atividade neoplásica e a pacientes com crescimento não controlado detumores intracranianos benignos. O tratamento antitumoral deve estar finalizadoantes do início da terapia.
Genotropin® não deve ser utilizado para promover crescimento em crianças comepífises consolidadas.
Genotropin® é contra-indicado a pacientes com doença crítica aguda porcomplicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, trauma acidentalmúltiplo ou insuficiência respiratória aguda (vide ?Advertências e Precauções?).
Genotropin® também é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade àsomatropina ou a qualquer componente da fórmula.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
O diagnóstico e o tratamento com Genotropin® (somatropina) deve ser realizado somente por médicos experientes no diagnóstico e controle de pacientes com deficiência dohormônio de crescimento.
A miosite é um evento adverso muito raro que pode estar relacionado ao conservantemetacresol. Em caso de mialgia ou dor desproporcional àquela inerente à aplicação no localda injeção, deve-se considerar miosite e, se confirmada, utilizar um outro hormônio decrescimento (somatropina) sem metacresol.
A somatropina pode induzir a um estado de resistência à insulina e hiperglicemia em algunspacientes. Portanto, os pacientes devem ser observados quanto à intolerância à glicose. Emcasos raros, a terapia com a somatropina pode produzir intolerância à glicose suficiente parapreencher os critérios diagnósticos de diabetes mellitus tipo 2. Obesidade (incluindopacientes obesos com síndrome de Prader-Willi), história familiar de diabetes, tratamentocom esteróides ou distúrbio prévio de intolerância à glicose estavam presentes na maioriadesses casos. Nos pacientes com diabetes mellitus, pode ser necessário ajuste de dose daterapia hipoglicemiante ao se iniciar a terapia com Genotropin®.
Durante o tratamento com somatropina, foi observada conversão aumentada de T4 para T3,o que pode resultar na redução da concentração sérica de T4 e no aumento daconcentração sérica de T3. Geralmente, os níveis de hormônios tireoidianos periféricos semantêm dentro dos valores normais de referência para indivíduos saudáveis durante otratamento com somatropina. Os efeitos da somatropina nesses níveis hormonais podemser de relevância clínica em pacientes com hipotireoidismo central subclínico, nos quais ohipotireoidismo pode, teoricamente, se desenvolver. Inversamente, pode ocorrerhipertireoidismo leve em pacientes que recebem terapia de reposição com tiroxina. Portanto,recomenda-se avaliar a função tireoidiana após o início do tratamento com Genotropin® eapós os ajustes de dose.
Nos casos de deficiência do hormônio de crescimento secundária ao tratamento de doençasneoplásicas, recomenda-se especial atenção aos sinais de possível recidiva de malignidade.
Pode ocorrer, com maior freqüência, deslizamento da epífise femoral proximal em pacientescom distúrbios endócrinos, incluindo deficiência de hormônio de crescimento. Toda criançacom claudicação durante o tratamento com hormônio de crescimento deve ser avaliada.
Em pacientes com (pan) hipopituitarismo, o tratamento-padrão de reposição deve sercuidadosamente monitorado.
No caso de cefaléia grave ou recorrente, alterações visuais, náusea e/ou vômitos,recomenda-se fundoscopia para detecção de papiledema. Caso seja confirmado opapiledema, deve ser considerado o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna e otratamento com hormônio de crescimento deve ser descontinuado, se apropriado. Até omomento, não há evidências suficientes para orientar a continuação ou não da terapia comhormônio de crescimento em pacientes com hipertensão intracraniana resolvida. Porém, aexperiência clínica demonstrou que a reintrodução da terapia é possível freqüentementesem recorrência de hipertensão intracraniana. Se o tratamento com este hormônio forreiniciado, exige-se monitoração cuidadosa para sintomas de hipertensão intracraniana.
A experiência em pacientes com idade acima de 60 anos é limitada.
Em pacientes com síndrome de Prader-Willi, o tratamento deve ser sempre acompanhadopor uma dieta de restrição calórica.
Foi relatada morte associada com o uso de hormônio de crescimento em pacientes com síndrome de Prader-Willi que apresentaram um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, histórico de insuficiência respiratória, apnéia do sono ou infecção respiratória não identificada. Pacientes masculinos com um ou mais destes fatores podemter o risco aumentado.
Antes do início do tratamento com Genotropin®, em pacientes com síndrome de Prader-Willi, sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apnéia do sono ou infecçõesrespiratórias devem ser avaliadas.
Caso sejam observadas alterações durante avaliação da obstrução das vias aéreassuperiores, a criança deve ser encaminhada a um otorrinolaringologista para o tratamento eresolução do distúrbio respiratório antes do início do tratamento com Genotropin®.
Antes do início do tratamento com Genotropin®, a apnéia do sono deve ser avaliada atravésde métodos reconhecidos como polissonografia ou oximetria noturna; o paciente deve sermonitorado em caso de suspeita de apnéia do sono.
Caso os pacientes apresentem obstrução das vias aéreas superiores (incluindo início ouaumento de ronco) durante o tratamento com Genotropin®, este deve ser interrompido edeve ser realizada uma nova avaliação com o otorrinolaringologista.
Todos os pacientes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorados caso hajasuspeita de apnéia do sono.
Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de infecção respiratória, que devemser diagnosticados assim que possível e tratados agressivamente.
Escoliose é comumente observada em pacientes com síndrome de Prader-Willi. Podeocorrer progressão de escoliose em crianças que apresentam crescimento rápido. Uma vezque a somatropina aumenta a taxa de crescimento, os médicos devem estar atentos a essaanormalidade, que pode se manifestar durante a terapia com hormônio de crescimento.Desta forma, sinais de escoliose devem ser monitorados durante o tratamento. Apesardisso, o tratamento com hormônio de crescimento não demonstrou aumentar a incidência ougravidade da escoliose.
A experiência com tratamentos prolongados em pacientes adultos ou com síndrome dePrader-Willi é limitada.
Devem ser consideradas outras razões médicas ou tratamentos que possam explicar odistúrbio de crescimento em crianças com baixa estatura nascidas PIG antes do início dotratamento com Genotropin®.
Em crianças nascidas PIG é recomendável avaliar a insulina e glicemia em jejum antes doinício do tratamento e anualmente após o início do mesmo. Em pacientes com riscoaumentado de diabetes mellitus (por exemplo, histórico familiar de diabetes, obesidade,resistência grave à insulina, acantosis nigricans) deve ser realizado o teste oral de tolerânciaà glicose. Caso o diabetes seja comprovado, Genotropin® não deve ser administrado.
Em crianças PIG, é recomendado a avaliação dos níveis de IGF-I antes do início dotratamento e após isso, 2 vezes por ano. Caso os níveis de IGF-I em avaliações repetidasexcedam + 2 DP comparadas às referências de acordo com a idade e com o status puberal,a razão IGF-I/ IGFBP-3 pode ser utilizada para considerar um ajuste de dose.
A experiência no tratamento em pacientes nascidos PIG perto do início da puberdade é limitada. Portanto, o início do tratamento nesta idade não é recomendado. A experiência empacientes com síndrome de Silver-Russel também é limitada.
O ganho em altura em pacientes de baixa estatura nascidos PIG tratados com hormônio decrescimento pode ser perdido caso o tratamento seja interrompido antes que a altura finalseja atingida.
Foi avaliado o efeito da somatropina em dois estudos placebo-controlados envolvendo 522pacientes adultos criticamente enfermos por complicações após cirurgia cardíaca aberta,cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda. Amortalidade foi maior em pacientes tratados com 5,3 ou 8 mg diários de somatropina quandocomparado com o grupo placebo (42% vs. 19%). Baseado nessa informação, esse tipo depaciente não deve ser tratado com Genotropin®.
Na insuficiência renal crônica, a função renal deve estar 50% abaixo do normal antes dainstituição da terapia com Genotropin®. Para se verificar o distúrbio de crescimento, ocrescimento deve ser acompanhado por um ano antes da instituição do tratamento. Umaterapia conservadora para insuficiência renal deve ser estabelecida e mantida durante otratamento com Genotropin®. Descontinuar o tratamento em caso de transplante renal.
Não há informações disponíveis sobre a segurança da terapia de reposição em pacientescriticamente doentes. Os benefícios do tratamento continuado nessa situação devem seravaliados quanto aos riscos potenciais envolvidos (vide ?Contra-indicações?).
Em todos os pacientes que estão recebendo terapia de reposição com hormônio decrescimento e que desenvolvam distúrbios criticamente agudos, o benefício potencial dacontinuidade do tratamento com Genotropin® deve ser avaliado em relação ao riscopotencial (vide ?Contra-indicações?).
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela emdiabéticos.
Uso durante a Gravidez
A experiência clínica do uso do produto em mulheres grávidas não está disponível. Estudos emanimais não mostraram evidências de efeitos nocivos nos fetos de fêmeas prenhas. Comoestudos em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, o medicamento deve serusado durante a gravidez somente se realmente necessário.
Durante a gravidez normal, após a 20ª semana, os níveis do hormônio de crescimentohipofisário diminuem consideravelmente, sendo repostos quase que na totalidade pelohormônio de crescimento placentário a partir da 30ª semana. Por este motivo, é improvávelque a terapia de reposição continuada com Genotropin® seja necessária em mulheres comdeficiência do hormônio de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.
Genotropin® está classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, estemedicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção da proteínaintacta pelo trato gastrintestinal do lactente é extremamente improvável.
Uso em Idosos
A segurança e eficácia de Genotropin® em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação deGenotropin® e mais propensos a desenvolver reações adversas.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Não foi observado efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas com o uso deGenotropin®.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os dados obtidos de um estudo de interação realizado em adultos deficientes de hormôniode crescimento sugerem que a administração de somatropina pode aumentar o clearancede substâncias que sofrem metabolização pelo citocromo P450 3A4 (ex., esteróides sexuais,corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina). O aumento do clearance destescompostos pode resultar na diminuição dos níveis plasmáticos dos mesmos. A significânciaclínica desse resultado é desconhecida. Vide também ?Advertências e Precauções? parainformações relacionadas a diabetes mellitus e distúrbios tireoidianos e ?Posologia? parainformações referentes a terapia oral de reposição de estrogênio.
REAÇÕES ADVERSAS
Caracteristicamente, pacientes com a deficiência do hormônio de crescimento apresentamdéficit de volume extracelular. Quando o tratamento com somatropina é iniciado, este déficité rapidamente corrigido. Os efeitos mais comuns (> 1/100 e < 1/10) relatados com o uso deGenotropin® (somatropina) em adultos foram relacionados à retenção de líquido, tais comoedema periférico, rigidez de extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral, essesefeitos adversos são leves a moderados, aparecendo durante os primeiros meses detratamento e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose.
A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade dopaciente e, possivelmente, inversamente relacionada à idade do paciente no início dadeficiência do hormônio de crescimento. Tais efeitos adversos não são comuns em crianças(≥ 1/1.000 e < 1/100).
Foram observados efeitos colaterais em aproximadamente 10% das crianças de baixaestatura que participaram dos estudos clínicos. Em estudos clínicos em adultos, os efeitoscolaterais foram observados em, aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes (principalmenterelatada a retenção de líquido). Esses eventos surgiram precocemente após o início dotratamento, com redução da incidência e da prevalência ao longo do tempo e raramenteinfluenciando as atividades diárias.
Em crianças são comuns as reações cutâneas transitórias no local da injeção (≥ 1/100 e <1/10).
Foram relatados casos raros (< 1/1.000 e ≥ 1/10.000) de hipertensão intracraniana benignae diabetes mellitus tipo 2.
Síndrome do túnel do carpo é um evento incomum observado em adultos.
Durante a terapia com Genotropin® foram relatados raros casos de rash cutâneo. Outrasreações raras: dor de cabeça, dor muscular localizada, fraqueza, hiperglicemia.
O uso de Genotropin® resultou em um aumento na formação de anticorpos emaproximadamente 1% dos pacientes. A capacidade de ligação desses anticorpos foi baixa enenhuma alteração clínica foi associada a formação de anticorpos.
Comum>1/100, <1/10
Incomum >1/1.000, <1/100
Raro>1/10.000,<1/1.000
Muito raro<1/10.000
Neoplasias benignas emalignas
–
–
– leucemia
Distúrbios do sistemaimunológico
formação deanticorpos
–
–
–
Distúrbios endócrinos
–
–
diabetes mellitustipo II
–
síndrome do túneldo carpo emadultos
parestesia emcrianças
hipertensãointracranianabenigna
–
Distúrbios do sistemanervoso
parestesia emadultos
Distúrbios da pele etecido subcutâneo
reações cutâneastransitórias no localda injeção emcrianças
–
–
–
–
Distúrbios dos tecidosmúsculo-esqueléticos,conjuntivo e ósseo
rigidez dasextremidades,artralgia e mialgiaem adultos
rigidez dasextremidades,artralgia e mialgiaem crianças
–
Distúrbios gerais eassociados ao local deaplicação
edema periféricoem adultos
edema periféricoem crianças
–
–
Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionada à somatropina que,possivelmente, atua em proteínas transportadoras ou por aumento do clearance hepático.Não se observou alterações dos níveis séricos de cortisol na forma livre. A importânciaclínica dessas observações é limitada. Entretanto, a terapia de reposição de corticosteróidesdeve ser otimizada antes do início do tratamento com Genotropin®.
Deve-se considerar relatos de pacientes que podem desenvolver hipotireoidismo durante otratamento com Genotropin®.
Foram relatadas aberrações cromossômicas in vitro durante a terapia com hormônio decrescimento; a importância clínica é desconhecida.
Foram relatados casos muito raros (< 1/10.000) de leucemia em crianças com deficiência dehormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser similaràquela em crianças sem a deficiência hormonal.
Na experiência pós-comercialização, casos raros de morte súbita foram relatados empacientes afetados por síndrome de Prader-Willi tratados com somatropina, emboranenhuma relação causal tenha sido demonstrada.
POSOLOGIA
A dose e o esquema de administração devem ser individualizados e somente estabelecidos pelo médico. A dose semanal de Genotropin® (somatropina) deve ser dividida em 6-7 injeções subcutâneas devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência delipoatrofia.
Tabela 3: Doses recomendadas para pacientes pediátricos
Indicação UI/kg de pesocorpóreo/dia
mg/kg de pesocorpóreo/dia
UI/m2 área dasuperfície corpórea/dia
mg/m2 área dasuperfície corpórea/dia
Deficiência dohormônio decrescimento emcrianças1
0,07 – 0,10
0,025 – 0,035
2,1 – 3,0 0,7 – 1,0
Síndrome dePrader-Willi2
0,10
0,035
3,0
1,0
Síndrome de
Turner
0,14
0,045 – 0,050
4,3
1,4
Crianças nascidaspequenas para aidade gestacional3
0,10
0,035
3,0
1,0
1 Doses maiores podem ser utilizadas.
2 A dose diária não deve ultrapassar de 2,7 mg. O tratamento não deve ser utilizado emcrianças com velocidade de crescimento menor que 1 cm por ano e próximo ao fechamentodas epífises. Em pacientes com distúrbio de crescimento o tratamento pode ser realizadoaté que a altura final seja atingida. O tempo de tratamento para melhora da composiçãocorpórea deve ser avaliado pelo médico responsável pelo tratamento.
3 Esta dose geralmente é recomendada até se atingir a altura final. O tratamento deve serdescontinuado se a velocidade de crescimento em altura for <2 cm/ ano e, se a idade ósseafor >14 anos (meninas) ou >16 anos (meninos), correspondendo ao fechamento das placasde crescimento epifisário.
Tabela 4: Doses recomendadas para pacientes adultos
Indicação UI/diadose inicial
mg/diadose inicial
UI/diadose demanutençãoque raramenteexcede
mg/diadose demanutençãoque raramenteexcede
Deficiência dohormônio decrescimento emadultos4
0,45 – 0,90
0,15 – 0,30
4
1,33
4 A dose deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais dopaciente, conforme determinado pela concentração de IGF-I. O objetivo do tratamento deveser atingir concentrações de IGF-I dentro 2 DP a partir da média corrigida pela idade.Pacientes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento devem receberGenotropin® até atingir, no máximo, um nível normal de IGF-I dentro dos limites danormalidade, não excedendo 2 DP. A resposta clínica e os efeitos colaterais podem serutilizados como parâmetros de determinação da dose. A dose diária de manutençãoraramente excede 1,0 mg ao dia. Mulheres podem necessitar de doses maiores que oshomens, sendo que os homens têm demonstrado um aumento da sensibilidade ao IGF-I nodecorrer do tempo. Isto significa que existe um risco de que mulheres, especialmenteaquelas em tratamento oral de reposição de estrógeno, sejam sub-tratadas enquanto que háo risco dos homens serem super-tratados. A exatidão da dose de Genotropin® deve ser
controlada, portanto, a cada 6 meses. As doses podem ser reduzidas visto que a produção fisiológica normal do hormônio de crescimento diminui com a idade. Deve ser utilizada amenor dose efetiva.
Uso em Pacientes Idosos
A segurança e eficácia de Genotropin® em pacientes com 60 anos ou mais não foramavaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação deGenotropin® e ser mais propensos a desenvolver reações adversas.
Administração e Cuidados de Conservação
A solução deve ser preparada utilizando a caneta injetora (Genotropin Pen®) de modo que odiluente seja misturado automaticamente com a substância ativa no próprio frasco-ampolade duplo compartimento. Dissolver o pó através de movimentos giratórios lentos e suaves.
A solução não deve ser agitada vigorosamente, pois poderá haver desnaturação dasubstância ativa. Quando se utilizar Genotropin Pen®, a agulha deve ser colocada antes dareconstituição.
Genotropin® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz. Nãocongelar. Após reconstituição, as soluções de Genotropin® 5,3 mg e 12 mg, que contêmconservante, devem ser mantidas sob refrigeração, protegidas da luz, por até 4 semanas. Ovolume da solução reconstituída pode sofrer variação, o que não afeta o volume deaplicação.
SUPERDOSAGEM
Não foram relatados casos de superdosagem ou intoxicação.
A superdosagem aguda poderia resultar inicialmente em hipoglicemia e, subseqüentemente,em hiperglicemia. Superdosagem a longo prazo poderia resultar em sinais e sintomascompatíveis com efeitos conhecidos de excesso de hormônio de crescimento.
PARTE IV
MS ? 1.0216.0201
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ? CRF-SP no 36144
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DERECEITA.
Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen ? Alemanha
Embalado por: (embalagem secundária)
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