Princípios ativos: estradiol, norgestimatoFrefest
Princípios ativos Estradiol e Norgestimato. Uso adulto. venda sob prescrição médica.
Indicações de Frefest
Prefest* é indicado como terapia de reposição hormonal em mulheres com útero intacto, para:
tratamento dos sintomas vasomotores associados com a menopausa
tratamento da atrofia vulvovaginal
prevenção da osteoporose pós-menopáusica.
Efeitos Colaterais de Frefest
AS REAÇÕES ADVERSAS OBSERVADAS EM ESTUDOS CLÍNICOS COM Prefest* INCLUEM SANGRAMENTO VAGINAL,
“SPOTTING”, SENSIBILIDADE MAMÁRIA E MASTALGIA. ESTES EFEITOS REFLETEM O PERFIL CONHECIDO
DO TRATAMENTO COM ESTROGÊNIO OU ESTROGÊNIO / PROGESTOGÊNIO.
EVENTOS ADVERSOS RAROS RELATADOS EM ASSOCIAÇÃO COM QUALQUER TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
INCLUEM: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS, COLESTASE, DOENÇA BENIGNA OU MALIGNA DA MAMA,
CARCINOMA UTERINO, AGRAVAMENTO DA EPILEPSIA, ADENOMA HEPÁTICO E GALACTORRÉIA. SE TAIS
EVENTOS OCORREREM, Prefest* DEVE SER DESCONTINUADO IMEDIATAMENTE.
POSOLOGIA
Adultos: O tratamento com Prefest* consiste na tomada diária de um comprimido. Nos dias 1 a 3 do tratamento o
comprimido contém 1,0 mg de estradiol. Nos dias 4 a 6 o comprimido contém 1,0 mg de estradiol mais 90 mcg de
norgestimato. Este esquema posológico de 3 dias de estradiol isolado seguido por 3 dias de estradiol + norgestimato
é repetido de forma contínua ao longo do período de tratamento.
O esquema posológico deve ser iniciado no Dia 1 com o primeiro comprimido do blister, seguindo a seqüência impressa
na embalagem. O primeiro comprimido de uma nova embalagem deve ser tomado no primeiro dia imediatamente
após o último comprimido da embalagem anterior.
Se a paciente esquecer de tomar Prefest* durante um ou mais dias, o tratamento deve ser reiniciado com o próximo
comprimido da embalagem, sem pular nenhum comprimido. A paciente deve continuar a tomar 1 comprimido
ao dia, em seqüência, até o término dos comprimidos da embalagem.
Uso em crianças
Prefest* não é indicado para crianças.
Contra-Indicações de Frefest
Prefest* não deve ser usado em mulheres com:
Gravidez confirmada ou suspeita
Tumores malignos das mamas
Neoplasia do trato genital ou outra, estrógeno-dependente
Sangramento genital anormal não diagnosticado
Tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos ativos ou com história prévia
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do produto.
Advertências e precauções
Recomenda-se obter o histórico médico completo e realizar o exame físico da paciente antes
Da prescrição do tratamento de reposição hormonal ou de mudança de outro produto
Para prefest*. o médico e a paciente devem discutir cuidadosamente a relação risco/benefício
Do tratamento a longo prazo. a supervisão clínica de todas as mulheres tomando combinações
De estrogênios e progestogênios é recomendada.
As seguintes advertências são baseadas na experiência com estrogênios e/ou progestogênios:
1. câncer de mama
Alguns estudos relataram um aumento do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa
Recebendo terapia de reposição hormonal. a meta-análise de 51 estudos clínicos sugere
Que este risco aumentado é comparável ao observado em mulheres com cada ano de
Atraso na menopausa natural. este risco aumentado diminui após a interrupção do uso da terapia
De reposição hormonal e não é aparente cinco anos após a interrupção do tratamento.
O câncer de mama encontrado em pacientes em uso de terapia de reposição hormonal ou
Novas usuárias apresenta maior probabilidade de estar restrito à mama do que aquelas não
Usuárias. o uso concomitante de progestogênio não parece proteger contra este risco. alguns
Estudos sugerem que o uso de progestogênios pode aumentar o risco de câncer de
Mama em relação a terapia com estrogênio isolado. portanto, um julgamento cuidadoso da
Relação risco/benefício deve ser realizado antes de iniciar o tratamento a longo prazo.
2. câncer/hiperplasia do endométrio
Tem sido relatado que a administração de estrogênio sem contraposição a pacientes com
Útero intacto aumenta o risco de hiperplasia do endométrio e de carcinoma do endométrio.
Progestogênios tomados com estrogênios reduzem significativamente, mas não eliminam
Estes riscos. esta é a razão para a adição do norgestimato ao prefest*.
A adição intermitente de norgestimato a 1 mg de estradiol reduziu a incidência de hiperplasia
Observada para < 1% com prefest*.
Medidas diagnósticas apropriadas devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos
Os casos de sangramento vaginal anormal.
Em estudos farmacocinéticos com prefest*, mulheres com peso corpóreo acima de 80 kg apresentaram
Níveis séricos de pico de 17-desacetilnorgestimato 40% menores, valores de auc para
17-desacetilnorgestimato 30% menores e valores de cmax para norgestrel 30% menores.
17-desacetilnorgestimato e norgestrel são metabólitos do progestogênio norgestimato.
Embora a relevância clínica destas observações não seja conhecida, o risco implícito de hiperplasia
Endometrial é conhecido como sendo maior em mulheres com sobrepeso. portanto,
A supervisão clínica é importante. medidas diagnósticas apropriadas, incluindo biópsia
Endometrial quando indicada, devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos os
Casos de sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não diagnosticados ou
Em mulheres com outros fatores de risco para hiperplasia endometrial.
3. distúrbios tromboembólicos
Evidência epidemiológica sugere que o uso de terapia de reposição hormonal está associado
Com o aumento do risco relativo de desenvolvimento de trombose de veia profunda ou
Embolia pulmonar. em mulheres saudáveis, o excesso de risco absoluto de qualquer destas
Condições é de cerca de 1 em 5000 por ano sob terapia de reposição hormonal; isto representa
Um risco relativo de cerca de 2-3. o risco aumentado de tromboembolismo venoso
Significa que se deve ter cautela ao usar a terapia de reposição hormonal em mulheres em
Risco provavelmente alto de trombose de veia profunda ou embolia pulmonar. quando uma
Cirurgia eletiva que requer repouso no leito é planejada, a terapia de reposição hormonal
Deve ser interrompida 4 semanas antes da cirurgia. na ausência de dados específicos,
Prefest* deve ser usado com cautela em pacientes imobilizadas.
A medicação deve ser descontinuada dependendo do exame, se houver perda súbita parcial
Ou completa da visão, início súbito de proptose ou diplopia. se o exame revelar papiledema
Ou lesão vascular da retina, a medicação deve ser suspensa.
4. elevação da pressão arterial
Aumentos ocasionais da pressão arterial durante a terapia de reposição com estrogênios
Foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. mais freqüentemente, a
Pressão arterial tem permanecido a mesma ou tem caído. um estudo mostrou que as usuá-
Rias de estrogênios na pós-menopausa têm pressão arterial mais alta que as não usuárias.
Em um estudo clínico amplo, elevações transitórias da pressão sistólica de 40 mmhg ou
Mais em relação à linha de base e da pressão diastólica de 20 mmhg ou mais em relação à linha
De base foram reportadas em menos de 2% e 4% das mulheres na pós-menopausa, respectivamente.
Dois outros estudos mostraram pressões arteriais ligeiramente mais baixas
Entre as usuárias de estrogênios comparado com as não usuárias.
5. diabetes
Tem sido relatado que tanto os estrogênios como os progestogênios afetam o metabolismo
Dos carboidratos. pacientes diabéticas devem ser monitoradas de forma adequada e podem
Necessitar de ajuste da medicação.
6. doença renal ou hepática graves
Foi relatado que mulheres na pós-menopausa com doença renal em estágio final tinham
Níveis séricos de 17â-estradiol livre mais altos que os indivíduos controle, tanto para os
Valores basais como após a ingestão de 17â-estradiol. isto indica que a insuficiência renal
Altera a farmacocinética tanto do 17â-estradiol endógeno como exógeno. portanto, as doses
Convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal normal podem ser
Excessivas para pacientes com doença renal em estágio final. não foi realizado nenhum estudo
Farmacocinético com prefest* em mulheres na pós-menopausa com insuficiência renal.
Não é possível fornecer recomendações para o ajuste da dose.
Composição
Cada comprimido cor-de-rosa contém:
Estradiol ……………….. 1 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido vermelho de ferro e lactose
monoidratada.
Cada comprimido branco contém:
Estradiol ……………….. 1 mg
Norgestimato ……………….. 90 mcg
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio e lactose monoidratada.
Informações À Paciente
Ação esperada do medicamento: O controle dos sintomas da menopausa é observado progressivamente com o
decorrer do tratamento.
Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC).
Prazo de validade: Verifique na embalagem externa se o medicamento obedece o prazo de validade. Não tome o
medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Pode ser perigoso para sua saúde.
Gravidez e lactação: Prefest* não deve ser utilizado durante a gestação e amamentação.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico
se está amamentando.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração
do tratamento. Selecione o adesivo que corresponde ao dia da semana de início desta cartela, preencha o
dia do mês correspondente e cole na parte superior da cartela.
Para se obter o efeito desejado, Prefest* deve ser tomado na ordem estabelecida na cartela. Se você esquecer de
tomar um ou mais comprimidos, o tratamento deve ser reiniciado com o próximo comprimido disponível, sem pular
nenhum comprimido. Você deve continuar a tomar 1 comprimido ao dia, em seqüência, até que os 30 comprimidos
da cartela tenham sido tomados.
Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações Adversas: Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Em geral, Prefest* é bem tolerado.
Contudo, podem ocorrer em alguns pacientes: sangramento vaginal em grande ou pequena quantidade, sensibilidade
e dor nas mamas.
Raramente podem ocorrer: problemas tromboembólicos, colestase, doença benigna ou maligna de mama, carcinoma
uterino, piora da epilepsia, adenoma hepático e secreção de leite.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outros medicamentos: Informe ao seu médico quais os medicamentos que você
está usando no momento. Em geral, não existem problemas se alguns medicamentos forem tomados ao mesmo
tempo que Prefest*. O uso concomitante de preparações a base de Erva de São João pode reduzir o efeito terapêutico
de Prefest*.
Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Prefest* não interfere com a capacidade de dirigir ou
operar máquinas.
Interações Medicamentosas
ESTRADIOL, NORGESTIMATO E SEUS METABÓLITOS INIBEM UMA VARIEDADE DE ENZIMAS DO CITOCROMO
P450 EM MICROSSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS. ENTRETANTO, AS CONSEQÜÊNCIAS CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS
DE TAL INTERAÇÃO SÃO, PROVAVELMENTE, INSIGNIFICANTES POIS, NO ESQUEMA POSOLÓGICO
RECOMENDADO, AS CONCENTRAÇÕES DESTES ESTERÓIDES IN VIVO, MESMO NOS NÍVEIS DE PICO SÉRICO,
SÃO RELATIVAMENTE BAIXOS EM COMPARAÇÃO COM A CONSTANTE INIBITÓRIA (Ki).
O METABOLISMO DO FÁRMACO PODE SER AFETADO POR PREPARAÇÕES À BASE DE ERVA DE SÃO JOÃO
(Hypericum perforatum) QUE INDUZ CERTAS ISOENZIMAS DO CITOCROMO P450 NO FÍGADO (POR EXEMPLO,
CYP 3A4), ASSIM COMO A P-GLICOPROTEÍNA. A INDUÇÃO DAS ISOENZIMAS DO CITOCROMO P450 PODE
REDUZIR AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO COMPONENTE ESTROGÊNICO DO Prefest* RESULTANDO,
POSSIVELMENTE, NA REDUÇÃO DOS EFEITOS TERAPÊUTICOS. É POSSÍVEL QUE A INDUÇÃO DESTAS
MESMAS ISOENZIMAS POSSA TAMBÉM REDUZIR AS CONCENTRAÇÕES DO COMPONENTE PROGESTOGÊNICO
DO Prefest* NA CIRCULAÇÃO, O QUE PODE RESULTAR NA DIMINUIÇÃO DO EFEITO DE PROTEÇÃO
CONTRA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL ESTROGÊNIO-INDUZIDA.
UM ESTUDO CLÍNICO CONDUZIDO EM 36 MULHERES SAUDÁVEIS NA PÓS-MENOPAUSA USANDO Prefest*
DEMONSTROU QUE O NORGESTIMATO E SEUS METABÓLITOS NÃO AFETAM A FARMACOCINÉTICA DO 17â-
ESTRADIOL OU SEUS METABÓLITOS.
Precauções e Advertências
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início,
ou durante o tratamento.
Crianças: Prefest* não deve ser utilizado em crianças.
Comunique ao seu médico se você apresenta ou apresentou alguns dos seguintes quadros: câncer de mama, câncer/
hiperplasia do endométrio, desordens tromboembólicas, problemas de pressão arterial, diabetes, doença grave
nos rins ou no fígado. Seu médico irá avaliar se você pode ou não iniciar o tratamento com Prefest* e se você precisa
ou não de um ajuste da dose.
Prefest* não deve ser utilizado como um anticoncepcional.
Contra-indicações: Não utilize Prefest* se você:
* estiver grávida ou se suspeitar que está grávida
* for alérgica a qualquer um dos outros componentes do medicamento
* tem tumor maligno de mama
* tem tumor no trato genital
* apresenta sangramento genital anormal de origem desconhecida
* apresenta ou já apresentou tromboflebite ou problemas tromboembólicos.
Superdose: Em caso de ingestão acidental de grande quantidade do medicamento você pode apresentar náusea,
vômito, sensibilidade das mamas e sangramento de escape. Neste caso, procure o médico.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O componente estrogênico ativo do Prefest* é o 17â-estradiol, o estrogênio biologicamente mais potente produzido
pelo ovário. A sua síntese nos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofisários. Como todos os
hormônios esteróides, o estradiol difunde-se livremente nas células-alvo, ligando-se a macromoléculas específicas
(receptores). O complexo estradiol-receptor interage com o DNA genômico para alterar a atividade de transcrição,
o que resulta em aumento ou diminuição da síntese de proteína e alterações nas funções celulares.
NÃO FORAM CONDUZIDOS ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA COM
DISFUNÇÃO HEPÁTICA. PORTANTO, NÃO É POSSÍVEL FORNECER RECOMENDAÇÕES PARA O AJUSTE DA
DOSE NESTAS PACIENTES.
Prefest* NÃO DEVE SER USADO COMO CONTRACEPTIVO.
Gravidez e lactação
Prefest* NÃO DEVE SER USADO NA GRAVIDEZ OU LACTAÇÃO.
Superdose
A dose excessiva de Prefest* pode causar náuseas, vômito, sensibilidade mamária e sangramento de escape. Efeitos
deletérios graves não foram relatados após a ingestão aguda de grandes doses de hormônios de reposição por
crianças pequenas.
PACIENTES IDOSOS
Não existem dados suficientes para orientar o ajuste da dose para pacientes idosas.
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO
EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS
IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O
MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
O estradiol é secretado em taxas diferentes durante o ciclo menstrual. O endométrio é altamente sensível ao estradiol,
o qual regula a proliferação do endométrio durante a fase folicular do ciclo e, juntamente com a progesterona,
induz alterações na secreção durante a fase lútea. Na peri-menopausa, a secreção de estradiol torna-se irregular e,
eventualmente, cessa completamente. A ausência de estradiol está associada com sintomas menopáusicos, tais
como instabilidade vasomotora, distúrbio do sono, humor depressivo, atrofia vulvovaginal e urogenital e aumento
da perda de tecido ósseo. Além disso, há uma evidência crescente de aumento da incidência de doença cardiovascular
na ausência de estrogênio. A terapia de reposição hormonal compensa, de forma eficaz, a depleção de estrogênio
na maioria das mulheres na pós-menopausa.
Os estudos de ligação de receptores, assim como os estudos em animais e em humanos, mostraram que o norgestimato
e o 17-desacetilnorgestimato, o principal metabólito ativo, combinam alta atividade progestacional com
androgenicidade intrínseca mínima. O norgestimato não afeta o efeito do estradiol sobre os sintomas vasomotores.
O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre a prevenção da hiperplasia endometrial. O norgestimato tem
efeito dose-dependente sobre os lipídeos séricos: 90 mcg mantêm a maioria dos efeitos do estradiol sobre o perfil
lipídico.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: O estradiol atinge o pico de concentração sérica (Cmax) em aproximadamente 7 horas em mulheres na
pós-menopausa recebendo Prefest*. O norgestimato é completamente metabolizado; seu principal metabólito
ativo, o 17-desacetilnorgestimato, atinge a Cmax em aproximadamente 2 horas após a administração. O alimento
não tem efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética do estradiol, norgestimato e seus metabólitos.
Prefest* pode ser administrado independente das refeições.
Distribuição: A distribuição de estrogênios exógenos é similar à dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são
amplamente distribuídos no organismo e são encontrados, em geral, em concentrações mais altas nos orgãos-alvos
dos hormônios sexuais. Os estudos em animais indicam que o norgestimato e/ou metabólito(s) são distribuídos
para a pele, músculos, fígado, adrenais e tecido adiposo. Não há retenção significante de estradiol ou norgestimato
e/ou metabólitos nestes tecidos. O estradiol e outros estrogênios de ocorrência natural ligam-se principalmente à
globulina fixadora de hormônio sexual (SHBG) e, em menor grau, à albumina. O 17-desacetilnorgestimato, o principal
metabólito ativo do norgestimato, não se liga ao SHBG mas a outras proteínas séricas, como a albumina. A
porcentagem de ligação protéica do 17-desacetilnorgestimato é aproximadamente 99%.
Metabolismo: Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Estrogênios
circulantes existem em equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações acontecem
principalmente no fígado. O estradiol é convertido, de forma reversível, em estrona e ambos podem ser convertidos
em estriol, que é o principal metabólito urinário. Os estrogênios também sofrem recirculação enterohepática via
conjugação de sulfato e glicuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados para o intestino e hidrólise no intestino
seguido de reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma porção significante de estrogênios circulantes
existem como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para
a formação de estrogênios mais ativos. O norgestimato é extensivamente metabolizado por mecanismos de primeira
passagem no trato gastrintestinal e/ou fígado. O principal metabólito ativo do norgestimato é o 17-desacetilnorgestimato.
Excreção: Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glicuronídeo e sulfato.
Nogestimato / metabólito(s) são eliminados na urina e fezes. Em mulheres na pós-menopausa recebendo Prefest*, a
meia-vida do 17â-estradiol e 17-desacetilnorgestimato é aproximadamente 16 e 37 horas, respectivamente.
Os níveis de 17â-estradiol total e livre são mais elevados em pacientes com doença renal em estágio final do que
em indivíduos controle, tanto nos níveis basais como após a ingestão de estradiol. Isto indica que a insuficiência
renal altera a farmacocinética do 17â-estradiol endógeno e exógeno. Portanto, as doses convencionais de estradiol
usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas para pacientes com doença renal em estágio
final.
Laboratório
Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.
Remédios que contém o mesmo Princípio Ativo
Aerodiol, Ciclovular, Cliane, Climene, Dilena