Princípio ativo: dalteparina sódica
Fragmin®(dalteparina sódica)
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome: Fragmin®
Nome genérico: dalteparina sódica
Forma farmacêutica e apresentações:
Fragmin® solução injetável 12500 UI/mL (anti-Xa) em embalagem contendo 10 seringas préenchidas com 0,2 mL (2500 UI).
Fragmin® solução injetável 25000 UI/mL (anti-Xa) em embalagem contendo 10 seringas préenchidas com 0,2 mL (5000 UI).
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA
Composição:
Cada mL de Fragmin® solução injetável 2500 UI ou 5000 UI contém 12500 UI ou 25000 UIde dalteparina sódica, respectivamente.
Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.
A potência é descrita em unidades internacionais anti-Xa (UI) segundo o 1º PadrãoInternacional da Heparina de Baixo Peso Molecular.
PARTE II
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Fragmin® (dalteparina sódica) é indicado por via subcutânea (embaixo da pele) natromboprofilaxia (tratamento para evitar a formação de coágulos dentro dos vasossangüíneos em pacientes que passam muito tempo sem andar) em cirurgias.
Fragmin® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegidoda luz.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não usemedicamento com prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.
Fragmin® deve ser usado durante a gestação apenas se claramente necessário,sempre indicado pelo médico.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após oseu término.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião-dentista.
Estão disponíveis dados limitados da excreção da dalteparina sódica no leite humano,não sendo claro se há excreção e quanto.
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Este produto não deve ser usado por via intramuscular (dentro do músculo).
Fragmin® não pode ser substituído nem substituir, unidade por unidade a heparinanão-fracionada ou outras heparinas de baixo peso molecular.
Este medicamento deve ser usado apenas sob orientação médica. Siga a orientaçãodo seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
A administração junto com outros medicamentos que agem na hemostasia (controleda coagulação sangüínea), como agentes trombolíticos (substâncias que destroem oscoágulos), outros anticoagulantes, antiinflamatórios não-esteróides ou inibidoresplaquetários (inibidores da ação de plaquetas, células do sangue cuja função é iniciaro processo de coagulação e cicatrização dos tecidos), pode tornar mais forte o efeitoanticoagulante de Fragmin®.
É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentosantes do início ou durante o tratamento com Fragmin®.
Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante otratamento com Fragmin®, tais como: sangramentos/hemorragia (sangramento emqualquer local), hematoma (mancha arroxeada) ou dor no local da injeção, reaçõesalérgicas, necrose de pele (morte da pele), alopecia (perda de cabelo), rash (erupçãocutânea). Foram também relatados alguns casos de diminuição do número deplaquetas, alterações laboratoriais em testes que avaliam a função do fígado) ehematoma em região espinhal ou epidural (em locais de punção para procedimentos médicos, como anestesia, coleta de líquor, popularmente chamado de ?líquido da espinha?) (vide ?Contra-indicações?, ?Advertências e Precauções? e ?ReaçõesAdversas?).
Fragmin® é contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à dalteparina, à heparinas e/ou a outras heparinas de baixo peso molecular, a produtosde origem suína, ou a qualquer componente da fórmula.
Fragmin® também é contra-indicado a pacientes com história de trombocitopenia(redução do número de plaquetas) imunologicamente mediada (causada por ação dosistema imune, popularmente chamado como ?de defesa?, cuja atividade estáalterada), heparina-induzida (redução do número de plaquetas pelo uso de heparina),confirmada ou suspeita, úlcera gastrintestinal, hemorragia cerebral, distúrbios gravesda coagulação, endocardite (infecção das válvulas do coração) séptica, lesõesrecentes ou cirurgias no sistema nervoso central, olhos e ouvidos. Devido ao riscoaumentado de hemorragia, altas doses de Fragmin® não devem ser usadas empacientes que serão submetidos à anestesia raquidiana ou epidural ou a outrosprocedimentos que requeiram punção espinhal.
Fragmin® deve ser usado com cautela em pacientes com risco potencialmenteelevado de hemorragia, como em casos de pacientes com trombocitopenia oualterações na função das plaquetas, insuficiência hepática (alterações que levam aredução das funções do fígado) ou renal grave (alterações que levam à redução dasfunções do rim), hipertensão (pressão alta) não controlada, retinopatia (doença daretina, região do olho onde são formadas as imagens) hipertensiva (causada pelapressão alta) ou diabética (causada pela diabetes sem controle). Deve-se ter cautela,também no uso de doses elevadas de Fragmin®, em pacientes recém-operados.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME MEDICAMENTOS SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SERPERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Fragmin® (dalteparina sódica) contém dalteparina sódica, uma heparina de baixo pesomolecular, com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.
O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido a sua capacidade de potencializar ainibição do Fator Xa e da trombina. A dalteparina sódica de modo geral, possui umacapacidade relativamente maior de potencializar a inibição do fator Xa que de prolongar otempo de coagulação plasmática (TTPA). A dalteparina sódica possui um efeitorelativamente menor na função plaquetária e adesão plaquetária do que a heparina e, dessemodo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.
Pensa-se que algumas das propriedades antitrombóticas da dalteparina sódica sejammediadas pelo efeito na parede vascular ou sistema fibrinolítico.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foide 87 ± 6%. O aumento da dose de 2500 para 10000 UI resultou em um aumento global daAUC do anti-Fator Xa, que foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dosvoluntários.
Distribuição
O volume de distribuição para a atividade da dalteparina, anti-Fator Xa, foi de 40 a 60mL/kg.
Metabolismo
Após doses intravenosas de 40 e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ±0,3 e 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 a5 horas) foram observadas após doses subcutâneas, possivelmente devido à demora naabsorção.
Excreção
A dalteparina é excretada principalmente pelos rins, no entanto, a atividade biológica dosfragmentos eliminados por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividadeanti-Xa é detectável na urina. Os clearances plasmáticos médios da atividade do anti-FatorXa, dalteparina, em voluntários normais após doses em bolus intravenoso de 30 e 120 UI/kgde anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg, respectivamente. As meias-vidasmédias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 hora.
Populações Especiais
Hemodiálise
Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vidaterminal média da atividade do anti-Fator Xa após uma dose intravenosa única de 5000 UIde dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é, consideravelmente maior do que os valoresobservados em voluntários saudáveis, portanto, pode-se esperar um acúmulo maior nestespacientes.
Dados de Segurança Pré-clínicos
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo na Fertilidade
Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foiobservada qualquer organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foramobservados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos, e nenhum efeito sobre afertilidade, a copulação ou sobre o desenvolvimento peri- e pós-natal quando a dalteparinafoi testada em animais.
INDICAÇÕES
Fragmin® (dalteparina sódica) é indicado na tromboprofilaxia em cirurgias.
CONTRA-INDICAÇÕES
Fragmin® (dalteparina sódica) é contra-indicado a pacientes que apresentamhipersensibilidade à dalteparina, às heparinas e/ou a outras heparinas de baixo pesomolecular, a produtos de origem suína, ou a qualquer componente da fórmula.Fragmin® também é contra-indicado a pacientes com história de trombocitopeniaimunologicamente mediada, heparina-induzida, confirmada ou suspeita, hemorragiaativa clinicamente significativa (como úlcera ou sangramento gastrintestinal ehemorragia cerebral), distúrbios graves da coagulação, endocardite séptica, lesõesrecentes ou cirurgias no sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos.
Devido ao risco aumentado de hemorragia, altas doses de Fragmin® não devem serutilizadas em pacientes que serão submetidos à anestesia raquidiana ou epidural ou aoutros procedimentos que requeiram punção espinhal (vide ?Advertências ePrecauções?).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Anestesia raquidiana ou epidural
Quando é empregada anestesia neuraxial (epidural/raquidiana) ou punção espinhal, ospacientes anticoagulados ou programados para serem anticoagulados com heparinas debaixo peso molecular ou heparinóides para prevenção de complicações tromboembólicasconstituem um grupo de risco para desenvolvimento de hematoma epidural ou espinhal, quepode resultar em paralisia de longo prazo ou permanente. O risco deste evento ocorrer éaumentado pelo uso de cateteres locados em espaço epidural para a administração deanalgésicos ou pelo uso concomitante de fármacos que afetam a hemostasia, como os antiinflamatórios não-esteróides, os inibidores plaquetários ou outros anticoagulantes. Punções espinhais ou epidurais, repetidas ou traumáticas, também parecem aumentar esse risco. Os pacientes devem ser monitorados freqüentemente para sinais e sintomas de dano neurológico. Caso se observe comprometimento neurológico, é necessário tratamentourgente (descompressão da medula espinhal) (vide ?Contra-indicações?).
Risco de hemorragia
Fragmin® (dalteparina sódica) deve ser utilizado com cautela em pacientes com potencialelevado de risco de hemorragia, como em casos de pacientes com trombocitopenia oualterações plaquetárias, insuficiência hepática ou renal grave, hipertensão não controlada,retinopatia hipertensiva ou diabética. Deve-se ter cautela, também no uso de doseselevadas de Fragmin® em pacientes recém-operados.
Trombocitopenia
São necessários cuidados especiais na ocorrência de trombocitopenia de rápida instalaçãoe na trombocitopenia grave (< 100000/mcL ou mm3) durante o tratamento com Fragmin®.Nesses pacientes recomenda-se testes in vitro para anticorpos antiplaquetários na presençade heparinas de baixo peso molecular. Se os resultados dos testes forem positivos, ouinconclusivos, ou não forem feitos, o tratamento com Fragmin® deve ser interrompido (vide?Contra-indicações?).
Níveis de monitoração Anti-Xa
Geralmente, não é necessária a monitoração do efeito anticoagulante da dalteparina, masessa deve ser considerada em populações específicas de pacientes, tais como crianças,pacientes com insuficiência renal ou aqueles muito magros ou com obesidade mórbida, nagestação, ou sob risco aumentado de hemorragia ou recorrência de fenômenostromboembólicos.
Para a monitoração laboratorial do efeito, recomendam-se os métodos de dosagem dosníveis de anti-Xa. O TTPA (Actived Partial Thromboplastin Time) ou tempo de trombina nãodeve ser utilizado uma vez que esses testes são relativamente insensíveis à atividade deFragmin®. Um aumento posológico para prolongar o TTPA pode causar hemorragias (vide?Superdosagem?).
Intercambialidade com outros anticoagulantes
Fragmin® não pode ser substituído nem substituir, unidade por unidade, a heparina nãofracionada ou outras heparinas de baixo peso molecular, ou polissacarídeos sintéticos. Cadaum desses medicamentos diferem na matéria-prima, processo de manufatura, propriedadesfísico-químicas, biológicas e clínicas, levando a diferenças na identidade bioquímica, dose epossivelmente na eficácia e segurança. Cada um desses medicamentos é único e têm suaspróprias instruções de uso.
As heparinas de baixo peso molecular têm, individualmente, características diferentes, queimplicam diferentes recomendações posológicas. Por essa razão, recomenda-se cautelaespecial em sua administração. As instruções de uso para cada produto específico devemser seguidas rigorosamente.
Se, apesar da profilaxia com Fragmin®, ocorrer um evento tromboembólico, deve-sedescontinuar a profilaxia e instituir terapia adequada.
Os pacientes submetidos à diálise crônica em tratamento com o Fragmin® normalmente necessitam apenas de alguns ajustes posológicos e, por essa razão, são necessárias poucas dosagens dos níveis de anti-Xa. Os pacientes submetidos à hemodiálise aguda têm um intervalo terapêutico mais estreito e devem ser submetidos à monitoração abrangentedos níveis de anti-Xa.
Se ocorrer um infarto transmural do miocárdio em pacientes com doença arterialcoronariana instável (por exemplo, angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), otratamento trombolítico deve ser apropriado. O uso concomitante de Fragmin® e detratamento trombolítico pode aumentar o risco de sangramento.
O médico deve considerar o benefício potencial versus o risco antes da intervençãoneuraxial em pacientes anticoagulados para tromboprofilaxia.
Fragmin® não deve ser administrado por via intramuscular.
Pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina durante a administração de Fragmin®.A trombocitopenia de qualquer grau deve ser monitorada (vide ?Reações Adversas?).
Uso em Crianças
As informações sobre a eficácia e a segurança do uso de dalteparina sódica em pacientespediátricos são limitadas. Se dalteparina sódica for utilizada nesses pacientes, os níveis deanti-Xa devem ser monitorados (vide ?Posologia?).
Uso durante a Gravidez
A dalteparina sódica não foi teratogênica nem fetotóxica quando testada em animais.
Se a dalterapina sódica for utilizada durante a gestação, a possibilidade de dano fetalparece remota. No entanto, uma vez que a possibilidade de dano não pode sercompletamente descartada, a dalteparina deve ser utilizada durante a gestação apenas seclaramente necessário (vide ?Informações Técnicas – Dados de Segurança Pré-clínicos?).
Fragmin® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas semorientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso durante a Lactação
Estão disponíveis dados limitados da excreção da dalteparina sódica no leite humano. Umestudo com 15 lactantes recebendo doses profiláticas de dalteparina, detectou umapequena quantidade de atividade anti-Xa no leite, equivalente à taxa leite/plasma < 0,025 ?0,224. Como a absorção oral da heparina de baixo peso molecular tem implicações clínicasextremamente baixas, se existir, essa pequena quantidade de atividade anticoagulante nolactente é desconhecida.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de Fragmin® na capacidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamenteavaliado.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A administração concomitante de medicamentos que agem na hemostasia, como agentes trombolíticos, outros anticoagulantes (como antagonistas da vitamina K e dextrana), antiinflamatórios não-esteróides ou inibidores plaquetários, pode potencializar o efeitoanticoagulante de Fragmin® (dalteparina sódica).
Porém, a menos que especificamente contra-indicado, pacientes com doença arterialcoronariana instável (p. ex. angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), tratadoscom dalteparina sódica devem receber, também, doses baixas de ácido acetilsalicílico (75 a325 mg/dia) por via oral.
Interações com testes laboratoriais
Elevação de transaminases séricas
Verificou-se aumento assintomático dos níveis de transaminases (TGO e TGP) em,respectivamente, 1,7% e 4,3% dos pacientes tratados com Fragmin® três vezes maior que olimite superior do intervalo de referência laboratorial normal. Também se observou umaumento significativo similar nos níveis de transaminases em pacientes tratados comheparina e outras heparinas de baixo peso molecular. Tais elevações são totalmentereversíveis e raramente associadas ao aumento de bilirrubina.
Visto que a determinação de transaminases é importante no diagnóstico diferencial deinfarto do miocárdio, doenças hepáticas e embolia pulmonar, deve-se interpretar comcautela a elevação de seu nível devido à utilização de fármacos como Fragmin®.
REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
Os eventos associados ao tratamento com Fragmin® (dalteparina sódica) maisfreqüentemente relatados (≥ 1%) pelos pacientes em estudos clínicos controlados incluíram:
Sistema sangüíneo e linfático: trombocitopenia reversível não mediada imunologicamente(tipo I).
Sistema imunológico: reações alérgicas.
Vascular: hemorragia (sangramento em qualquer local).
Sistema hepático: elevação transitória de transaminases hepáticas (TGO e TGP).
Gerais e condições no local da administração: hematoma no local da injeção, dor no local dainjeção.
Experiência Pós-Comercialização
Sistema sangüíneo e linfático: trombocitopenia, imunologicamente mediada, induzida porheparina (tipo II), associada ou não às complicações trombóticas.
Sistema imunológico: reações anafiláticas.
Sistema nervoso: foram relatados sangramento intracraniano, alguns fatais.
Gastrintestinal: foram relatados sangramento retroperitoneal, alguns fatais.
Pele e tecido subcutâneo: necrose de pele, alopecia, rash.
Outros: hematoma espinhal ou epidural (vide ?Contra-indicações? e ?Advertências ePrecauções?).
POSOLOGIA
Fragmin® (dalteparina sódica) não deve ser administrado por via intramuscular.
Tromboprofilaxia em cirurgias
Administrar Fragmin® por via subcutânea. A monitoração do efeito anticoagulantegeralmente não é necessária. Se realizada, as amostras devem ser coletadas durante ospicos plasmáticos máximos (dentro de 3 a 4 horas após a injeção subcutânea). Os níveisplasmáticos recomendados situam-se entre 0,1 UI a 0,4 UI anti-Xa/mL.
Cirurgia geral com risco de complicações tromboembólicas
Administrar 2500 UI por via subcutânea, 2 horas antes da cirurgia e, posteriormente,administrar, pela manhã, 2500 UI, por via subcutânea, até mobilização do paciente (emgeral, 5-7 dias ou mais).
Cirurgia geral com fatores de risco adicionais para tromboembolia (por exemplo,malignidade)
Administrar Fragmin® até a mobilização do paciente, em geral, 5-7 dias ou mais.
? Início no dia anterior à cirurgia: administrar, na noite anterior e nas noites posterioresà cirurgia, 5000 UI por via subcutânea.
? Início no dia da cirurgia: administrar 2500 UI por via subcutânea, 2 horas antes dacirurgia e 2500 UI, após 8-12 horas (não antes de 4 horas após o fim da cirurgia).Nos dias seguintes, administrar 5000 UI por via subcutânea, no período da manhã.
Cirurgia ortopédica (por exemplo, cirurgia de colocação de prótese do quadril)
Administrar por até 5 semanas após a cirurgia, selecionando um dos regimes posológicoslistados abaixo:
? Início na noite anterior à cirurgia: administrar, na noite anterior e nas noitesposteriores à cirurgia, 5000 UI por via subcutânea.
? Início no dia da cirurgia: administrar 2500 UI por via subcutânea, até 2 horas antesda cirurgia e 2500 UI, após 8-12 horas (pelo menos 4 horas após o fim da cirurgia).Nos dias seguintes, administrar 5000 UI por via subcutânea, no período da manhã.
? Início no pós-operatório: administrar 2500 UI por via subcutânea de 4-8 horas após acirurgia (pelo menos 4 horas após o fim da cirurgia). Nos dias seguintes, administrar5000 UI por via subcutânea.
Uso em Idosos
Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.
Técnica de Administração de Injeção Subcutânea
Fragmin® deve ser administrado por injeção subcutânea profunda, com o paciente naposição sentada ou deitado.
Fragmin® deve ser injetado na região abdominal peri-umbilical, na face externa superior da coxa ou no quadrante superior externo da nádega. Deve-se variar diariamente o local da aplicação. Quando se utilizar a região abdominal peri-umbilical ou a face externa superior da coxa, deve-se manter uma dobra cutânea com o auxílio dos dedos indicador e polegar enquanto se aplica a injeção. A agulha deve ser totalmente inserida, num ângulo que variade 45 a 90°.
Compatibilidade
Fragmin® é compatível com as soluções para infusão de cloreto de sódio isotônico (9mg/mL) ou de glicose isotônica (50 mg/mL) em frascos de vidro e recipientes plásticos. Asolução deve ser usada dentro de 12 horas.
Não foi estudada a compatibilidade entre Fragmin® e outros produtos; portanto, esteproduto não deve ser misturado com outras soluções injetáveis até que estejam disponíveisdados específicos de compatibilidade.
Cuidados de conservação
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz.Não deve ser usado após o término do prazo de validade impresso na embalagem externa.
SUPERDOSAGEM
Uma dose excessiva de Fragmin® (dalteparina sódica) pode causar complicaçõeshemorrágicas. O efeito anticoagulante induzido pela dalteparina sódica pode ser inibido pelainfusão intravenosa lenta de sulfato de protamina (solução 1%). No entanto, a protamina temum efeito inibidor na hemostasia primária e deve ser usada apenas em uma emergência. Adose de 1 mg de protamina neutraliza parcialmente o efeito de 100 UI (anti-Xa) dedalteparina sódica (embora o prolongamento induzido do tempo de coagulação sejaneutralizado completamente, a atividade anti-Xa permanece em, aproximadamente, 25%-50%). Uma segunda infusão de 0,5 mg de sulfato de protamina para cada 100 unidadesanti-Xa de dalteparina sódica pode ser administrada se o TTPA, medido 2-4 horas após aprimeira infusão, permanecer prolongado. Mesmo com estas doses adicionais de protamina,o TTPA pode permanecer mais prolongado em comparação à administração de heparinaconvencional.
Em todos os casos, a atividade do anti-fator Xa nunca é completamente neutralizada (omáximo é de 60 a 75%).
Cuidados devem ser tomados para se evitar a superdosagem com o próprio sulfato deprotamina, que causa hipotensão grave e reações anafiláticas.
PARTE IV
MS – 1.0216.0234
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ? CRF-SP n° 36144
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG
Ravensburg ? Alemanha
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270 CEP 07190-001 ? Guarulhos ? SP CNPJ nº 46.070.868/0001-69 Indústria Brasileira.
Fale Pfizer 0800-16-7575www.pfizer.com.br