Princípio ativo: fosfato de fludarabina
FLUDALIBBS
fosfato de fludarabina
Pó liófilo injetável 50 mg
APRESENTAÇÕES
Pó liófilo injetável com 50 mg de fosfato de fludarabina em embalagem contendo 5 frascos-ampola.
USO EXCLUSIVO INTRAVENOSO USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de fludarabina base) em cada frasco-ampola.
Excipientes: manitol e hidróxido de sódio.
Após reconstituição em 2 mL de água para injetáveis, cada 1 mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, apresentando uma
faixa de pH de 7,2 a 8,2.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE INDICAÇÕES
Tratamento inicial em pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC) e em pacientes que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
– Leucemia Linfóide crônica [LLC]
Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de fosfato de fludarabina injetável com esquema de tratamento de 25 mg/m2 intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, devendo atingir seis ciclos. [Tabela 1]
Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global de quatro estudos randomizados
Referência
Tratamento (número de pacientes1)
Resposta completa
Resposta global
French Cooperative Group on CLL, Johnson S, Smith AG, Lofíler H, Julliusson G, et al. 1996 [Inveresk Clinical Study Report 11220 (Study Report A03156 e AD86)]
F (n=53) vs CAP (n=52)
17,0% vs 7,7% p = 0,30
66% vs 51,9% p = 0,24
Rai KR. 2000. (Study Report A03105/2001)
F (n=175) vs Clb (n=178)
14,9% vs 3,4% p = 0,0002
61,1% vs 37,6% p < 0,0001
Spriano M, 1999 (Study Report A00545/2001)
F (n=69) vs Clb (n=73)2 F (n=69) vs Clb (n=73)3, 5
19% vs 11% ;p = 0,24 28% vs 22%; p = 0,56
74% vs 74%; p = 1,0 75% vs 74%; p = 1,0
Leporrier M, 2001.
F (n=336) vs CAP (n=237) F (n=336) vs CHOP (n=351)
40,1% vs 15,2%4; p < 0,0001 40,1% vs 29,6% ; p = 0,004
71,1% vs 58,2%; n. f. 71,1% vs 71,5%; n. f.
1: População de eficácia: pacientes que receberam tratamento.
2: Avaliação após seis ciclos.
3: Melhor resposta alcançada durante o tratamento [para remissão completa].
4: Remissão clínica sem resposta de medula óssea [para remissão completa].
5: Avaliação no final do tratamento [para resposta global].
F: fosfato de fludarabina.
Clb: clorambucila.
CAP: ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona.
CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina , prednisona. n.f: não fornecido.
Para avaliação de eficácia de fosfato de fludarabina comprimidos, foram realizados cinco estudos (incluindo comparação da biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia). Foi demonstrada que a formulação oral em doses de 40 mg/m2/d durante cinco dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m2/d durante cinco dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados. Foram comparados os resultados de eficácia do estudo fundamental (Study Report B820, 2002) do fosfato de fludarabina oral (n=81) com o grupo de pacientes sem tratamento prévio no estudo com fosfato de fludarabina i.v. (Study Report AD86, 1994) (n=53). A análise dos resultados mostrou que os índices de resposta IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) dos pacientes tratados com fosfato de fludarabina oral, 30 (37,0%) apresentaram remissão completa; 28 (34,6%) remissão parcial; e 58 (71,6%) pacientes apresentaram resposta global; em comparação aos pacientes tratados com fosfato de fludarabina i.v. [remissão completa em 12 (22,6%); remissão parcial em 25 (47,2%) e resposta global em 37 (69,98%)]. Com relação aos índices de resposta do NCI (National Cancer Institute) o índice global de resposta foi de 80,2% (65/81 pacientes, com IC 95% de 69,9% a 88,3%) incluindo dez remissões completas e 55 parciais. O índice global de resposta após término do tratamento foi semelhante (superposição do índice de confiança) para ambos os estudos: fosfato de fludarabina oral [71,6%, 95% intervalo de confiança (IC): 60,5% a 81,1%] e fosfato de fludarabina i.v. [69,8%, 95% IC: 55,7% a 81,7%]. A comparação estatística versus um índice de resposta previamente definido de 70% não mostrou diferenças significativas (p = 0,86). De modo geral, os dados da eficácia do estudo fundamental com administração oral demonstraram que as duas formulações apresentaram resultados comparáveis, não somente em relação aos índices de resposta, mas também com relação à duração da remissão. Para efeitos de comparação, encontram-se disponíveis os dados das análises segundo Kaplan-Meier da duração da resposta e o tempo até a progressão da doença de quatro estudos com fosfato de fludarabina i.v. em LLC de primeira linha, que demonstram a semelhança das duas formulações. (Tabela 2). Os resultados da Tabela 2 mostram que a formulação oral induz respostas duradouras e o tempo até a progressão parece ser da mesma faixa que a informada para a formulação intravenosa.
Tabela 2: Comparação da duração da resposta e tempo até progressão da doença para fosfato de fludarabina i.v. e fosfato de fludarabina oral.
Estudo
Índice global de resposta (critérios)
Duração mediana da resposta (meses)
Tempo mediano para progressão (meses)
Study Report B820, 2002 (fosfato de fludarabina oral)
72% (IWCLL) 80% (NCI)
>21,0
>28,0
Study Report A03105, 2001 (fosfato de fludarabina i.v.)
61% (NCI)
19
17,4
Study Report AD 86, 1994 (fosfato de fludarabina i.v.) Study Report A013156, 2001 (acompanhamento)
66% (IWCLL)
49,1
40,7
French Cooperative Group on CLL, (fosfato de fludarabina i.v.)
71% (NCI modificado)
31,7
NA
Spriano M, 1999+Study Report A00545 2001 (fosfato de fludarabina i.v.)
74% (NCI)
21,4
25,5
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Fludalibbs contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-beta- D-arabinofuranosiladenina (ara-A). O fosfato de fludarabina é quimicamente denominado de 9-H-purin-6-amina,6-fluoro-9-(5-O-fosfono-beta-D-arabinofuranosila)(2-fluoro-ara-AMP), sua fórmula molecular é C10H13FN5O7P, e peso molecular de 365,22.
Propriedades farmacodinâmicas: o fosfato de fludarabina é um pró-fármaco relativamente resistente à desaminação pela adenosina desaminase. É rapidamente desfosforilado a 2-F-ara-A, que é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente pela desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, o 2-F-ara-ATP. Esse metabólito promove uma série de ações no sentido de inibir a síntese de DNA e das proteínas, entre elas, a incorporação no DNA resultando em repressão de sua polimerização, inibição da ribonucleotídio redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução da síntese proteica. Secundariamente, sua incorporação ao RNA e consequente inibição em sua transcrição também são descritos em linhagens celulares. Apesar do mecanismo de ação do 2-F-ara-ATP não estar completamente elucidado, seus efeitos sobre a síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC ao 2F-ara-A promove ampla fragmentação do DNA e morte celular característica de apoptose.
Propriedades farmacocinéticas: a farmacocinética da fludarabina foi estudada após administração intravenosa do 2F-ara-AMP em injeção rápida em bolo, infusão de curta duração e infusão contínua. Não foi verificada uma correlação clara entre a farmacocinética da 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do fosfato de fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose dependente. O 2F-ara-AMP (fosfato de fludarabina) é um pró-fármaco hidrossolúvel da fludarabina, desfosforilado no organismo humano rapida e completamente ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, o 2-F-ara-hipoxantina, principal metabólito no cão, foi detectado nos seres humanos, mas em menor proporção. Após infusão de uma dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de cinco dias, os níveis plasmáticos mínimos de 2F-ara-A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. A seguir, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com meia-vida inicial de cerca de cinco minutos; uma intermediária de 1-2h; e uma terminal de aproximadamente 20 horas. Uma comparação farmacocinética entre estudos do 2F-ara-A resultou numa depuração plasmática total média (CL) de 79 mL/min/m2 (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m2 (2,4 L/kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Os níveis plasmáticos observados de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes, independentemente da dose, indicando um comportamento dose linear. Após administração da dose de fosfato de fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1-2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (ASC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as meias-vidas terminais não foram afetadas. A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente via renal, 40% a 60% após administração intravenosa. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório com 3H-2F-ara-AMP mostraram recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina. O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas aonde é fosforilado novamente para monofosfato, e subsequentemente, para di e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal metabólito intracelular e único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em um tempo médio de quatro horas e exibiram variação considerável, com concentração máxima média de cerca de 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A, indicando acúmulo nos sítios alvo. A incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição extracelular ao 2-F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração de incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células alvo apresentou valores de meias-vidas médias de 15 e 23 horas.
Pacientes com comprometimento da função renal apresentaram depuração corporal total reduzida, indicando necessidade de redução da dose. Investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2-F-ara-A com proteínas, com porcentagem de ligação variando entre 19 a 29%.
A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento peri e pós-natal, o fosfato de fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/d. Os nascidos no grupo da dose elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no 4° dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a última fase do desenvolvimento pré-natal (ver item ?Advertências e Precauções?).
CONTRAINDICAÇÕES
Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou a qualquer componente da formulação, gestação e lactação; em pacientes com distúrbio renal e portadores de anemia hemolítica descompensada.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 mL/min.
Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Os extravasamentos sanguíneos devem ser evitados durante a infusão intravenosa da solução de fosfato de fludarabina, e o local da infusão deve ser observado quanto aos sinais inflamatórios. Em caso de extravasamento, o local afetado deve ser lavado com água estéril e aplicado gelo sobre a área lesionada.
Estudos realizados com altas doses (via intravenosa, cerca de quatro vezes a dose recomendada: 96 mg/m2/d por cinco a sete dias) em pacientes com leucemia aguda revelaram efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose, em 36% dos pacientes. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, os efeitos neurotóxicos graves foram de rara ocorrência (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão). O efeito da administração crônica do fosfato de fludarabina sobre o SNC é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser observados rigorosamente quanto a sinais de efeitos neurológicos. A experiência pós-comercialização tem mostrado a ocorrência de neurotoxicidade mais precoce ou mais tardia, em relação aos estudos clínicos.
Pacientes com condições gerais de saúde comprometida devem ser tratados com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício, especialmente nos casos de distúrbio grave da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção oportunista (devendo ser considerado tratamento profilático nesses casos).
Pode ocorrer mielodepressão, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia. O tempo médio observado para contagem mais baixa foi de 13 dias (3-25 dias) para granulocitose e 16 dias (2-32 dias) para plaquetas, em pacientes com tumor sólido. A maioria dos pacientes apresentou comprometimento dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença, ou da terapia mielossupressora prévia. Pode ocorrer mielossupressão cumulativa. No geral, a mielossupressão induzida por quimioterapia é reversível, no entanto, como a fludarabina é um potente antineoplásico com toxicidade secundária potencial, o tratamento deve ser rigorosamente monitorado com controle hematológico, quanto aos sinais de toxicidade hematológica e não hematológica. É recomendada avaliação periódica da contagem sanguínea periférica para detecção de anemia, neutropenia ou trombocitopenia. Foram relatados casos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens da medula óssea em pacientes adultos, resultando em pancitopenia, e algumas vezes em morte. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente dois meses a um ano, tanto em pacientes previamente tratados como em não tratados.
A evolução e a transformação da doença, como por exemplo, em síndrome de Richter, foi relatada frequentemente em pacientes com LLC.
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos para o hospedeiro) foi raramente observada após transfusão de sangue não irradiado nos pacientes tratados com fludarabina, mas o efeito fatal como consequência dessa doença, foi relatado com elevada frequência; portanto, para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro, pacientes que necessitem de transfusão sanguínea e estejam sendo ou tenham sido tratados com fludarabina, devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados.
Alguns pacientes apresentaram piora reversível ou exacerbação das lesões preexistentes de câncer de pele, durante ou após o tratamento com fludarabina.
Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com massa tumoral extensa. Como a fludarabina pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções nos pacientes com risco de desenvolvimento dessa complicação.
Foram descritos fenômenos autoimunes, durante ou após tratamento com fludarabina e independentemente de qualquer antecedente de processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, casos de anemia hemolítica autoimune, colocando a vida do paciente em risco, com ocorrência fatal em certos casos. A maioria dos pacientes com anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando novamente expostos ao tratamento com fludarabina. Os pacientes em tratamento com fludarabina devem ser monitorados com relação aos sinais de hemólise. Na ocorrência de hemólise, o tratamento deve ser descontinuado.
Durante e após tratamento com fludarabina deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.
Uso em pacientes com insuficiência renal: a depuração corporal total do 2F-ara-A, principal metabólito plasmático, mostra correlação com a depuração de creatinina, indicando a importância da excreção renal na eliminação do composto. Pacientes com função renal diminuída apresentaram aumento da exposição corporal total (ASC de 2F-ara-A). A disponibilidade dos dados clínicos dos pacientes com comprometimento de função renal (depuração de creatinina abaixo de 70 mL/min) é limitada. A fludarabina deve ser administrada cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com depuração renal de creatinina entre 30 e 70 mL/min devem ser monitorados rigorosamente e a dose reduzida em até 50%. O tratamento não é recomendado para pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30 mL/min.
Uso em pacientes com insuficiência hepática: até o momento não existem dados disponíveis sobre o uso de fludarabina em pacientes com comprometimento hepático, devendo ser empregado com precaução e somente se o benefício percebido superar qualquer risco potencial.
Uso em pacientes idosos: pela limitação de dados do uso da fludarabina em pacientes idosos (> 75 anos), o medicamento deve ser administrado com cautela. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item ?Insuficiência renal?).
Uso em crianças e adolescentes: a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas para uso em crianças, portanto, o uso da fludarabina em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado.
Capacidade de dirigir e/ou operar máquinas: a fludarabina pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.
Opções de retratamento após tratamento inicial com fosfato de fludarabina: pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com fludarabina têm uma boa chance de apresentarem novamente resposta à monoterapia. Uma troca de tratamento inicial de fludarabina para clorambucila nos pacientes que não responderam ao tratamento com fludarabina deve ser evitada, porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com a fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.
Dados de segurança pré-clínica
– Toxicidade sistêmica: em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fludarabina produziram sintomas graves de intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos (ver item ?Superdose?). Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de fludarabina indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes (ver item ?Reações adversas?).
– Embriotoxicidade: os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial teratogênico e embrioletal da fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda de peso fetal e perda pós-implantação. Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de diferenciação, o uso terapêutico de fludarabina é associado ao risco relevante de efeitos teratogênicos no homem (ver ?Gravidez e lactação?).
– Potencial genotóxico, oncogenicidade: a fludarabina demonstrou dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, indução de aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumento do índice de micronúcleos no teste in vivo de micronúcleo de camundongo; mas foi negativa em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância letal em camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde ser demonstrado em células germinativas. A atividade conhecida da fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a
questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários em conseqüência de terapia com fludarabina somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.
– Tolerância local: de acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fludarabina em animais, não se espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se observou irritação local relevante após administração paravenosa, intrarterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL. A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrointestinal após administração intragástrica ou intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida pela fludarabina é um efeito sistêmico.
Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informar imediatamente o médico em caso de suspeita de gravidez. Fludalibbs não deve ser utilizado durante a gestação pelo provável prejuízo ao feto. Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas. Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária (ver ?Dados de segurança pré-clínica?). Existem dados muito limitados sobre o uso de fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito o caso de um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e um pequeno canal arterial patente. Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com fludarabina quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro. Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto; bem como devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante a terapia com Fludalibbs e por pelo menos seis meses após seu término (ver ?Dados de segurança pré-clínica?). Não se sabe se a fludarabina é excretada no leite humano. Entretanto, existe evidência a partir de estudos pré-clínicos, de que a fludarabina e/ou seus metabólitos passem do sangue materno para o leite. Consequentemente, o aleitamento deve ser interrompido durante a terapia com Fludalibbs.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
pentostatina (desoxicoformicina): não é recomendável esta coassociação para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), devido à alta possibilidade de toxicidade pulmonar fatal incidente.
dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina: podem reduzir a eficácia terapêutica de fludarabina. Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de fludarabina em combinação com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.
Não devem ser adicionados outros medicamentos à solução de Fludalibbs para uso intravenoso.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Os frascos-ampola de Fludalibbs são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidos da luz e umidade.
Após reconstituição, Fludalibbs deve ser utilizado no prazo máximo de oito horas (em temperatura ambiente), pois não contém agentes conservantes. Os diluentes podem ser solução fisiológica de cloreto de sódio 0,9% ou solução glicosada a 5%.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas: pó na forma de pastilha branca. Após reconstituição, a solução é incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos e medicamentos antineoplásicos devem ser considerados
Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por equipe altamente treinada. Qualquer quantidade não utilizada pode ser descartada por incineração.
Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado como luvas de látex, óculos de proteção, máscaras e vestimenta apropriada, para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa.
Em caso de contato acidental com a pele, lavar bem a área com água abundante e sabão. No contato com mucosas ou olhos, lavar cuidadosamente com água corrente abundantemente.
Evitar a exposição por inalação.
Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias grávidas ou que possam estar grávidas.
Todos os dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente descartados.
Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada limpa com água, sabão e desinfetante adequado. O material utilizado deve ser descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: LIXO TÓXICO PARA INCINERAÇÃO. A incineração deve ser a1100°C.
Instruções para reconstituição: Fludalibbs é um pó liófilo injetável que deve ser dissolvido adequadamente antes de ser aplicado através de infusão intravenosa. Reconstituir pela adição de 2 mL de água estéril para injeção, em condições assépticas. O liofilizado deve dissolver-se completamente, no máximo em 15 segundos. Cada 1 mL da solução resultante de Fludalibbs contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio (ajuste do pH a 7,7). A faixa de pH na solução final é de 7,2 – 8,2.
Estabilidade e condições de armazenamento: Fludalibbs pode ser diluído em 100 mL ou 125 mL de solução fisiológica de cloreto de sódio 0,9% ou solução glicosada a 5%. Após reconstituição, Fludalibbs deve ser utilizado no prazo máximo de oito horas (em temperatura ambiente), pois não contém agentes conservantes. Devem ser tomadas medidas adequadas para manutenção da esterilidade da solução reconstituída de Fludalibbs. Preparação para administração: como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Podem ser utilizadas seringas com ajuste ?Luer-Lock? e de diâmetro interno largo, a fim de minimizar a pressão e a eventual formação de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização de agulha com respiro durante a preparação. Fludalibbs deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a supervisão de médico habilitado e experiente no uso de terapia antineoplásica. Sua administração deve ser exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular do fosfato de fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar esta administração não intencional. Não devem ser adicionados outros medicamentos à solução para uso intravenoso.
Adultos: a dose recomendada é de 25 mg/m2 de área corporal/d durante cinco dias consecutivos, em ciclo de 28 dias, exclusivamente por via intravenosa. O medicamento deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injeção. Cada 1 mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato da fludarabina. A dose necessária (calculada com relação à área corporal do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL de solução fisiológica de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução fisiológica de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos. A duração do tratamento depende de seu sucesso e tolerabilidade ao fármaco. Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de Fludalibbs até obtenção da resposta máxima (remissão completa ou parcial, geralmente seis ciclos) seguida de sua interrupção.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia do fosfato de fludarabina em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em pacientes com insuficiência renal: as doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. No caso de depuração de creatinina entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada mediante rigoroso controle hematológico. O tratamento está contraindicado para pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30 mL/min.
REAÇÕES ADVERSAS
Ocorreram infecções oportunistas graves nos pacientes tratados com fludarabina. Casos fatais foram relatados em consequência dos efeitos adversos graves.
As reações adversas observadas foram declaradas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As frequências foram estabelecidas provenientes de estudos clínicos, independente de relação causal relacionada ou não à fludarabina. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós-comercialização: muito comum (> 1/10); comum ou frequente (> 1/100 a < 1/10); incomum ou infrequente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000).
Infecções e infestações: muito comuns: infecções/infecções oportunistas (por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva), pneumonia. Rara: distúrbio linfoproliferativo, associado ao EBV.
Neoplasma benigno, maligno e não específico (incluindo pólipos e cistos): comuns ou frequentes: síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda (principalmente associada com tratamento anterior, concomitante ou subsequente com agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase ou radioterapia).
Distúrbios no sistema sanguíneo e linfático: muito comuns: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Comum ou frequente: mielossupressão. Distúrbios no sistema imunológico: incomuns ou infrequentes: distúrbio autoimune; incluindo anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida.
Distúrbios nutricionais ou metabólicos: comum ou frequente: anorexia. Incomuns ou infrequentes: síndrome da lise tumoral; incluindo insuficiência renal, hipercalemia, acidose metabólica, hematúria, cristalúria de urato, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia.
Distúrbios no SNC: comum ou frequente: neuropatia periférica. Incomum ou infrequente: confusão. Raras: agitação, convulsões, coma. Distúrbios nos olhos: comuns ou frequentes: distúrbios visuais. Raras: neurite óptica, neuropatia óptica, cegueira.
Distúrbios cardíacos: raras: insuficiência cardíaca, arritmia.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal: muito comum: tosse. Incomuns ou infrequentes: toxicidade pulmonar; incluindo dispneia, fibrose pulmonar e pneumonite.
Distúrbios gastrintestinais: muito comuns: náusea, vômito, diarreia. Comum ou frequente: estomatite. Incomuns ou infrequentes: hemorragia gastrintestinal, alterações nas enzimas pancreáticas.
Distúrbios hepatocelulares: incomuns ou infrequentes: alterações nas enzimas hepáticas.
Distúrbios de tecidos subcutâneos e pele: comum ou frequente: erupção cutânea. Raras: câncer de pele, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica (tipo Lyell).
Distúrbios renais e urinários: rara: cistite hemorrágica.
Distúrbios gerais e condições no local de administração: muito comuns: febre, fadiga, astenia. Comuns ou frequentes: calafrios, mal-estar, edema, mucosite.
Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 9.1) para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária-NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Altas doses de fludarabina foram associadas à toxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizado por cegueira tardia, coma e morte. Altas doses também foram associadas à trombocitopenia e neutropenia grave como consequência da mielodepressão. Não é conhecido antídoto específico para superdose de fosfato de fludarabina, sendo necessária a descontinuação do medicamento e instituição de terapia de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS n°. 1.0033.0150
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP n°. 25.125 Registrado por:
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Fabricado por:
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Indústria brasileira
Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/06/2011.
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