Princípio ativo: metotrexato
FAULDMETRO®
metotrexato 25 mg/mL e 100 mg/mL
Solução injetável
USO INTRAVENOSO, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL (FAULDMETRO® 50 mg e FAULDMETRO® 500 mg)
USO INTRAVENOSO OU INTRAMUSCULAR (FAULDMETRO® 1g e FAULDMETRO® 5g)
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Solução injetável com 50 mg de metotrexato em cada frasco-ampola. Embalagem contendo 5 frascos-ampola com 2 mL cada.
Solução injetável com 500 mg de metotrexato em cada frasco-ampola. Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 mL cada.
Solução injetável com 1g de metotrexato em cada frasco-ampola. Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL cada.
Solução injetável com 5g de metotrexato em cada frasco-ampola. Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 50 mL cada.
COMPOSIÇÃO
Cada 1 mL de FAULDMETRO® 50 mg e 500 mg contém:
metotrexato……………………25 mg
veículos q.s.p…………………..1 mL
(cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injeção).
Cada 1 mL de FAULDMETRO® 1g e 5g contém:
metotrexato………………….100 mg
veículos q.s.p…………………..1 mL
(hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injeção).
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este medicamento é de uso restrito a hospitais e clínicas especializadas, devendo ser manipulado apenas por pessoal treinado. As ?Informações ao Paciente? serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO: conservar este medicamento em sua embalagem original em temperatura abaixo de 25°C, protegido da luz.
PRAZO DE VALIDADE: desde que respeitados os cuidados de arm® azenamento, FAULDMETRO® 50 mg e 500 mg apresentam validade de 24 meses e FAULDMETRO® 1g e 5g apresentam validade de 30 meses, a contar da data de sua fabricação. Não devem ser utilizados medicamentos fora do prazo de validade, pois podem trazer prejuízos à saúde.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS INFORMAÇÕES TÉCNICAS PROPRIEDADE®S FARMACOLÓGICAS
FAULDMETRO® é um medicamento antineoplásico que tem como princípio ativo o metotrexato, quimicamente denominado de ácido 4-amino-10-metil fólico, antimetabólito e análogo do ácido fólico. O metotrexato entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos, e devido à ligação relativamente irreversível, inibe a enzima di-hidrofolato redutase. Essa enzima é responsável pela redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico. Através dessa inibição, o metotrexato interfere na síntese e reparo do DNA e consequentemente na replicação celular. A
afinidade da di-hidrofolato redutase pelo metotrexato é muito maior do que pelo ácido fólico ou di-hidrofólico, desta maneira, mesmo com a administração simultânea de grandes quantidades de ácido fólico, os efeitos do metotrexato não serão revertidos. Há indícios de que o metotrexato cause também um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular, que acredita-se ser responsável pela inibição da redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima relacionada à síntese e ao reparo do DNA).
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção: o metotrexato atinge absorção rápida e completa após administração intramuscular, alcançando níveis séricos máximos dentro de 0,5-2 horas. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal; mas em doses mais elevadas a absorção pode se tornar irregular provavelmente devido ao efeito de saturação. No entanto, foi detectada uma variabilidade na absorção do metotrexato em pacientes recebendo tratamento oral devido à desnudação epitelial, mudanças na motilidade e alterações da flora intestinal induzidas pelo fármaco. Foi demonstrado que o alimento retarda a absorção e reduz sua concentração máxima.
Os picos de concentração plasmática podem ser atingidos cerca de uma a quatro horas após a administração oral; e 0,5 a duas horas após a administração intravenosa ou intramuscular. Distribuição: cerca de 50% do metotrexato absorvido liga-se reversivelmente às proteínas plasmáticas, sendo amplamente distribuído para as células dos tecidos corpóreos, concentrando-se nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele. Pequenas e insignificantes quantidades de metotrexato atravessam a barreira hematoencefálica e atingem o líquido cefalorraquidiano após administração oral ou parenteral. Altas concentrações do fármaco, quando necessárias, são obtidas por administração intratecal. Foram detectadas pequenas quantidades na saliva e leite materno. O fármaco atravessa a barreira placentária. O metotrexato é retido por várias semanas nos rins e fígado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem manter-se e o metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas. O fármaco penetra lentamente nos líquidos acumulados em terceiros espaços como derrames pleurais, ascites e edemas tissulares acentuados.
Metabolismo: há indícios de que o fármaco não sofre metabolização significativa em baixas doses. Após tratamento com doses elevadas, o metotrexato é metabolizado via hepática e via intracelular às formas poliglutamadas (poliglutamatos metotrexato e 7-hidroximetotrexato) que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase. Após administração oral, é parcialmente metabolizado no intestino pela flora intestinal ao ácido 2,4-diamino-N10-metilpteróico, um metabólito farmacologicamente inativo.
Eliminação: o metotrexato sofre uma depuração plasmática trifásica: a primeira envolve a distribuição para os órgãos; a segunda, excreção renal e a terceira, a passagem do metotrexato através da circulação êntero-hepática. Após doses orais reduzidas, apresenta meia-vida terminal situada na faixa de três a dez horas. Após terapia parenteral de doses elevadas situa-se na faixa de oito a 15 horas. A depuração total é, em média, 12 L/h, com variação interindividual muito ampla. A depuração retardada do fármaco foi identificada como um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade medicamentosa. A excreção é principalmente renal, por filtração glomerular e transporte ativo. Até 92% de uma única dose são excretados inalterados na urina dentro de 24 horas após a administração IV, seguida da excreção de 1-2% da dose retida diariamente. Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente através da bile. O padrão de eliminação, entretanto, varia consideravelmente de acordo com a dosagem e a via de administração. Em pacientes com insuficiência renal a eliminação de metotrexato fica prejudicada e ocorre rápido acúmulo do fármaco. Além disso, a administração simultânea com ácidos orgânicos fracos como salicilatos, pode suprimir a depuração do metotrexato. O fármaco é lentamente liberado dos compartimentos de terceiro espaço, prolongando sua permanência no plasma e aumentando sua toxicidade.
INDICAÇÕES
FAULDMETRO® é um medicamento citotóxico utilizado na quimioterapia antineoplásica e em certas patologias não malignas.
Indicações em oncologia: FAULDMETRO® é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas: neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme); leucemias linfocíticas agudas; câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas); câncer de mama; osteossarcoma; tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea; terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis; linfomas não Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicações não oncológicas: psoríase grave que não responde adequadamente às outras formas de tratamento.
CONTRAINDICAÇÕES
FAULDMETRO® é contraindicado em pacientes com histórico de reações alérgicas ao metotrexato ou a qualquer outro componente presente na formulação, e em pacientes com disfunção renal grave.
O metotrexato também é contraindicado em mulheres grávidas, lactentes e pacientes desnutridos, com depressão na medula óssea, disfunções hepáticas ou com discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia e anemia, e em pacientes com síndrome de imunodeficiência.
O metotrexato é contraindicado em pacientes portadores de artrite reumatoide com doenças infecciosas ou psoríase ativa; pacientes psoriáticos com infecções graves, ou com artrite reumatoide, úlcera péptica ou colite ulcerativa. Também é contraindicado em pacientes portadores de psoríase e artrite reumatoide que sofram de disfunções renais graves, alcoolismo e disfunções hepáticas.
A radioterapia no SNC não deve ser utilizada concomitantemente com metotrexato administrado por via intratecal, pelo risco aumentado de necrose tecidual e osteonecrose.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Cuidados de administração: FAULDMETRO® 50 mg/2 mL e FAULDMETRO® 500 mg/20 mL
podem ser administrados via intramuscular, intravenosa, e intratecal. FAULDMETRO® 1 g/10 mL e FAULDMETRO® 5 g/50 mL não devem ser administrados por via intratecal por serem hipertônicos. FAULDMETRO® pode ser diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% e solução de Ringer ou de Hartmann.
Gerais: os pacientes submetidos ao tratamento com metotrexato devem ser informados sobre os riscos de toxicidade. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento, particularmente os com insuficiência renal, com derrames pleurais ou outras coleções em terceiro espaço (por exemplo, ascite), uma vez que a eliminação do fármaco pode estar comprometida. Os pacientes em tratamento ambulatorial com metotrexato devem ser informados dos sinais e sintomas de toxicidade e da necessidade imediata de procurar seu médico quando de sua ocorrência; e da necessidade de cuidadoso acompanhamento para monitoração da toxicidade.
Toxicidade: o metotrexato apresenta alto grau de toxicidade, normalmente dependente da dose. O médico deve estar familiarizado com as várias características do fármaco e seu uso clínico. Devido aos efeitos tóxicos ocorrerem num curto espaço de tempo, os pacientes devem ser monitorados para que essas reações possam ser detectadas o mais rápido possível. Esse tipo de prevenção é particularmente importante para aqueles que estão em tratamento com altas doses do metotrexato ou para aqueles cuja eliminação do fármaco possa estar prejudicada. Quando essas reações ocorrem, a dose deve ser reduzida ou o tratamento descontinuado e instituída uma terapia apropriada. Se o tratamento com metotrexato for reiniciado, deve ser conduzido com o máximo de cautela e alerta por causa da possível recorrência de toxicidade. O pré-tratamento e a avaliação periódica da função hematológica são essenciais ao uso do metotrexato na quimioterapia, devido aos seus efeitos supressivos no sistema hematopoiético, manifestados como anemia, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/ou trombocitopenia. Estes sintomas podem ocorrer abruptamente, em doses aparentemente seguras. Ao sintoma de queda profunda da contagem das células sanguíneas, o fármaco deve ser imediatamente descontinuado e instituído tratamento apropriado. O metotrexato deve ser utilizado com cautela em portadores de doenças malignas com aplasia da medula óssea preexistente, leucopenia, trombocitopenia ou anemia.
Pacientes com disfunção/insuficiência renal: o metotrexato é eliminado principalmente pelos rins. Sua administração em pacientes com insuficiência renal pode levar ao acúmulo, toxicidade, dano renal adicional ou falência renal. A função renal deve ser avaliada antes e durante o tratamento com
metotrexato. Recomenda-se cautela quanto ao uso em pacientes com disfunção renal significante. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou mesmo descontinuada, até que a função renal esteja restabelecida. Recomenda-se hidratação e alcalinização da urina durante o tratamento com metotrexato (o metotrexato é um ácido fraco e tende a se precipitar quando o pH da urina encontra-se abaixo de 6). Toxicidade gastrintestinal: no caso de vômitos ou diarreia recorrentes e graves; ou estomatite ulcerativa extensa, a terapia com metotrexato deve ser descontinuada a fim de evitar o risco de enterite hemorrágica e perfuração intestinal.
Hepatotoxicidade: o metotrexato pode causar hepatotoxicidade, fibrose hepática e cirrose, particularmente quando utilizado em altas doses ou em terapia prolongada. Considerando que essas alterações podem ocorrer sem sinais prévios de toxicidade gastrintestinal ou dermatológica, é imprescindível que a função hepática seja avaliada antes do início do tratamento e regularmente durante a terapia. Embora atualmente se acredite que a biópsia hepática seja a única medida confiável de avaliação da hepatotoxicidade induzida pelo metotrexato, os testes de função hepática devem ser repetidos periodicamente durante o período de tratamento. O uso concomitante com outros fármacos potencialmente hepatotóxicos (incluindo o álcool) deve ser evitado. Deve-se ter cuidado especial em casos de insuficiência hepática preexistente. O risco de desenvolvimento de hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica em pacientes psoriáticos parece relacionado não somente com a dose acumulativa do medicamento, mas também com a presença de alcoolismo, obesidade, diabetes, idade avançada e presença de compostos arsênicais. A toxicidade crônica é potencialmente fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (em geral, igual ou superior a dois anos) e após uma dose total cumulativa de no mínimo 1,5 g. Precaução especial deve ser tomada na presença de dano hepático preexistente ou insuficiência hepática. Anormalidades persistentes e/ou reduções significativas da albumina sérica podem ser indicadoras de toxicidade hepática grave, requerendo avaliação.
Toxicidade pulmonar: o metotrexato pode causar toxicidade pulmonar, e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas como tosse seca ou improdutiva. Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deverá ser descontinuado e instituído tratamento de suporte. Neurotoxicidade: altas doses sistêmicas ou administração intratecal de metotrexato podem causar toxicidade significativa ao SNC. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas neurológicos. Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deverá ser descontinuado, devendo ser instituída terapia apropriada.
Toxicidade cutânea: os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva ao sol ou a lâmpadas solares sem a devida proteção, pelas possíveis reações de fotossensibilidade.
Infecções: a terapia com metotrexato tem atividade imunossupressora podendo levar à infecções sérias ou mesmo fatais. Poderá ocorrer infecção bacteriana na presença de leucopenia diagnosticada durante o tratamento. Nesse caso, o tratamento deverá ser interrompido e instituído tratamento com antibiótico apropriado. No caso de depressão severa da medula óssea, podem ser necessárias transfusões de sangue ou de plaquetas. Infecções oportunistas potencialmente fatais, especialmente pneumonia por Pneumocystis carinii podem ocorrer durante o tratamento com metotrexato.
Terapia com doses elevadas: a administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia com altas doses de metotrexato. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato. Há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tratamento da psoríase; por esta razão, na presença dessa patologia, o fármaco deverá ser reservado aos casos graves, rebeldes e incapacitantes que não tenham respondido adequadamente às formas usuais de terapia e somente quando o diagnóstico for confirmado por biópsia e/ou consulta dermatológica.
Testes de laboratório: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados para detecção imediata dos efeitos tóxicos. São recomendados exames de acompanhamento como hemograma completo, exame de urina, dosagem das enzimas hepáticas, testes de função renal e radiografia do tórax. Os testes devem ser feitos antes, durante, e após o tratamento. Durante a terapia para o tratamento da psoríase, recomenda-se: controle hematológico mensal e da função renal e hepática a cada 1 – 3 meses.
Controles mais frequentes são recomendados durante terapia antineoplásica.
Quando for adotada a terapia com altas doses ou por tempo prolongado, é importante a realização de estudos de biópsias de fígado ou aspiração da medula óssea.
Durante a terapia inicial, no ajuste das doses, ou durante períodos de maior risco de níveis sanguíneos elevados de metotrexato (ex.: desidratação), também é indicada uma monitoração mais frequente. Podem ocorrer alterações transitórias da função hepática após a administração de metotrexato, que normalmente não levam à modificação da posologia do medicamento.
Alterações persistentes das funções hepáticas e/ou diminuição da albumina sérica podem ser indicadoras de toxicidade hepática grave e requerem avaliação.
Testes pulmonares podem ser úteis, na suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se dosagens basais estiverem disponíveis.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informar imediatamente o médico em caso de suspeita de gravidez.
O metotrexato pode levar à morte fetal, a anormalidades congênitas e a danos irreversíveis no feto. Sendo assim, o metotrexato não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que os benefícios se sobreponham aos riscos. Mulheres em idade fértil não devem iniciar o tratamento com metotrexato a menos que a possibilidade de uma gravidez tenha sido excluída. Em caso de gravidez, os riscos potenciais para o feto deverão ser informados. As mulheres devem evitar a gravidez caso ela ou o seu parceiro estejam sob tratamento com metotrexato, no mínimo por três meses após o término do mesmo. O uso do metotrexato é contraindicado a mulheres em fase de lactação. As mulheres devem ser instruídas a não amamentar durante o tratamento com metotrexato, uma vez que o fármaco é excretado no leite materno e poderá causar sérios efeitos adversos.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: o metotrexato é considerado um fármaco carcinogênico. Entretanto, são necessários estudos epidemiológicos para a determinação de seu potencial carcinogênico. Foi relatado que o metotrexato causa alteração cromossomial. O metotrexato pode causar alterações na oogênese e espermatogênese. Portanto, pacientes de ambos os sexos em idade fértil, devem ser orientados a evitar a concepção durante o tratamento com metotrexato, e no mínimo por três meses após o término.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas: não existem relatos descrevendo explicitamente os efeitos do tratamento com metotrexato sobre a capacidade de conduzir automóveis ou operar máquinas. Entretanto, com base nas reações adversas relatadas, presume-se que o fármaco seja potencialmente perigoso.
Uso pediátrico: apesar de o metotrexato ser indicado para o tratamento quimioterápico de crianças, sua segurança e eficácia não foram totalmente estabelecidas nesta faixa etária.
Uso em pacientes idosos: devido à diminuição natural da função hepática e renal em pacientes idosos, assim como a diminuição dos níveis de folato, doses relativamente baixas devem ser consideradas e estes pacientes devem ser monitorados.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Deve-se ter cuidado na administração de metotrexato com outros agentes citotóxicos com efeitos farmacológicos similares. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados, principalmente quanto à mielodepressão, toxicidade renal, gastrintestinal e pulmonar. Nestes casos pode haver necessidade de ajuste na dose.
O metotrexato liga-se parcialmente às proteínas séricas e sua toxicidade pode aumentar como resultado do seu deslocamento com o uso de outros fármacos como salicilatos, fenilbutazonas, fenitoína, sulfonamidas, sulfonilureias e ácido paraminobenzoico. Estes fármacos, particularmente os salicilatos e sulfonamidas, não devem ser administrados concomitantemente, até que a significância destes achados esteja estabelecida.
Antibióticos orais como as tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação êntero-hepática, por inibição da flora intestinal e supressão do metabolismo do fármaco pela bactéria.
A eliminação do metotrexato é diminuída pela administração simultânea com penicilinas, aumentando o risco de sua toxicidade.
O tratamento concomitante de artrites inflamatórias como artrite reumatoide, com ácido fólico ou ácido folínico (folinato de cálcio) pode reduzir a incidência ou a gravidade das reações adversas do
metotrexato. Não se sabe ainda se estes fármacos afetam a eficácia do metotrexato no tratamento de artrite. Desta maneira, é recomendado que preparações vitamínicas com ácido fólico ou folinato de cálcio não sejam administradas concomitantemente ao metotrexato; exceto no tratamento das artrites, pela possível redução da eficácia ou alteração da resposta terapêutica.
Os AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais) não devem ser administrados antes ou simultaneamente com altas doses de metotrexato, pois elevam e prolongam os níveis séricos do metotrexato podendo resultar em óbitos causados por toxicidade hematológica e gastrintestinal grave. Essa toxicidade severa foi reportada pela administração concomitante do metotrexato com ácido acetilsalicílico, outros salicilatos, diclofenaco, indometacina, citoprofeno e azapropazona. O mesmo cuidado deve ser tomado quando os AINEs ou salicilatos forem administrados simultaneamente com baixas doses de metotrexato, tendo em vista que estes fármacos diminuem a secreção tubular do metotrexato em modelos animais, aumentando o risco de toxicidade. Apesar das interações potenciais, estudos com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide incluíram o uso concomitante de AINEs, sem problemas aparentes. Entretanto, deve-se observar que as doses usadas no tratamento da artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são mais baixas que as usadas no tratamento da psoríase, e que doses mais elevadas podem conduzir a uma toxicidade não prevista. Portanto, até que a interação AINEs/metotrexato esteja bem fundamentada, recomenda-se que a dose de metrotexato seja cuidadosamente controlada durante o tratamento com AINEs.
Pacientes em tratamento com metotrexato concomitante ao etretionato ou outros derivados retinoicos, devem ser cautelosamente monitorados, devido ao possível risco aumentado da hepatotoxicidade.
A probenecida pode aumentar a meia-vida plasmática do metotrexato e consequentemente, seus níveis séricos.
O metotrexato pode diminuir o clearance da teofilina; os níveis de teofilina devem ser monitorados quando utilizados simultaneamente com metotrexato.
Podem ocorrer interações entre metotrexato e medicamentos inibidores das bombas de prótons, como o omeprazol e pantoprazol.
O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos das mercaptopurinas. Em alguns casos, o ajuste da dose torna-se necessário.
Pacientes em tratamento com metotrexato para casos de psoríase, não devem utilizar amiodarona, devido aos riscos de lesões ulcerativas na pele.
A deficiência de folato pode aumentar a toxicidade do metotrexato. Há relatos raros de que trimetoprima isolada ou associada ao sulfametoxazol e pirimetamina possa aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato (como a supressão da medula óssea) em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente por um efeito antifolato aditivo. Além disso, o metotrexato pode interferir no doseamento de folato e interferir na detecção da deficiência de ácido fólico.
O metotrexato é um agente imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica às vacinas. Reações antigênicas severas podem ocorrer se vacinas forem aplicadas concomitantemente.
No tratamento de pacientes com osteosarcoma, deve-se ter cuidado na administração de altas doses de metotrexato com agentes potencialmente nefrotóxicos, como a cisplatina.
Compostos hipolipidêmicos, como a colestiramina, podem levar a uma diminuição dos níveis séricos de metotrexato.
O uso de anestésicos com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato, podendo ocasionar mielossupressão severa e imprevisível, e estomatite. Este efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico (folinato de cálcio).
Pacientes recebendo metotrexato concomitantemente a outros agentes potencialmente hepatotóxicos (leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina) devem ser cuidadosamente monitorados, devido ao possível aumento da hepatotoxicidade.
A L-asparaginase pode antagonizar os efeitos do metotrexato.
Em pacientes com psoríase ou micose fungoide (linfoma cutâneo de células T) foram reportados casos raros de câncer de pele ou agravamento das lesões no tratamento concomitante com metotrexato com terapia PUVA (metoxalona com radiação ultravioleta).
Deve-se tomar cuidado sempre que papa de hemácias e metotrexato forem administrados concomitantemente. Pacientes que receberam infusão de metotrexato por 24 horas e transfusões subsequentes apresentaram probabilidade aumentada de toxicidade, decorrente de concentrações séricas elevadas e prolongadas do metotrexato.
Incompatibilidade: o metotrexato é incompatível com citarabina, fluoruracila e prednisolona.
REAÇÕES ADVERSAS E ALTERAÇÕES DE EXAMES LABORATORIAIS
Muitos dos efeitos tóxicos da terapia com metotrexato não podem ser evitados, tendo em vista as ações farmacológicas do fármaco. Entretanto, os efeitos adversos são geralmente reversíveis se detectados precocemente.
Os efeitos mais tóxicos do metotrexato ocorrem normalmente nos tecidos de rápida proliferação, particularmente na medula óssea e no trato gastrintestinal. A ulceração da mucosa oral é geralmente o primeiro sinal de toxicidade.
As reações adversas frequentemente associadas ao uso do metotrexato são estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e desconforto abdominal. Outros sintomas são mal-estar, fadiga, febre, calafrios, tontura, sonolência, zumbido no ouvido, visão turva, desconforto nos olhos e menor resistência às infecções.
As seguintes reações adversas também podem ocorrer:
Pele e reações de hipersensibilidade: dermatite, rash eritematoso, prurido, urticária,
fotossensibilidade, despigmentação/hiperpigmentação da pele, alopecia, vasculite, petéquia, equimoses, telangiectasia, acne, foliculite, furunculose e alteração nas unhas. Queimaduras e eritemas podem aparecer nas áreas psoriáticas um ou dois dias após a administração de cada dose. As lesões psoriáticas podem ser agravadas pela concomitante exposição à radiação ultravioleta. Foram relatados casos de ulceração da pele em pacientes psoriáticos. Reações anafiláticas e ulceração ou necrose na pele, compatível com necrólise epidermal tóxica, necrose dos tecidos moles e osteonecrose também foram reportadas. Reações dermatológicas, incluindo a síndrome de Steven-Johnson, dermatite esfoliativa, necrose da pele e eritema multiforme, foram observadas em crianças e adultos, quando o metotrexato foi administrado por via oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal. As reações foram observadas após uma única dose ou após múltiplas doses, em diferentes concentrações.
Sistema linfático e sanguíneo: depressão na medula óssea, leucopenia, neutropenia, eosinofilia, pancitopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia (incluindo anemia aplástica), hipogamaglobunemia, diminuição na albumina sérica. O nadir (efeito deteriorante máximo) dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes habitualmente ocorre entre cinco e 13 dias após a dose IV em bolus (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e neutrófilos podem, ocasionalmente, apresentar duas depressões, a primeira ocorrendo em quatro a sete dias e um segundo nadir após 12-21 dias, seguido por recuperação. Sintomas clínicos como febre, infecção, hemorragia, septicemia, linfoadenopatia e desordens proliferativas, podem ocorrer. Anemia megaloblástica também foi observada, principalmente em pacientes idosos, em tratamentos longos com metotrexato. A administração de folatos pode resolver o problema da anemia e permitir a continuação do tratamento. Cardiovasculares: pericardite, vasculite, efusão pericardíaca, hipotensão e eventos tromboembólicos (incluindo trombose arterial, trombose cerebral, trombose venosa profunda, tromboflebite e embolia pulmonar).
Gastrintestinais: gengivite, faringite, glossite, anorexia, estomatite, náusea, vômito, diarreia, mal-estar abdominal, ulceração e sangramento gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, enterite, toxicidade hepática aguda ou crônica, resultando em atrofia aguda do fígado, necrose, hepatite aguda, fibrose periportal ou cirrose hepática, aumento das enzimas hepáticas, diminuição da albumina sérica e falência hepática. Em casos raros, o efeito do metotrexato na mucosa intestinal ocasionou má absorção ou megacólon tóxico. Alterações nos testes de função hepática (aumento nas transaminases e nos níveis de DHL) são normalmente reportados, mas frequentemente retornam aos níveis normais um mês após o término do tratamento. O risco de desenvolver hepatotoxicidade crônica em pacientes com psoríase parece estar correlacionado não somente às doses cumulativas do fármaco, mas também com a presença de condições concomitantes como alcoolismo, obesidade, diabetes, idade avançada e uso de compostos arsenicais.
Sistema reprodutor e urogenital: falência renal, disúria, azotemia, cistite, hematúria, deficiência na oogênese ou espermatogênese, oligospermia transitória, disfunção urogenital ou menstrual, infertilidade, malformação fetal, aborto, morte fetal, nefropatia severa, secreção vaginal e vaginite. Carcinogenicidade: relatou-se que fármacos citotóxicos estão associados ao risco aumentado de desenvolvimento de tumores secundários em seres humanos. Foi relatada evidência de danos
cromossômicos em células somáticas de animais e em células de medula óssea de seres humanos com metotrexato.
Pulmonares: pneumonia intersticial, fibrose intersticial, infiltrados pulmonares eosinofílicos reversíveis, fibrose respiratória, falência respiratória, doença crônica pulmonar intersticial obstrutiva, alveolite e morte. Manifestações de toxicidade pulmonar induzida pelo metotrexato normalmente incluem febre, tosse (geralmente seca e não produtiva), dispneia, dor no peito, hipoxemia e evidências radiológicas de infiltração pulmonar (geralmente difusas e/ou alveolares).
Oftálmicas: conjuntivites, desconforto nos olhos, visão turva e sérias alterações visuais de etiologia desconhecida, incluindo cegueira transitória, foram relatadas em pacientes em tratamento com metotrexato.
Sistema nervoso central: convulsões, parestesias, síndrome de Guillain-Barre, e aumento da pressão do líquido cerebrespinhal foram reportados após a administração intratecal do metotrexato. Após a administração de doses baixas, alguns pacientes relataram disfunção cognitiva leve e transitória e alteração no humor. Os casos de disfunção cognitiva foram associados ao uso do metotrexato por via intratecal acompanhado de irradiação cranial, em crianças. Foram relatados casos de leucoencefalopatia após a administração IV de metotrexato em altas doses em pacientes que receberam irradiação cranioespinhal. Foi relatado caso de neurotoxicidade severa, manifestado por convulsões focadas ou generalizadas, com aumento inesperado da frequência em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica tratados com doses intermediárias de metotrexato por via intravenosa (1 g/m2). Estudos de diagnóstico por imagem demonstraram que os pacientes sintomáticos apresentavam leucoencefalopatia e/ou calcificações microangiopáticas. Após administração intratecal ou administração de altas doses, pode ocorrer toxicidade no sistema nervoso central, manifestada pelos seguintes sintomas: dor de cabeça, dor nas costas, rigidez da nuca, febre, convulsões, e paresia (geralmente transitória manifestada por paraplegia e aumento da pressão do líquido cerebrespinhal). Pacientes que receberam doses maiores do que 50 mg de metotrexato por via intratecal, em combinação com irradiação cranial podem desenvolver uma síndrome tardia, que pode ocorrer meses e até anos após o tratamento, caracterizada por leucoencefalopatia necrotizante, e manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões ocasionais, e raramente, morte. Infecções: foram reportados casos de infecções oportunistas fatais, principalmente pneumonia por Pneumocystis carinii. Outras infecções relatadas incluem pneumonia, septicemia, nocardiose, histoplasmose, Herpes zoster, Herpes simplex, sepse fatal e citomegalovírus, incluindo pneumonia citomegaloviral.
Outras: alterações metabólicas, febre, calafrios, mal-estar, fadiga, cefaleia, tonturas, sonolência, tinido, precipitação do diabetes, efeito osteoporótico (inclusive necrose asséptica da cabeça do fêmur) e mudanças anormais nas células dos tecidos, artralgia, mialgia, proteinúria, fraturas de stress, perda da libido, impotência, reações anafilactoides e morte súbita.
ADMINISTRAÇÃO
FAULDMETRO® solução injetável pode ser administrado por via intravenosa, intramuscular, e intratecal. As soluções não isotônicas de metotrexato (1 g/10 mL e 5 g/50 mL) não devem ser administradas por via intratecal.
Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos e medicamentos antineoplásicos devem ser considerados:
Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por pessoal altamente treinado. Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado como luvas, máscaras e vestimenta apropriada.
Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa.
Ao contato acidental, a pele ou os olhos devem ser imediatamente lavados com grandes quantidades de água e/ou solução de bicarbonato de sódio; deve-se procurar por cuidados médicos.
Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias que possam estar grávidas. Todos os dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente descartados.
Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada limpa com uma solução de hipoclorito de sódio 1%. O local deve ser lavado com bastante água. O material utilizado deve ser
descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: LIXO TÓXICO PARA INCINERAÇÃO. A incineração deve ser a 1100°C. Preparação para administração: como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Pode se utilizar seringas com ajuste ?Luer-Lock? e de diâmetro interno largo, a fim de minimizar a pressão e a eventual formação de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização de agulha com respiro durante a preparação. FAULDMETRO® pode ser diluído em soro fisiológico 0,9%, solução glicosada 5%, solução de Ringer, solução de Hartmann.
Estabilidade e condições de armazenamento: o metotrexato injetável, quando diluído para atingir concentrações de 1 mg/mL com soro fisiológico 0,9%, solução glicosada 5%, solução de Ringer, solução de Hartmann ou solução de glicose 5% em soro fisiológico 0,9%, retém sua potência por 24 horas, quando armazenado à temperatura ambiente, tanto na presença quanto na ausência de luz fluorescente. FAULDMETRO® não contém qualquer conservante. Para evitar a possibilidade de contaminação microbiana, a administração deve ser iniciada logo após a sua preparação. A solução não deve ser utilizada 24 horas após a sua preparação e todos os resíduos devem ser descartados.
POSOLOGIA
Quimioterapia antineoplásica: a posologia, sempre que possível, deve ser individualizada, de acordo com a prescrição médica. Na conversão de mg/kg para mg/m2 de superfície corporal, ou no inverso, deverá ser usada a proporção 1:30. O fator de conversão varia entre 1:20 e 1:40, dependendo da idade do paciente e da constituição física, como em caso de obesidade ou retenção hídrica grave, a posologia deve ser baseada no peso corpóreo ideal estimado. A faixa de dose terapêutica do metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. As doses, as vias de administração (intravenosa, injeção em bolus ou infusão; intramuscular ou intratecal) e os esquemas de administração variam conforme a doença que está sendo tratada, conforme os tratamentos citotóxicos concomitantes empregados (fármacos e radioterapia), a condição do paciente, e a disponibilidade de adequadas medidas quimioprotetoras/de suporte. De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas e insuficiência renal ou hepática. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente administradas através de infusão intravenosa lenta, durante períodos que não devem exceder a 24 horas, sendo que parte da dose é injetada inicialmente por via IV rápida. As doses intravenosas (IV) de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em pacientes com função renal normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12-15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), mas devem sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por ?push? IV (administração intravascular rápida, de dois a cinco minutos) e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina. A dosagem do metotrexato deve ser ajustada se o fármaco for utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos com sobreposição de toxicidades. É necessário cuidado especial no caso de associações com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina).
Neoplasmas trofoblásticos: o metotrexato deve ser administrado por via intramuscular em doses de 15 a 30 mg/d durante cinco dias, repetidos três a cinco vezes, com intervalo de uma semana ou mais, após a remissão dos sintomas tóxicos existentes. A eficácia do tratamento pode ser avaliada através da análise quantitativa de 24 horas do hormônio gonadotrofina coriônica (HCG) na urina, que deve estar normalizado ou com níveis menores que 50 UI/24 horas, em geral, após o 3° ou 4° ciclo. Deve ocorrer a completa remissão das lesões mensuráveis em quatro a seis semanas. É recomendado um ou dois ciclos de metotrexato após a normalização do HCG. Antes de cada ciclo, recomenda-se avaliação clínica completa. A mola hidatiforme pode preceder o coriocarcinoma, por isso, recomenda-se a terapia profilática com metotrexato. O corioadenoma destruens é considerado uma forma invasiva da mola hidatiforme; as doses recomendadas são similares às doses recomendadas para o tratamento dos neoplasmas trofoblásticos.
O metotrexato, em doses IV de 10-60 mg/m2, é comumente incluído em regimes combinados cíclicos com outros agentes citotóxicos, no tratamento do câncer avançado de mama. Esquemas similares têm sido também utilizados como terapia adjuvante em casos precoces após mastectomia e/ou radioterapia. Leucemias e leucemia aguda linfocítica: as leucemias linfáticas agudas (linfoblásticas) em crianças e
adolescentes jovens são as formas de leucemia que mais respondem à quimioterapia atual. Em adultos jovens e em pacientes com mais idade, torna-se mais difícil obter a remissão clínica e as recaídas precoces são mais frequentes. Doses de metotrexato por via oral, em combinação com prednisolona, têm sido administradas para a indução da remissão da leucemia linfoblástica. Caso ocorra recidiva, a reindução da remissão pode ser atingida repetindo-se o regime de indução inicial. Vários regimes de quimioterapia combinada vêm sendo utilizados para a terapia de indução e de manutenção na leucemia linfoblástica aguda. A terapia múltipla com vários agentes, inclusive com a administração concomitante de metotrexato, foi utilizada na leucemia aguda e crônica. A leucemia granulocítica aguda é rara em crianças, mas muito comum em adultos. Essa forma de leucemia não responde muito bem à quimioterapia. As remissões são curtas, e as recaídas comuns; a resistência à terapia também se desenvolve rapidamente.
Leucemia aguda linfocítica (linfoblástica): no uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 – 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manutenção é de 15 – 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associada a outros quimioterápicos. Diante de recidiva, a remissão pode ser novamente obtida com a administração do esquema inicial. Quando empregado em associação à corticoterapia, o metotrexato deverá ter sua dose reduzida em relação ao seu emprego isolado. Leucemia: pacientes com leucemia estão sujeitos à invasão leucêmica no sistema nervoso central. Essa invasão pode manifestar sinais característicos, sintomas ou permanecer latente. Nesse último caso, ela só será diagnosticada através do exame do líquido cefalorraquidiano (LCR), que contém células leucêmicas. Portanto, o líquido cefalorraquidiano de todos os pacientes leucêmicos deve ser analisado. A passagem de metotrexato do sangue para o líquido cefalorraquidiano é mínima, portanto, para o tratamento adequado, o metotrexato deve ser administrado por via intratecal. Somente soluções isotônicas de metotrexato (FAULDMETRO® 50 mg e FAULDMETRO® 500 mg) podem ser administradas por via intratecal. Tem se tornado uma prática comum a administração de metotrexato por via intratecal como profilaxia em todos os casos de leucemia linfocítica. A distribuição do metotrexato no líquido cefalorraquidiano é dependente da idade e não do peso corporal. Alternativamente, foi sugerido um esquema baseado na idade do paciente, como descrito abaixo:
Idade (anos)
Até 1 ano
1 ano
2 anos
3 anos ou mais
Dose (mg)
6
8
10
12
Existem indicações de que, em crianças com menos de quatro meses e em adultos com 70 anos de idade ou mais, a toxicidade aguda pode aumentar mesmo nas doses recomendadas e a redução da dose é indicada. Para o tratamento da leucemia meníngea, a administração de metotrexato por via intratecal deve ser realizada em intervalos de dois a cinco dias, apesar das indicações de que doses administradas em intervalos menores que uma semana podem aumentar a toxicidade. O metotrexato deve ser administrado até que a contagem de células no líquido cefalorraquidiano volte ao normal, quando então uma dose adicional de metotrexato deve ser administrada. Para a profilaxia, a dose é a mesma adotada para o tratamento, exceto quanto aos intervalos de administração, que devem ser estabelecidos pelo médico. Altas doses podem causar convulsões. Efeitos adversos indesejáveis podem ocorrer quando o metotrexato for administrado via intratecal, e são em geral de natureza neurológica. Mesmo quando administrado por via intratecal, o metotrexato pode aparecer na circulação sistêmica em quantidade significativa, causando toxicidade. Nestes casos, a dose do metotrexato deve ser adequadamente reduzida ou mesmo descontinuada. Envolvimento leucêmico focal do SNC pode não responder à quimioterapia intratecal, e neste caso, deve-se recorrer à radioterapia. Não deve ser realizada radioterapia envolvendo o sistema nervoso central concomitantemente com metotrexato intratecal.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis: são recomendadas doses de 25 a 50 mg por
semana, por via intramuscular. Doses de 30 mg a 50 mg são aplicadas por perfusão, diluídas em soro fisiológico e instiladas em cavidades do corpo relacionadas ao tumor.
Indicações não oncológicas: no tratamento de indicações não oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas (administradas por injeção IM).
Terapia de alta dose: altas doses só devem ser administradas por especialistas qualificados e em hospitais com suporte adequado. Para prevenir precipitação do metotrexato nos túbulos renais, os pacientes devem manter o fluxo urinário adequado pela ingestão de líquidos, por pelo menos dois dias
após a administração de uma alta dose (maior que 200 mg) e manter a urina alcalina, usando solução de bicarbonato de sódio continuamente, por pelo menos 24 horas.
Psoríase grave: o paciente deve ser informado dos riscos envolvidos e permanecer sob constante supervisão médica. Exames físicos e testes laboratoriais (contagem de células sanguíneas, exame de urina, creatinina sérica, testes da função hepática) devem ser realizados antes do início do tratamento e periodicamente durante a terapia, antes de reiniciar o tratamento e após um período de repouso. Em mulheres, a gravidez deve ser evitada durante, e no mínimo 12 semanas após o tratamento. Existem três esquemas posológicos que podem ser empregados: altas doses administradas por via oral ou parenteral semanalmente; divisão das doses intermitentes por período superior a 36 horas; doses diárias com período de descanso.
As doses esquematizadas devem ser adaptadas individualmente. Recomenda-se a administração de uma dose única de 5 ou 10 mg por via parenteral uma semana antes do início da terapia, para detectar possíveis reações anafiláticas.
Dose recomendada para um adulto de 70 kg: administração por via intramuscular ou intravenosa, uma vez por semana, de 10 a 25 mg de metotrexato, até obtenção de resposta adequada. A dosagem semanal não deve exceder 50 mg. A posologia pode ser gradualmente ajustada para alcançar a resposta clínica máxima, desde que não sejam excedidos os limites máximos citados.
Uma vez alcançada resposta clínica satisfatória, a dose deve ser diminuída o máximo possível, e o intervalo entre as doses deve ser o maior possível.
SUPERDOSE
O tratamento deve ser descontinuado ao primeiro sinal de ulceração, sangramento, diarreia ou depressão do sistema hematopoiético.
Os sintomas normalmente relacionados à superdose incluem os efeitos farmacológicos do fármaco, particularmente reações hematológicas e gastrintestinais, tais como leucemia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supressão na medula óssea, mucosites, ulceração oral, náuseas, vômitos, ulceração e sangramento gastrintestinal. Existem relatos de morte após uma superdose. Nestes casos, eventos do tipo sepse, choque séptico, falência renal e anemia aplásica foram também relatadas.
O folinato de cálcio (ácido folínico) é um potente agente neutralizador dos efeitos tóxicos imediatos do metotrexato no sistema hematopoiético. Geralmente, quando existe suspeita de superdose, a dose de folinato de cálcio (ácido folínico) deve ser equivalente ou superior à dose de metotrexato administrada e deve ser administrada o mais rápido possível, preferencialmente durante a primeira hora, na qual é mais efetiva. O folinato de cálcio (ácido folínico) deve ser administrado por infusão intravenosa em doses de até 75 mg nas primeiras 12 horas, seguido por quatro doses de 12 mg, administradas por via intramuscular, a cada seis horas. Quando a média das doses de metotrexato indicar a ocorrência de efeitos adversos, 6 a 12 mg de folinato de cálcio (ácido folínico) podem ser administrados por via intramuscular, a cada seis horas, durante 24 horas (quatro doses a cada seis horas). São recomendadas hidratação e alcalinização da urina com bicarbonato de sódio para prevenir a precipitação do metotrexato e de seus metabólitos nos túbulos renais. Geralmente, tanto a hemodiálise quanto a diálise peritoneal não demonstraram melhoria na eliminação do metotrexato. Entretanto, o clearance absoluto do metotrexato vem sendo relacionado à hemodiálise intermitente aguda, utilizando dialisador de alto fluxo.
Pacientes nos quais ocorreu eliminação tardia do metotrexato, provavelmente irão desenvolver insuficiência renal oligúrica não reversível. Além de uma terapia apropriada com folinato de cálcio (ácido folínico) estes pacientes necessitam de hidratação, alcalinização urinária e monitoramento constante do fluido e do nível dos eletrólitos, até que os níveis plasmáticos de metotrexato encontrem-se abaixo de 0,05 mmol/L e a insuficiência renal tenha sido resolvida. Caso haja necessidade, a hemodiálise aguda intermitente pode ser benéfica para esses pacientes.
PACIENTES IDOSOS
O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes idosos, aplicando-se todas as recomendações anteriormente descritas.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS
MS n°: 1.0033.0137.
Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP n° 25.125 Registrado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP CNPJ: 61.230.314/0001-75
Fabricado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP
Indústria brasileira
Data de fabricação, lote e validade: vide cartucho.
FMETR 7