Princípio ativo: dacarbazina
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FAULDACAR®
dacarbazina
Pó liófilo injetável 200 mg
APRESENTAÇÃO: Pó liófilo injetável com 200 mg de dacarbazina em embalagem contendo 1 frasco-ampola.
USO EXCLUSIVO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE)
COMPOSIÇÃO: 200 mg dacarbazina em cada frasco-ampola. Excipientes: ácido cítrico, hidróxido de sódio e manitol.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
INDICAÇÕES
Tratamento de melanoma maligno metastático e na doença de Hodgkin como uma terapia de segunda linha quando em combinação com outros agentes eficazes.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Melanoma maligno: a eficácia da dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols.1 a monoterapia com dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de cinco a seis meses e taxas de resposta completa de 5%. No estudo de Middleton e cols.2 a dacarbazina em dose inicial de 250 mg/m2/d durante cinco dias a cada 21 dias foi administrada a 149 pacientes > 18 anos de idade, portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) < 2. Foram excluídos os pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases no sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%; 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 meses. Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo dacarbazina. Legha e cols.3 analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2/d por quatro dias), vimblastina (1,6 mg/m2/d por quatro dias) e dacarbazina (800 mg/m2 IV no dia 1) em combinação com alfainterferona (5 x 106U/m2/d SC por cinco dias) e interleucina 2 (9 x 106U/m2/d IV por infusão contínua, por quatro dias), repetidos a intervalos de 21 dias, em 53 pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) < 2 e sem metástases sintomáticas no SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de cinco meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses. Eton e cols.4 realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1-4 e 22-25, vimblastina na dose de 2 mg/m2nos dias 1-4 e 22-25 e dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vimblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina 2 administrada como infusão contínua em 24 horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e alfainterferon 2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 dias de quimioterapia dados em um período de seis semanas. Os pacientes foram avaliados a cada seis semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 pacientes incluídos, 91 foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia. Atkins e cols.5 randomizaram 395 pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/ m2/d nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/ m2/d nos dias 1-4; dacarbazina 800 mg/m2no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina 2 (9 MUI/ m2nos dias 1-4) e alfainterferona 2b (5 MU/ m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 e 4 e, a seguir, a cada três meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p =0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p =
0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos um ano (41% versus 36,9%).
Doença de Hodgkin: a eficácia da dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols.6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vimblastina 6 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em cinco anos (63% versus 66%) e sobrevida global em cinco anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outros fármacos antineoplásicos), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado como regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada. Straus e cols.7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento. Bonadonna e cols.8 compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial. Engert e cols.9 compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 pacientes com Doença de Hodgkin recém diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada. Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a dacarbazina tem se mostrado animadores.
Weiner e cols.10 conduziram um estudo randomizado empregando oito ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estádio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em cinco anos foram de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em cinco anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto que para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP-ABVD, a radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes. Um estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2-18 anos (média de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina/vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12332 meses)14. A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina15.
Tabela: Resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina
Quimioterapia
Radioterapia
Estádio
N° pacientes
Sobrevida livre de eventos
Sobrevida livre de doença
Sobrevida
Stanford
3 MOOP/3ABVD
Sim
I-IV
57
96%
–
93%
St. Jude
Sim
II-IV
85
–
93%
93%
4-5 COP(P)/3-4ABVD
Pediatric Oncology Group
4MOPP/4ABVD
4MOPP/4ABVD
Sim
IIB-IIA2, IIB-IV
80
80%
–
87%
Sim
IIB-IIA2, IIB-IV
62
77%
–
91%
Children?s Cancer Group
6ABVD
12ABVD
Sim
III-IV
54
87%
–
90%
Sim
III-IV
64
87%
–
89%
SFOP MDH-82
4ABVD
Sim
I-IIA
79
–
90%
92%
2MOPP/2ABVD
I-IIA
67
–
87%
3MOPP/3ABVD
I-II
31
–
89%
3MOPP/3ABVD
Sim
III
40
–
82%
3MOPP/3ABVD
Sim
IV
21
–
62%
Adaptado de Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. Hodgkin Disease. Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principies and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso on line.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A dacarbazina é um agente antineoplásico, descrita quimicamente como 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida (DTIC).
Propriedades farmacodinâmicas: seu mecanismo de ação não é totalmente conhecido. A dacarbazina deve funcionar como um agente alquilante, possivelmente após sua ativação pelo metabolismo hepático, porém, outras hipóteses tais como a inibição da síntese do ADN, atuando como um análogo da purina e a interação com grupos sulfidrilas também foram propostas.
Propriedades farmacocinéticas: após administração intravenosa de dacarbazina, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea em alguns tecidos do corpo, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com meia-vida inicial de 19 minutos e meia-vida terminal de cinco horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 minutos e 7,2 horas; respectivamente. A excreção cumulativa média da dacarbazina inalterada pela urina é 40% da dose administrada em seis horas. A dacarbazina está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a dacarbazina liga-se fracamente às proteínas plasmáticas. No homem, a dacarbazina é extensivamente metabolizada no fígado e eliminada pela urina sob a forma inalterada e de seu principal metabólito, o 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC).
CONTRAINDICAÇÕES
Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à dacarbazina ou a qualquer componente da formulação.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com a dacarbazina, envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Uma mielossupressão requer cuidadosa monitoração da contagem de leucócitos, eritrócitos e plaquetas. A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária ou interrupção da terapia com a dacarbazina.
Hepatotoxicidade foi relatada acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular resultando em morte. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a dacarbazina foi administrada concomitantemente com outros fármacos antineoplásicos; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de dacarbazina.
Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo ou perivascular pode resultar em dano ou necrose tissular e dor aguda de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressas quentes.
A carcinogenicidade da dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas foram induzidos pela dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração da dacarbazina resultou na ocorrência de angiosarcomas do baço.
É recomendada a administração da dacarbazina sempre sob supervisão de um médico qualificado com experiência em quimioterapia. No tratamento de cada paciente, o médico deve avaliar cuidadosamente a relação entre o benefício terapêutico e o risco de toxicidade.
Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informar imediatamente o médico em caso de suspeita de gravidez. O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano, no entanto, os benefícios potenciais para a mãe podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existem outros fármacos mais seguros. A segurança do uso da dacarbazina durante a gravidez não foi estabelecida. A dacarbazina demonstrou teratogenicidade quando administrada em ratos, em doses vinte vezes a dose diária humana, no 12° dia de gestação. A dacarbazina quando administrada em doses dez vezes maior que a humana em ratos machos duas vezes por semana durante nove semanas, não afetou a libido, contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção do que o grupo controle. Em coelhos, doses diárias de dacarbazina sete vezes a dose diária humana administrada nos dias 6-15 da gestação, resultaram na anormalidade do esqueleto do feto. Não
existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
Se o medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com a dacarbazina, esta deve ser alertada sobre os potenciais efeitos nocivos para o feto. Não se sabe se a dacarbazina é excretada no leite materno. Devido a vários medicamentos serem excretados no leite materno e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela dacarbazina em estudos com animais, deve ser tomada a decisão entre continuar a amamentação ou descontinuar o uso da dacarbazina, levando em conta a importância do medicamento para a mãe. A dacarbazina pode influenciar na habilidade de dirigir ou operar máquinas devido aos seus efeitos sobre o sistema nervoso central e pelo seu potencial de causar náuseas e vômitos.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A dacarbazina tem sido administrada com uma variedade de agentes antineoplásicos. O aumento na incidência e na severidade das reações adversas deve ser considerado quando a dacarbazina for administrada com outros agentes quimioterápicos. Anticoagulantes orais, digoxina, fenitoína, suxametônio: a dacarbazina pode afetar o comportamento desses fármacos. Vacinas: diminuição da resposta. levodopa: redução dos efeitos. paclitaxel, teniposídeo, topotecana, vinorelbina: aumento do risco de mielodepressão, recomendada cautela quando da coadministração com dacarbazina. Fármacos metabolizados pelo citocromo P450 (CYP 1A1, CYP 1A2 e CYP 2E1): cautela quando da coadministração. erva-de-são-joão: deve ser evitada esta coadministração devido a fotossensibilidade ocasionada.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Os frascos-ampola de FAULDACAR® são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e protegido da luz. Após reconstituição com água para injeção, a solução mantém sua estabilidade química por 72 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2°C – 8°C) e protegida da luz. Quando a solução reconstituída for posteriormente diluída em solução fisiológica 0,9% ou em solução glicosada 5%, sua estabilidade química mantém-se até 24 horas, quando conservada sob refrigeração e protegida da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas: pó na forma de pastilha na cor branca a levemente amarelada. Após reconstituição, a solução é incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos e medicamentos antineoplásicos devem ser considerados: todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por equipe altamente treinada. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração. Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado como luvas de látex, óculos de proteção, máscaras e vestimenta apropriada, para evitar exposição em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa. Em caso de contato acidental com a pele, lavar bem a área com água abundante e sabão. No contato com mucosas ou olhos, lavar cuidadosamente com água corrente abundantemente. Evitar a exposição por inalação. Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias grávidas ou que possam estar grávidas. Todos os dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente descartados. Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada limpa com água, sabão e desinfetante adequado. O material utilizado deve ser descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: LIXO TÓXICO PARA INCINERAÇÃO. A incineração deve ser a 1100°C.
Instruções para reconstituição: FAULDACAR® deve ser dissolvido adequadamente antes de ser aplicado através de infusão intravenosa. Reconstituir pela adição de 19,7 mL de água estéril para injeção, em condições assépticas. A solução resultante terá a concentração de 10 mg/mL de dacarbazina, com pH entre 3-4. A dose calculada da solução deve ser retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A injeção intravenosa de FAULDACAR® deve ter duração de aproximadamente um minuto. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente com 200 a 500 mL de solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9% e administrada por via intravenosa por um período de 30 a 60 minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração infundida da solução de dacarbazina não pode ser maior que 10 mg/mL. Incompatibilidades: a solução de dacarbazina é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.
Preparação para administração: como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Pode se utilizar seringas com ajuste ?Luer-Lock? e de diâmetro interno largo, a fim de minimizar a pressão e a eventual formação de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização de agulha com respiro durante a preparação.
Estabilidade e condições de armazenamento: após reconstituição de FAULDACAR® em água para injeção, a solução mantém sua estabilidade química por 72 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2°C – 8°C) e protegida da luz. Quando a solução reconstituída for posteriormente diluída em solução fisiológica 0,9% ou em solução glicosada 5%, sua estabilidade química mantém-se até 24 horas, quando conservada sob refrigeração e protegida da luz. FAULDACAR® não contém qualquer agente conservante. Por isso, para evitar a possibilidade de contaminação microbiológica, recomenda-se que as soluções reconstituídas sejam utilizadas o mais rapidamente possível, após a sua preparação. Qualquer resíduo deve ser descartado.
A posologia e o modo de administração podem variar de acordo com o protocolo prescrito pelo médico responsável. As posologias abaixo são indicadas como referência.
Melanoma maligno: a dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/d, IV por dez dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de quatro semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2/d, IV por cinco dias. O tratamento pode ser repetido a cada três semanas.
Doença de Hodgkin: a dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por cinco dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada quatro semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é 375 mg/m2 em um dia, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento pode ser repetido a cada quatro semanas, contado a partir do dia 1 do tratamento.
Uso pediátrico (acima de dois anos de idade): a dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da doença de Hodgkin é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 de cada curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada quatro semanas, contado a partir do dia 1 de tratamento. Uso em pacientes idosos: pode ser usada em adultos com mais de 65 nos de idade, desde que observadas as precauções comuns ao medicamento. Uso em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves: não requer ajuste de dose. Para pacientes com insuficiência combinada renal e hepática, a eliminação da dacarbazina é prolongada, porém, não há reduções de doses validadas.
REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por uma a doze horas e são atenuados pela administração de fenobarbital e/ou perclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de interrupção da terapia. É muito rara a incidência de diarreia. O paciente é orientado a restringir a ingestão de alimentos por quatro a seis horas antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC pode estar envolvido e, geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal estar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários
dias e podem ocorrer em tratamentos sucessivos. Foram observados alopecia, rubor facial e parestesia facial.
Poucos casos foram relatados de anormalidades nos testes de função renal (achado anormal de exame químico do sangue, não especificado); ou hepática em seres humanos; após a administração da dacarbazina. A fotossensibilidade é rara. Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos, em animais. Foram observadas com menos frequência eritemas e exantema urticariforme após administração da dacarbazina.
Efeitos adversos ordenados em ordem de gravidade decrescente:
Reação muito comum (> 10%): anorexia, náuseas, vômitos. Reação comum (> 1% e < 10%): anemia, leucopenia, trombocitopenia. Reação incomum (> 0,1% e < 1%): sintomas semelhantes à gripe (febre com calafrios, mialgia); alopecia; hiperpigmentação; fotossensibilidade. Reação rara (> 0,01% e < 0,1%): irritação no local da aplicação; eritema, exantema, urticária; reações anafilácticas; insuficiência renal; elevação das enzimas hepáticas; necrose hepática devido à doença venooclusiva do fígado; diarreia; rubor facial; pancitopenia (hiperplasia medular); agranulocitose; cefaleia; diminuição da acuidade visual; letargia; convulsões; parestesia cutânea facial.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária-NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
A superdose de dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém, de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesia cutânea. O tratamento deve ser com terapia de suporte e monitoração do sistema hematopoiético. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de quatro semanas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS n°. 1.0033.0136
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP n°. 25.125 Registrado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP CNPJ: 61.230.314/0001-75 Fabricado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP
Indústria brasileira
Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 12/01/2011.
Referências bibliográficas
1. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirtyyear experience overview. J Exp Clin Cancer Res 19:21-34, 2000.
2. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, Gore M, Aamdal S, Cebon J, Coates A, Dreno B, Henz M, Schadendorf D, Kapp A, Weiss J, Fraass U, Statkevich P, Muller M, Thatcher N. Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma. J Clin Oncol 18:158-66, 2000.
3. Legha SS, Ring S, Eton O, Bedikian A, Buzaid AC, Plager C, Papadopoulos N. Development of a Biochemotherapy Regimen With Concurrent Administration of Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interferon Alfa, and Interleukin-2 for Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 16:1752-9, 1998.
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5. Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA, Sondak VK,Kirkwood JM. Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 26:5748-54, 2008.
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