Princípio ativo: cloridrato de epirrubicina
Farmorubicina RDcloridrato de epirrubicina
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome: Farmorubicina RD
Nome genérico: cloridrato de epirrubicina
Forma farmacêutica e apresentações:
Farmorubicina RD pó liofilizado para uso injetável de 10 mg ou 50 mg em embalagenscontendo 1 frasco-ampola.
USO ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide ?Posologia?)
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Composição:
Cada frasco-ampola de Farmorubicina RD (Rápida Dissolução) 10 mg ou 50 mg contém 10mg ou 50 mg de cloridrato de epirrubicina, respectivamente.
Excipientes: lactose monoidratada e metilparabeno.
PARTE II
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, comemprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoaltreinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente,conforme necessário.
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada em temperaturaambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamenteestável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sobrefrigeração (entre 2 e 8°C). Descartar devidamente qualquer solução não utilizadaapós a reconstituição.
O prazo de validade de Farmorubicina RD está indicado na embalagem externa doproduto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagensabundantes com água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Evitar abrasão dapele com escovas durante a lavagem. Em caso de contato com o(s) olho(s), segure emantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água emquantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então, avaliação médica(vide ?Posologia ? Medidas de proteção?).
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é apresentada como um pó vermelholiofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após reconstituição. O excipiente da novaformulação (Rápida Dissolução) foi especialmente desenvolvido para facilitar e tornar maisrápida a reconstituição do produto.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinaspossam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, omecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina aindanão foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização dofármaco principalmente no núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA porintercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequenteinibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso,esta intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originandodistúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. Aepirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimáticada dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também estáenvolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. Aatividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar de qualquer um dosmecanismos mencionados e ainda podem existir outros.
In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas ehumanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicinatambém é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos emcamundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
Estudos Clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina nadose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila notratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos enenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dosede 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com afluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres prémenopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquemade CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato efluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo emcombinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizoumulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema dedose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriamapresentar ≥ 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossempositivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona eum tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram dessesestudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visitaantes destes eventos.
Tabela 1. Esquemas Terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes comCâncer de Mama Precoce
Grupos de Tratamento
Agente Esquema
CEF-120 (total, 6 ciclos)
MA-51
n=716
ciclofosfamidaepirrubicinafluoruracila
75 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias60 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias500 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias
2
n=356
CMF (total, 6 ciclos)n=360
ciclofosfamidametotrexatofluoruracila
100 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias40 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias600 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias
FEC-100 (total, 6 ciclos)n=276
GFEA-053
n=565
fluoruracila epirrubicina ciclofosfamida
500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias100 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias
FEC-50 (total, 6 ciclos)n=289 tamoxifeno 30 mg/dia x 3anos, mulheres pósmenopáusicas, qualquerstatus de receptor
fluoruracila epirrubicina ciclofosfamida
500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias50 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias
1 Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término daquimioterapia do estudo. 2 As pacientes também receber am antibioticoterapia profilática com trimetoprima-sulfametoxazol oufluorquinolona durante o período da quimioterapia. 3 Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o término da quimioterapia.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40%apresentavam ≥ 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17%da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientesapresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor forambem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG)foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientescom intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foraminicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados sãoapresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos deacompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinaçãocontendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que aterapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificadopara SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. ASG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logranknão-estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no riscode morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tantoem pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com > 4 linfonodos acometidos. NoEstudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres prémenopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.
Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer deMama Precoce*
Estudo MA-5
Estudo GFEA-05
CEF-120n = 356
CMFn = 360
FEC-100n = 276
FEC-50n = 289
SLR em 5 anos (%)
53 65 52
Razão de Risco?
62 0,76
0,68
IC 95% bi-caudal
(0,60, 0,96)
(0,52, 0,89)
Teste logrank estratificado **
(p = 0,013)
(p = 0,007)
SG em 5 anos (%)
70 76 65
Razão de Risco?
77 0,71
0,69
IC 95% bi-caudal
(0,52, 0,98)
(0,51, 0,92)
Teste logrankestratificado**
(p = 0,043) (p não-estratificado = 0,13)
(p = 0,007)
SLR em 10 anos (%)
44 49 43
Razão de Risco?
51 0,78
0,78
IC 95% bi-caudal
(0,63, 0,95)
(0,62, 0,99)
Teste logrankestratificado**
(p = 0,017) (p não-estratificado = 0,023)
(p = 0,040) (p não estratificado = 0,09)
SG em 10 anos (%)
57 56 50
Razão de Risco?
61 0,82
0,75
IC 95% bi-caudal
(0,65, 1,04)
(0,58, 0,96)
Teste logrankestratificado**
(p = 0,100) (p não-estratificado = 0,18)
(p = 0,023) (p não-estratificado = 0,039)
* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier ** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulospositivos), tipo de cirurgia inicial (lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptorhormonal (ER ou PR positivo (≥ 10 fmol), ambos negativos (< 10 fmol), ou status desconhecido). Aspacientes do estudo GFEA-05 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulospositivos).
? Razão de Risco: CMF:CEF-120 no MA-5, FEC-50:FEC-100 no GEA-05.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nasFiguras 3 e 4.
Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5
epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Probabilidade
Anos
CEF —– CMF
Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5
epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FUSobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Probabilidade
Anos
CEF —– CMF
Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05
epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Probabilidade
Anos
FEC 50 —– FEC 100
Figura 4. Sobrevida Global no Estudo GFEA-05
Probabilidade
Veja Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
Função Cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumoressólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de InsuficiênciaCardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina(Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICCclinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dosecumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco dedesenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentougradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU
Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Anos
FEC 50 —– FEC 100
Figura 5. Risco de ICC em 9144 Pacientes Tratadas com epirrubicina
Dose Cumulativa de epirrubicina (mg/m2)
Probabilidade
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ouprecoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado noestudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia Secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nosestudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos paracâncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mielóide agudasecundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95%aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento deLMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conformemostra a Figura 6.
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo dedose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas deepirrubicina (120 mg/m2), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casosadicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período deacompanhamento.
Figura 6. Risco de LMA/SMD em 7110 Pacientes Tratadas com epirrubicina
Dose Cumulativa de Epirrubicina (mg/m2)
Probabilidade
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conformedemonstrado na Tabela 3.
Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas deepirrubicina e ciclofosfamida
Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD % (IC 95%)
Dose Cumulativa de ciclofosfamida ≤ 6.300 mg/m2
Dose Cumulativa de ciclofosfamida > 6.300 mg/m2
Anos apartir doInício doTratamento
Dose Cumulativade epirrubicina ≤ 720 mg/m2
n=4760
Dose Cumulativade epirrubicina > 720 mg/m2
n=111
Dose Cumulativade epirrubicina ≤ 720 mg/m2
n=890
Dose Cumulativade epirrubicina > 720 mg/m2
n=261
3
0,12 (0,01-0,22) 0,00 (0,00-0,00) 0,12 (0,00-0,37) 4,37 (1,69-7,05)5
0,25 (0,08-0,42) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)8
0,37 (0,13-0,61) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco éextremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foidemonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para acirculação sistêmica por essa via de administração é mínima.
A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m2 e oclearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema deadministração.
Distribuição
Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída noscompartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muitorápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto,apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreirahematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina àsproteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetadapela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias;as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas noplasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro viasmetabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação dasagliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação daaglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinolapresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveisplasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável queeles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade outoxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4?-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicinae pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicinaapós a administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padrão decrescente tri-exponencial,com uma fase terminal lenta (t 1/2 γ) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites delinearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à daepirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e,em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 pacienteencontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estesdados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagempercutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperadosna forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina,respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Hepática
A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e oclearance é reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito dadisfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior danormalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL)e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como debilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valoresséricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120mg/m2. A mediana do clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparaçãocom a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave nãoforam avaliadas (vide ?Posologia? e ?Advertências e Precauções?).
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seuprincipal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foirelatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatininasérica ≥ 5 mg/dL (vide ?Posologia? e ?Advertências e Precauções?). Pacientes submetidas àdiálise não foram estudadas.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
INDICAÇÕES
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa emvárias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partesmoles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do retosigmóide, carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano eleucemias.
Farmorubicina RD por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomassuperficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia dasrecidivas após resseção transuretral.
CONTRA-INDICAÇÕES
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é contra-indicada a pacientes queapresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro componente dafórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
Farmorubicina RD também é contra-indicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicosanteriores, presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática grave,histórico atual ou anterior de arritmias graves ou insuficiência miocárdica grave,infarto do miocárdio recente, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas deepirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide ?Advertências ePrecauções?), gravidez e lactação.
Uso intravesical
Infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematúria, problemas decateterização.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
A Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sobsupervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa noperíodo basal de vários parâmetros laboratoriais, bem como da função cardíaca. Ospacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia,trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes deiniciar o tratamento com epirrubicina.
Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (≥ 90 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas)cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2 a cada 3a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode ser maior. Otratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveiscomplicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Durante cada ciclo do tratamento, os pacientes devem ser monitorados cuidadosa efreqüentemente.
Função Cardíaca
O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado poreventos precoce (agudo) e tardio.
Eventos precoces
Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina RD consiste principalmente em taquicardiasinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-Tnão-específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematuraventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular ebundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento decardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmenteconsiderados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina RD.
Eventos tardios
Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento comFarmorubicina RD ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios(muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados.Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda(LVEF) e/ou sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) como dispnéia,edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite,efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é mais grave por cardiomiopatiainduzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.
O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dosecumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina. Esta dose só deve ser excedidacom extrema cautela (vide ?Propriedades Farmacodinâmicas ? Estudos Clínicos?).
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente,antecedente ou concomitante com radioterapia da área mediastinal/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos sem o paciente ter sua função cardíaca estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia vida, como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, umcuidadoso monitoramento da função cardíaca é recomendado.
A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de ICC grave. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são freqüentemente associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por angiografia com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE basal normal (50%), redução absoluta de 10% ou declínio abaixo do nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias deve ser cuidadosamente avaliada. O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido radioterapia anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente cardiotóxicos, deve ser levada em consideração. É provável que a toxicidade da epirrubicinae outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo.
O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento,parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos,vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzirmielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo daterapia com Farmorubicina RD, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados.Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são asmanifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo atoxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e aneutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando umnadir, na maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do fármaco. Essesefeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulosbrancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre,infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratadoscom antraciclinas, incluindo a Farmorubicina RD. A leucemia secundária é mais comumquando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicoslesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacoscitotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemiaspossuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide ?Propriedades Farmacodinâmicas ?Estudos Clínicos?).
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início dotratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras demucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semanade terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina RD é o sistema hepatobiliar. Os níveis debilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes edurante o tratamento com Farmorubicina RD. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevadopodem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral.Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide ?Posologia? e ?PropriedadesFarmacocinéticas ? Farmacocinética em Populações Especiais?).
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina RD (vide?Contra-indicações?).
Função Renal
A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose énecessário em pacientes com creatinina sérica > 5 mg/dL (vide ?Posologia?).
Efeitos no Local de Infusão
Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou deinfusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administraçãorecomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide?Posologia?).
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesõesteciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco deextravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada apósa administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo cominfusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre após verificar que a agulha estejaadequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamentodurante a administração intravenosa de Farmorubicina RD, a infusão do fármaco deve serimediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenostromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foramcoincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
Síndrome da Lise Tumoral
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas queacompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lisetumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem seravaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido econtrolado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinolpara prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome delise tumoral.
Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções
A administração de vacina ?vivas? ou vacina ?vivas-atenuadas? em pacientesimunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo Farmorubicina RD, poderesultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina ?viva? deve ser evitadaem pacientes recebendo Farmorubicina RD. Vacinas ?mortas? ou ?inativadas? podem seradministradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isto deveser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de iniciaresquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina por um ou dois dias após aadministração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupadoscaso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina RD pode produzir sintomas de cistite química (tais como,disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da paredevesical) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial para problemas decateterização (por ex., obstrução uretral devida a tumores intravesicais de grande volume).
Gravidez e Lactação
Vide ?Dados de Segurança Pré-clínica?.
Prejuízo na Fertilidade
A Farmorubicina RD pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos.Homens submetidos a tratamento com Farmorubicina RD devem utilizar métodoscontraceptivos efetivos.
A Farmorubicina RD pode causar amenorréia ou menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas.
Uso durante a Gravidez
Não há informações conclusivas se a epirrubicina pode afetar de modo adverso a fertilidadeem humanos ou causar teratogênese. No entanto, dados experimentais em animaissugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheresgrávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidarenquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danospotenciais para o feto.
Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina RD deve ser utilizadadurante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais parao feto.
Farmorubicina RD é um medicamento classificado na categoria D de risco degravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidassem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeitade gravidez.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade dereações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper oaleitamento antes de receber esse fármaco.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da Farmorubicina RD na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foisistematicamente avaliado.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinaçãocom outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relaçãoa efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide ?Advertências e Precauções?). Ouso de Farmorubicina RD em combinação quimioterápica com outros fármacospotencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostoscardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da funçãocardíaca durante o tratamento.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamentoconcomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou afarmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide?Advertências e Precauções?).
A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deveser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina RD.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento dasconcentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seusmetabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antesdo taxano.
REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
Foram feitos muitos estudos clínicos com Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina),administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes indicações. Estão listadasa seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos:
Infecções e infestações: infecções Neoplasma benigno e maligno: leucemia linfocítica e mielogênica agudas Distúrbios sanguíneo e linfático: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopeniaDistúrbios Metabólico e nutricional: anorexia Distúrbios oculares: conjuntivite/queratite
Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva Distúrbios vasculares: ondas de calor
Distúrbios gastrintestinais: náusea/vomito, mucosite/estomatite, diarréia
Distúrbios da Pele e tecido subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alteraçõesna pele Distúrbios do Sistema reprodutivo e mamários: amenorréia Distúrbios Geral e condições no local da administração: mal estar/astenia, febreLaboratoriais: reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível datransaminase.
Experiência Pós-Comercialização
Distúrbios do Sistema Imunológico: anafilaxia Distúrbios Metabólico e nutricional: desidratação Distúrbios vasculares: flebite, tromboflebite, choque Distúrbios gastrintestinais: sensação de dor ou queimação, erosões, ulcerações,hemorragia, hiperpigmentação da mucosa oral.
Distúrbios da Pele e tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas,fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticáriaDistúrbios renais e urinários: coloração avermelhada na urina por 1 a 2 dias após aadministração
Geral e condições no local da administração: febre, calafrios.
POSOLOGIA
A Farmorubicina RD (cloridrato de epirrubicina) é um fármaco citotóxico normalmenteadministrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou-sebenéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidivade tumor após ressecção transuretral (vide ?Advertências e Precauções ? Advertências ePrecauções Adicionais para Outras Vias de Administração?).
Farmorubicina RD não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada porvia intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2). A dose total de Farmorubicina RD por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também éutilizada em doses mais altas que as convencionais).
A epirrubicina deve ser administrada através de catéter de uma infusão intravenosacorrendo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar orisco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variamentre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não serecomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrermesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha(vide ?Advertências e Precauções?).
Regime de Dose Inicial Padrão
Como agente único a dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina RD, em adultos,por ciclo é 60 a 120 mg/m2 da área de superfície corpórea. A dose inicial padrãorecomendada de Farmorubicina RD quando usada como componente da terapia adjuvanteem pacientes com câncer de mama nódulo-axilar positivo é 100 a 120 mg/m2. A dose totalinicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 diassucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida (particularmentedepressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido acada 3 a 4 semanas. Se Farmorubicina RD for utilizada em combinação com outrosmedicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente somatórias, a dose recomendadapor ciclo, deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais
Elevadas doses de Farmorubicina RD podem ser utilizadas no tratamento do câncer demama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até135 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, acada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até120 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose
Disfunção Renal
Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos dadoslimitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devemser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dL).
Disfunção Hepática
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve serreduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento datoxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na funçãohepática comprometida, são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conformesegue:
Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4vezes o limite superior da normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina > 3 mg/dL ou TGO > 4 vezes o um quarto da dose inicial recomendada limite superior da normalidade:
Outras Populações Especiais
Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados parapacientes obesos pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medulaóssea (vide ?Advertências e Precauções?). O regime e dose inicial padrão é utilizado parapacientes idosos.
Administração intravesical
A Farmorubicina RD deve ser instilada usando um cateter e o instilado deve ser retido nabexiga por 1 hora. Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantircontato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da pélvis. Para evitar diluiçãoindevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação.Administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos quetenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga.
Carcinoma Superficial da Bexiga
Instilação Única
É recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a ressecçãotransuretral (RTU).
Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal
Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8semanas após a RTU, iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU (ressecção transuretral). No casode toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg. Ospacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas deinstilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Reconstituição e estabilidade
Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizado água para injeçõesou solução fisiológica (5 mL para o frasco-ampola de 10 mg e 25 mL para o frasco-ampolade 50 mg). A formulação RD (Rápida Dissolução) facilita a reconstituição. Após adicionar odiluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa. O conteúdo do frasco-ampolaencontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante areconstituição, a agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durantea reconstituição deve ser evitada.
A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). De qualquer maneira, recomendase que, de acordo com as boas práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmenteestocada por mais de 24 horas entre 2 e 8°C. Evitar a exposição do produto à luz solar ouluz direta. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
Incompatibilidades
Farmorubicina RD não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualqueroutra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise daepirrubicina.
Farmorubicina RD não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação. Farmorubicina RD pode ser utilizada em associação a outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outrosfármacos na mesma seringa (vide ?Interações Medicamentosas?).
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxicadesta substância:
– o pessoal deve ser treinado quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação;
– as profissionais grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
– o pessoal que manipula Farmorubicina RD deve utilizar vestuário de proteção: óculos,avental, luvas e máscaras descartáveis;
– uma área designada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema defluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável,com base de plástico;
– todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas,devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração emtemperatura elevada.
– derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída(solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água.
– todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
– o contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundantecom água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pelecom escovas. Nestes casos, deve-se procurar cuidados médicos.
– em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s)olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15minutos. Procure, então, avaliação médica.
– sempre lave as mãos após a remoção das luvas.
SUPERDOSAGEM
Superdosagem aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão grave (principalmenteleucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) ecomplicações cardíacas agudas.
Pode-se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneraçãomiocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. Otratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deveutilizar medidas como transfusões sangüíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíacatardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiênciacardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.
PARTE IV
MS-1.0216.0151
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ? CRF-SP nº 36144
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Actavis Italy S.p.A.
Nerviano, Milão ? Itália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270 CEP 07190-001 ? Guarulhos ? SPCNPJ nº 46.070.868/0001-69Indústria Brasileira.
Fale Pfizer 0800-16-7575www.pfizer.com.br