Princípio ativo: aflibercepte
EYLIA®
aflibercepte
APRESENTAÇÕES:
Eylia®(aflibercepte) apresenta-se em forma de solução injetável, em frascos-ampola.
Cada frasco-ampola contém um volume de enchimento de 0,278 mL de solução para injeção intravítrea, que fornece aproximadamente 0,100 mL de volume extraível, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.
Cada mL de solução para injeção intravítrea contém 40 mg de aflibercepte.
VIA INTRAVÍTREA USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose única de 0,050 mL contendo 2 mg de aflibercepte.
Excipientes: polissorbato 20, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, sacarose e água para injetáveis.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, basicamente livre de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
1. INDICAÇÕES:
Eylia® (aflibercepte) é indicado para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade, neovascular (DMRI) (úmida).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA:
> Eficácia clínica
Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida
A segurança e eficácia de Eylia® (aflibercepte) foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados com pacientes com DMRI úmida. Um total de 2412 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Eylia® (aflibercepte)) nos dois estudos (VIEW1 e VIEW2). Em cada estudo, os pacientes foram randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a seguir:
1) 2 mg de Eylia® (aflibercepte) administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais iniciais (2Q8 de Eylia® (aflibercepte));
2) 2 mg de Eylia® (aflibercepte) administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Eylia® (aflibercepte));
3) 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Eylia® (aflibercepte));
4) 0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).
As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos.
No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dosagem para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com um intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.
Durante o segundo ano dos estudos, 90% dos pacientes originalmente tratados com 2Q8 de Eylia® (aflibercepte), receberam 6 doses ou menos; e 72% receberam 4 doses ou menos, dentre os pacientes que completaram o segundo ano de estudos.
Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, comparado ao período basal.
No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Eylia® (aflibercepte), 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q4 de Eylia® (aflibercepte), e 95,9% dos pacientes do grupo de tratamento de 0,5Q4 de Eylia® (aflibercepte) mantiveram a visão, comparados aos 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Todos os grupos de tratamento com Eylia® (aflibercepte) demonstraram ser não-inferiores e clinicamente equivalentes ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe .
No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Eylia® (aflibercepte), 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q4 de Eylia® (aflibercepte), e 96,3% dos pacientes do grupo de tratamento de 0,5Q4 de Eylia® (aflibercepte) mantiveram a visão, comparados aos 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Todos os grupos de tratamento com Eylia® (aflibercepte) demonstraram ser não-inferiores e clinicamente equivalentes ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe .
Tabela 1: Resultados de Eficácia na Semana 52 e Semana 96 (Conjunto completo
de análise com LOCF) dos Estudos VIEW1 e VIEW2__
VIEW1
VIEW2
Eylia®
(aflibercepte
)
2 mg Q8A)
Eylia®
(aflibercepte
)
2 mg Q4
ranibizumabe 0,5 mg Q4
Eylia®
(aflibercepte
)
2 mg Q8A)
Eylia®
(aflibercepte
)
2 mg Q4
ranibizumabe 0,5 mg Q4
Conjunto completo de análise
N= 301
N= 304
N= 304
N= 306
N=309
N= 291
Numero médio de injeçoesD)
Semana 52
7,6
12,5
12,1
7,5
12,2
12,4
Semana 96
11,3
16,3
16,1
11,1
15,7
16,8
Resultados de eficácia
Proporção de pacientes que
mantiveram acuidade visual B) (%) (<15 letras de perda da BCVA)
Semana 52
94,4%
95,1%
93,8%
95,4%
94,5%
94,9%
Semana 96
91,4%
93,1%
89,8%
93,1%
91,3%
93,5%
Diferença0
(%)
(IC de 95,1%)D)
Semana 52
0,6
(-3,2; 4,4)
1,3
(-2,4; 5,0)
0,6
(-2,9; 4,0)
-0,4
(-3,9; 3,3)
Semana 96
1,6
(-3,1; 6,2)
3,3
(-1,2; 7,7)
-0,3
(-4,3; 3,7)
-2,2
(-6,5; 2,0)
Alteração média da BCVA em relação ao basal medida pelo nível de letras da tabela de ETDRS
Semana 52
7,9
10,9
8,1
8,9
7,6
9,4
Semana 96
7,1
9,3
7,3
8,1
6,0
8,5
Diferença0 na média LS (IC de
95,1 %)D)
Semana 52
0,3
(-2,0; 2,5)
3,2
(0,9; 5,4)
-0,9
(-3,1; 1,3)
-2,0
(-4,1; 0,2)
Semana 96
0,4
(-2,1; 2,9)
2,4
(-0,1; 4,9)
-0,9
(-3,3; 1,5)
-2,8
(-5,2; -0,4)
Numero de
pacientes
que
ganharam pelo menos 15 letras de visão a partir dos valores basais (%)
Semana 52
92
(30,6%)
114
(37,5%)
94
(30,9%)
96
(31,4%)
91
(29,4%)
99
(34,0%)
Semana 96
99
(32,9%)
108
(35,5%)
93
(30,6%)
101
(33,0%)
83
(26,9%)
93
(32,0%)
Diferença®
(%)
(IC de
95,1%)C
Semana 52
-0,4
(-7,7; 7,0)
6,6
(-1,0; 14,1)
-2,7
(-10,2; 4,9)
-4,6
(-12,0; 2,9)
Semana 96
2,3
(-5,2; 9,7)
4,9
(-2,6; 12,4)
1,1
(-6,5; 8,6)
-5,1
(-12,4; 2,2)
BCVA = Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida); IC= Intervalo de Confiança; ETDRS= Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética); LOCF= Last Observation Carried Forward – (Observação mais recente (valores basais não são continuados)); intervalos de confiança de 95,1% foram apresentados para ajustar a avaliação de segurança conduzida durante o estudo.
A) Após início de tratamento com 3 doses mensais.
B) Grupo Eylia® (aflibercepte) menos o grupo ranibizumabe.
C) IC de 95% para os dados do estudo VIEW2.
D) Conjunto completo de análise para a semana 52; Conjunto de análise de segurança para a semana 96.
Gráfico 1: Alteração Média na Acuidade Visual a partir dos valores basais até a
Semana 96, nos estudos VIEW1 e VIEW2
CD
Os resultados detalhados da análise combinada de ambos os estudos estão listados na tabela e grál ico a seguir.
Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 52 (análise primária) e na semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2B)
Resultado
de eficácia
Eylia®
(aflibercepte) 2 mg Q8E)
(n = 607)
Eylia®
(aflibercepte) 2 mg Q4 (n = 613)
Eylia®
(aflibercepte) 0,5 mg Q4 (n = 597)
ranibizumabe 0,5 mg Q4 (n = 595)
52
semanas
96
semanas
52
semanas
96
semanas
52
semanas
96
semanas
52
semanas
96
semanas
Número médio de injeções
7,6
11,2
12,3
16,0
12,2
16,2
12,3
16,5
Proporção
de
pacientes
que
mantiveram acuidade visual (< 15 letras de perda BCVAA)) (conjunto por
protocolo)
95,33 %B)
92,42%
95,35%B)
92,17%
96,10%B)
91,46%
94,42%B)
91,60%
DiferençaC) (95% IC)D)
0,9%
(-1,7;
3,5)F>
0,8%
(-2,3;
3,8)^
0,9%
(-1,7;
3,5)^
0,6%
(-2,5;
3,6)^
1,7%
(-0,9;
4,2)^
-0,2%
(-3,3;
3,0)^
Alteração média da BCVA em relação ao basal medida pelo nível de letras da tabela de ETDRSA)
8,40
7,62
9,26
7,60
8,29
6,59
8,74
7,89
Dilerença na média LS (letras ETDRS)C) (IC de 95%)D)
-0,32
(-1,87;
1,23)
-0,25
(-1,98;
1,49)
0,60
(-0,94;
2,14)
-0,20
(-1,93;
1,53)
-0,43
(-1,99;
1,12)
-1,28
(-3,02;
0,46)
Proporção
de
pacientes
que
ganharam pelo menos 15 letras de visão a partir do período basal
30,97%
33,44%
33,44%
31,16%
29,82%
28,14%
32,44%
31,60%
DiferençaC) (IC de 95%)D)
-1,5%
(-6,8;
3,8)
1,8%
(-3,5;
7U)_
1,0%
(-4,3;
6,3)
-0,4%
(-5,6;
4,8)
-2,7%
(-7,9;
2,6)
-3,5
(-8,7;
1,7)
A) BCVA: Best Correctcd Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética)
LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA
B) Conjunto completo para análise (FAS – Full Analysis Set), Observação mais recente (LOCF – Last Observation Carried Forward) para todas as análises exceto a proporção de pacientes que mantiveram acuidade visual na semana 52, que é conjunto por protocolo (PPS – Per Protocol Set)
C) A diferença é o valor do grupo de Eylia® (aflibercepte) menos o valor do grupo de ranibizumabe. Um valor positivo favorece Eylia® (aflibercepte).
D) Intervalo de confiança (IC) calculado por aproximação normal
E) Após o início do tratamento com três doses mensais
F) Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica não-inferioridade de Eylia® (aflibercepte) sobre ranibizumabe.
Gráfico 2: Alteração média na acuidade visual, dos valores basais até a semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2
C3
3
Semanas
B_Eytia* (aflibercepte) 2mg 08 semanas à Eytia* (alibercepte! 2mg 04 semanas
» – Eylia4 (aflibercepte) 0.5mc Ó4 semanas . # ranibizunabe 0,5mg 04 semanas
Diminuições na área média de neovascularizaçao coroideana (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dosagem em ambos os estudos.
Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2 com Eylia® (aflibercepte) em todas as doses (2Q8, 2Q4 e 0,5Q4) foi demonstrado que há alterações clinicamente significantes a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA – Best Corrected Visual Acuity).
Nenhuma diferença clinicamente signil icante foi encontrada entre Eylia® (aflibercepte) e o produto de referência ranibizumabe nas alterações da pontuação total do NEI VFQ-25 e de suas subescalas (atividades próximas, atividades distantes e visão-específica dependente) na semana 52 a partir do período basal.
No segundo ano dos estudos, a eficácia foi mantida até a última avaliação na semana 96, de uma forma geral. Pelo período de 2 anos, pacientes no grupo de 2Q8 de Eylia® (aflibercepte) receberam uma média de 11,2 doses; e pacientes no grupo de ranibizumabe receberam uma média de 16,5 doses.
Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão) em cada estudo e na análise combinada foram consistentes com os resultados nas populações gerais.
– Pacientes geriátricos
Em estudos clínicos de DMRI úmida, aproximadamente 89% (1616/1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Eylia® (aflibercepte) tinham 65 anos de idade ou mais; e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos de idade ou mais.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:
> Propriedades farmacodinâmicas
O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina IgGl humana. O aflibercepte é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células Kl de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).
– Mecanismo de ação
O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placentário (PIGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PIGF se liga apenas ao VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PIGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular. Uma variedade de doenças oftalmológicas, está associada com a neovascularização patológica, o extravasamento vascular, e/ou podem resultar no espessamento e edema da retina, que se suspeita contribuir para a perda de visão.
O aflibercepte age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao PIGF com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a ativação desses receptores cognatos de VEGF. A constante de dissociação no equilíbrio (Kd) para a ligação de aflibercepte ao VEGF-A i65 humano é 0,5 pM e ao VEGF-Am humano é 0,36 pM. O Kd para ligação ao PIGF-2 humano é 39 pM.
Em estudos com animais, o aflibercepte pode prevenir a neovascularização patológica e o extravasamento vascular associado em inúmeros modelos diferentes de doenças oftalmológicas. Por exemplo, a administração intravítrea de aflibercepte em macacos preveniu o desenvolvimento significativo da neovascularização coroidiana patológica (CNV) após lesão por laser; e reverteu o extravasamento vascular de lesões de CNV estabelecidas.
– Efeitos farmacodinâmicos
Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana patológica (CNV). O extravasamento de fluido e sangue da CNV pode causar edema na retina e/ou hemorragia sub/intra-retiniana, resultando najierda da acuidade visual.
Em pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte) (uma injeção por mês por três meses consecutivos, seguidas por 1 injeção todo mês ou a cada dois meses), a espessura da retina diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de CNV foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês. No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dosagem para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com um intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.
No estudo VIEW1, houve diminuições médias na espessura da retina medida pela tomografia de coerência óptica (OCT) (-123, -121, -130 e -129 microns na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) mensalmente, 2 mg
mensalmente, 2 mg a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias na espessura da retina pelo OCT (-130, -157, -149 e -139 microns nos grupos de estudo que utilizaram 0,5 mg de Eylia® (aflibercepte) mensalmente, 2 mg mensalmente, 2 mg a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente).
A redução do tamanho da CNV e redução da espessura da retina foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.
> Propriedades farmacocinétícas
Eylia® (aflibercepte) é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no olho.
– Absorção / Distribuição
O aflibercepte é vagarosamente absorvido do olho à circulação sistémica após administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistémica como um complexo com VEGF estável, inativo; contudo, somente o aflibercepte livre pode se ligar ao VEGF endógeno.
Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em pacientes de DMRI, as concentrações máximas no plasma de aflibercepte livre (Cmax sistémico) foram baixas, com uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) dentro de 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram indetectáveis após 2 semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte não se acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.
A média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentração de aflibercepte necessária para inibir a atividade biológica de VEGF sistémico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL; e retomaram à linha basal quando os níveis diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que após uma administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de aflibercepte necessária para ligara 50% do VEGF sistémico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistémicos, tal como alterações na pressão sanguínea, são improváveis.
– Eliminação
Como Eylia® (aflibercepte) é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo metabólico foi conduzido.
O aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com outras grandes proteínas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteolítico.
– Pacientes com disfunção renal
Nenhum estudo especial em pacientes com disfunção renal tem sido conduzido com Eylia® (aflibercepte). A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que não há diferenças com respeito às concentrações plasmáticas do princípio ativo após administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.
– Dados de segurança pré-clínicos
Efeitos em estudos não-clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados apenas com exposições sistémicas consideradas substancialmente excessivas em relação à máxima exposição humana após administração intravítrea na dose clínica pretendida, indicando pouca relevância para o uso clínico.
Foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal de macacos tratados com aflibercepte intravítreo com exposições sistémicas excessivas em relação à máxima exposição humana. A exposição sistémica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Com relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL – No Observed Adverse Effect Levei) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistémica foi 42 e 56 vezes maior baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.
Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de aflibercepte.
Um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino foi demonstrado em estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes, com administração intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistémicas baseadas na Cmax e na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17 e 10 vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg.
Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administração intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3 a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou ausentes associadas com alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e alterações na morfologia e mobilidade de espermatozóides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observados na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições sistémicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, que a exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações foram reversíveis.
4. CONTRAINDICAÇÕES:
– Infecção ocular ou periocular.
– Inflamação intraocular ativa.
– Hipersensibilidade conhecida à aflibercepte ou a qualquer um dos excipientes.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:
> Endoftalmite
Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Eylia® (aflibercepte), foram associadas com endoftalmite (ver Reações adversas). Injeção com técnica asséptica apropriada deve ser sempre utilizada quando da administração de Eylia® (aflibercepte). Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite e devem ser tratados de maneira apropriada.
> Aumento na pressão intraocular
Aumentos na pressão intraocular foram observados dentro de 60 minutos após uma injeção intravítrea, incluindo aquelas com Eylia® (aflibercepte) (ver Reações adversas)* Precaução especial é necessária em pacientes com glaucoma mal controlado. Em todos os casos, tanto a pressão intraocular quanto a perfusão na cabeça do nervo ótico devem, portanto, ser monitoradas e tratadas de maneira apropriada.
> Eventos tromboembólicos arteriais
Há um risco teórico de eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) devido ao uso intravítreo de qualquer inibidor de VEGF (ver Reações adversas).
> Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
– Pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais
Nenhum estudo específico em pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais foi conduzido com Eylia® (aflibercepte).
Dados disponíveis não sugerem uma necessidade de um ajuste na dose de Eylia® (aflibercepte) para estes pacientes (ver Propriedades farmacocinéticas).
– Idosos
Não são necessárias considerações especiais.
– Crianças e adolescentes
A segurança e eficácia de Eylia® (aflibercepte) não foram estudadas nesta população.
> Gravidez e lactação
– Gravidez
Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas.
Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva após administração sistémica (ver Dados de segurança pré-clínicos).
Eylia® (aflibercepte) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais superem o risco potencial ao feto.
– Mulheres em idade fértil
Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses após a última injeção intravítrea de Eylia® (aflibercepte).
– Lactação
Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite materno. Um risco à criança que está sendo amamentada não deve ser excluído.
Eylia® (aflibercepte) não é recomendado durante a amamentação. Deve ser realizada uma decisão quanto à descontinuidade da amamentação ou à suspensão da terapia com Eylia® (aflibercepte).
Categoria C (Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
> Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas
Os pacientes podem ter distúrbios visuais temporários após uma injeção intravítrea de Eylia® (aflibercepte) e após execução dos exames oftalmológicos associados. O paciente não deve dirigir ou operar máquinas até que a função visual tenha sido recuperada suficientemente.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado com Eylia® (aflibercepte).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO:
Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar.
Manter o frasco-ampola em sua embalagem original até o momento do uso. Proteger da luz.
Este medicamento tem o prazo de validade de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
r Aspecto físico
Solução aquosa estéril, límpida, de incolor a amarelo-claro, isosmótica, com pH 6,2.
– Frasco-ampola: Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 0,278 mL de solução para injeção intravítrea com uma tampa de borracha elastomérica, e uma agulha com filtro de 18 G.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR:
Eylia® (aflibercepte) é destinado para injeção intravítrea.
Deve ser administrado somente por um médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas.
r Dosagem
– Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida: O
volume de injeção de Eylia® (aflibercepte) é de 0,050 mL (equivalente a 2 mg de aflibercepte).
O tratamento com Eylia® (aflibercepte) é iniciado com 1 injeção mensal, por 3 meses consecutivos e seguido por 1 injeção a cada 2 meses.
> Método de administração
Injeções intravítreas devem ser aplicadas de acordo com os padrões médicos e diretrizes aplicáveis, por um médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas. Em geral, devem ser asseguradas assepsia e anestesia adequadas, incluindo um microbicida tópico de amplo espectro (por exemplo: iodopovidona aplicada à região periocular, pálpebras e superfície ocular). Desinfecção cirúrgica das mãos, luvas estéreis.
um campo cirúrgico estéril e um espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) são recomendados.
Imediatamente após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação da pressão intraocular. Monitoramento apropriado pode consistir em uma checagem da perfusão da cabeça do nervo óptico ou tonometria. Equipamento para paracentese estéril deve estar disponível, caso seja necessário.
Logo após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite (por exemplo: dor nos olhos, vermelhidão dos olhos, fotofobia, visão turva).
Cada frasco-ampola deve ser utilizado somente para o tratamento de um único olho.
Após a injeção, qualquer produto que não foi utilizado deve ser descartado.
Eylia® (aflibercepte) não deve ser misturado com outros medicamentos.
> Instruções de uso
O frasco-ampola é somente para dose única.
Antes da administração, inspecione visualmente a solução para injeção. Não utilize o frasco-ampola caso seja possível visualizar partículas, turbidez ou coloração.
Antes do uso, o frasco-ampola fechado de Eylia® (aflibercepte) pode ser armazenado em temperatura ambiente (25°C) por até 24 horas. Após a abertura do frasco-ampola proceda sob condições assépticas.
Para a injeção intravítrea, deve ser utilizada uma agulha de injeção de 30 G x Vi polegada (l,27cm).
– Frasco-ampola
1. Remova o lacre plástico e desinfete a parte externa da tampa de borracha do frasco-ampola.
2.
Conecte a agulha de 18 G com filtro de 5 microns fornecido no cartucho à seringa estéril de 1 mL com Luer-lock.
3. Empurre a agulha com filtro no centro da tampa de borracha do frasco-ampola até que a agulha seja completamente inserida dentro do frasco e que a ponta toque o fundo ou a borda inferior interna do frasco-ampola.
4. Utilizando técnica asséptica, aspire todo o conteúdo do frasco-ampola de Eylia® (aflibercepte) para dentro da seringa, mantendo o frasco-ampola na posição vertical, levemente inclinado para facilitar a completa retirada da solução. Para impedir a entrada de ar, assegure-se de que o bisel da agulha com filtro esteja submerso no líquido. Continue a inclinar o frasco durante a aspiração, mantendo o bisel da agulha com filtro submersa no líquido.
5. Certifique-se de que o êmbolo está sul icicntemente retraído quando o frasco-ampola for esvaziado, de maneira a não restar nada na agulha com filtro.
6. Remova a agulha com filtro e descarte-a de maneira apropriada.
Nota: a agulha com filtro não deve ser utilizada para a aplicação da injeção intravítrea.
7.
Utilizando técnicas assépticas, gire firmemente a agulha de injeção de 30 G x U polegadas (1,27 cm), encaixando-a na ponta da seringa com Luer-lock.
8.
9.
Quando estiver preparado para administrar Eylia® (aflibercepte), remova a proteção de plástico da agulha.
Mantendo a seringa com a agulha apontada para cima, verifique se não há bolhas. Se existirem, gentil mente bata na seringa com seu dedo até que as bolhas subam ao topo.
10.
Elimine todas as bolhas e faça expelir o excesso de solução, vagarosamente pressionando o êmbolo de forma que a ponta do êmbolo alinhe-se com a linha que marca 0,050 mL na seringa.
9. REAÇÕES ADVERSAS:
– População com DMRI úniida
Um total de 1824 pacientes constituiu a população de segurança em dois estudos de fase III de até 96 semanas de exposição ao Eylia® (aflibercepte) dos quais 1223 pacientes foram tratados com a dose de 2 mg.
Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção ocorreram em menos que 1 em 1000 injeções intravítreas com Eylia® (aflibercepte) e incluíram endoftalmite, catarata traumática e aumento transitório da pressão intraocular (ver Advertências e precauções).
As reações adversas mais comuns (em ao menos 5 % dos pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte)) foram hemorragia subconjuntival (26,7%), dor no olho (10,3%), descolamento do vítreo (8,4%), catarata (7,9%), moscas volantes no vítreo (7,6%) e aumento da pressão intraocular (7,2%). Estas reações adversas ocorreram com uma incidência similar no grupo de tratamento com ranibizumabe.
Dados de segurança integrados DMRI úmida
Os dados de segurança descritos abaixo incluem todas as reações adversas (graves e não-graves) dos estudos de DMRI úmida de fase III com uma razoável possibilidade de causalidade devido ao procedimento de injeção ou ao medicamento ao longo de um estudo de 96 semanas de duração.
As reações adversas estão listadas por classificação por sistema corpóreo e frequência, usando a seguinte convenção:
Muito frequente (>1/10); frequente (>1/100 a <1/10); pouco frequente (>1/1000 a <1/100); raro (> 1/10000 a < 1/1000).
Tabela 5: Reações adversas medicamentosas relatadas nos estudos de fase III de DMRI úmida
Classificação por sistema corpóreo
Muito
frequente
Frequente
Pouco frequente
Raro
Distúrbios no
sistema
imunológico
Hipersensibilidade
Distúrbios no olho
Hemorragia subconjuntival. Dor no olho.
Descolamento da retina,
Ruptura do epitélio pigmentar da retina.
Descolamento do epitélio pigmentar da retina.
Catarata,
Catarata nuclear.
Catarata subcapsular.
Abrasão da córnea.
Aumento da pressão intraocular. Visão borrada.
Moscas volantes.
Edema da córnea.
Descolamento vítreo.
Dor no local de injeção.
Endoftalmite*, Rasgo na retina. Catarata cortical. Opacidade lenticular.
Defeito do epitélio da córnea.
Erosão da córnea, Vitreíte,
Uveíte,
Irite,
Iridociclite, Opacidade na câmara anterior.
Hipópio.
Sensação de corpo estranho nos olhos.
Aumento do lacrimejamento. Edema na pálpebra.
Hemorragia no local de injeção, Hiperemia conjuntival, Hiperemia ocular.
* Endo
talmite com cultura positiva e de cultura negativa
Adicionalmente, 157 pacientes com DMRI úmida foram tratados por até 44 meses em uma extensão de longo prazo dos estudos de fase I e fase II. O perfil de segurança foi consistente com aquele visto nos estudos de DMRI úmida de fase III.
Eventos tromboembólicos arteriais
Eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) são reações adversas potencialmente relacionadas à inibição do VEGF sistémico. Há um risco teórico de ET As devido ao uso intravítreo do inibidor de VEGF.
Os ETAs, como definidos pelo critério APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration), incluem infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ou morte por doenças vasculares (incluindo mortes por causas desconhecidas). A incidência nos estudos de DMRI úmida VIEW1 e VIEW2 durante as 96 semanas do estudo foi de 3,3 % (60 de 1824) no grupo combinado de pacientes tratados com Eylia® (aflibercepte) comparados com 3,2% (19 de 595) em pacientes tratados com ranibizumabe (ver Resultado de Eficácia / Eficácia clínica).
Imunogenicidade
Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com Eylia® (aflibercepte).
A imunogenicidade foi avaliada em amostras de soro. Os dados de imunogenicidade refletem a porcentagem de pacientes nos quais seus resultados foram considerados positivos para anticorpos de Eylia® (aflibercepte) em imunoensaios e são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos ensaios.
Nos estudos de fase III de DMRI úmida, a incidência pré-tratamento de imunorreatividade ao Eylia® (aflibercepte) foi menor que aproximadamente 3 % em todos os grupos de tratamento. No estudo de DMRI úmida não houve diferença na eficácia ou segurança entre pacientes com ou sem imunorreatividade.
Em geral, o risco de imunogenicidade significativa com Eylia® (aflibercepte) parece ser muito baixo.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigifância Sanitária – NOTIVISA, disponívef em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigifância Sanitária Estaduai ou Municipal.
10. SUPERDOSE:
Em pesquisas clínicas, doses de até 4 mg em intervalos mensais e casos isolados de superdose com 8 mg foram geralmente bem toleradas.
Superdose com volume maior de injeção pode aumentar a pressão intraocular. Portanto, em caso de superdose, a pressão intraocular deve ser monitorada e caso o médico responsável julgue necessário, deve-se iniciar um tratamento adequado.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS-1.7056.0097
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP n° 16532
Fabricado por:
Regeneron Pharmaceuticals Inc.
Rensselaer – EUA
Embalado por:
Embalagem primária:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH Co. & KG
Langenargen – Alemanha
Embalagem secundária:
Bayer Pharma AG Berlim – Alemanha
Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1100 – Socorro
04779-900 – São Paulo – SP
C.N.P.J. n° 18.459.628/0001-15
SAC 0800 7021241
Venda sob prescrição médica.
VE0413-CCDS06