Princípio ativo: cloridrato de topotecana
Evotecan®
cloridrato de topotecana
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
Pó liófilo injetável.
Embalagens com 1 frasco-ampola contendo 4 mg de princípio ativo.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola contém:
topotecana (sob a forma de cloridrato) … 4,0 mg
excipientes: manitol, ácido tartárico e ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado com indicação específica em neoplasias malignas e manipulação apenas por pessoal treinado, o item Informações ao Paciente não consta da bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário. Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem, quando armazenados a temperaturas entre 10°C e 25°C e protegidos da luz, na embalagem original. Os frascos reconstituídos de EVOTECAN devem ser mantidos a 20°C, protegidos da luz e devem ser utilizados dentro de 12 horas da sua preparação. Confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto. Este medicamento não deverá ser utilizado se seu prazo de validade estiver vencido.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
Descrição:
EVOTECAN® contém como princípio ativo o cloridrato de topotecana, quimicamente o cloridrato de (S)-10-[(dimetilamino) metil]-4-etil-4,9- dihidroxi-1Hpirano[3?,4?:6,7]indolizino [1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)- diona, um derivado semi-sintético da camptotecina e uma droga antitumor com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecana tem a fórmula molecular C23H23N3O6?HCl e o peso molecular de 457,9. A sua fórmula estrutural é a seguinte.
Topotecana é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213°C e 218°C.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação:
A topoisomerase I atenua a tensão de torção no DNA pela indução reversível das rupturas dos filamentos simples. A topotecana se liga ao complexo DNA – topoisomerase I e previne a religação destas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade da topotecana seja devido ao dano do filamento duplo do DNA produzido durante a síntese do DNA quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pela topotecana, topoisomerase I e DNA. As células de mamíferos não podem reparar eficientemente essas rupturas de filamentos duplos.
Farmacocinética:
A farmacocinética de topotecana foi avaliada em pacientes com câncer após doses de 0,5 a 1,5 mg/m2 administradas como uma infusão por 30 minutos. A topotecana exibe uma farmacocinética multiexponencial com uma meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional a dose. A ligação de topotecana às proteínas plasmáticas é de cerca de 35%.
Metabolismo e Eliminação:
Topotecana sofre uma hidrólise reversível dependente do pH à sua forma lactona e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. A um pH = 4 a lactona está exclusivamente presente enquanto que no pH fisiológico a forma ácido-base de anel aberto é a predominante. Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo da topotecana ao metabólito N-desmetilado representa uma via metabólica menos importante. Em seres humanos, cerca de 30% da dose são eliminadas pela urina e o clearance renal é um fator determinante importante na eliminação de topotecana (veja Populações Especiais).
Populações Especiais
Sexo: A média total do clearance plasmático de topotecana em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.
Idosos: A farmacocinética de topotecana não foi especificamente investigada em pacientes idosos. Entretanto, uma análise farmacocinética da população em pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. O clearance renal diminuído, comum em idosos, é um fator determinante mais importante do clearance de topotecana.
Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecana não foi determinado.
Insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 40 a 60 ml/min), o clearance plasmático de topotecana diminuiu para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal moderada (Clcr de 20 a 39 ml/min), o clearance plasmático de topotecana foi reduzido a cerca de 34% do valor em pacientes controle, com um aumento da meia vida. A meia vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal, foi de cerca de 5,0 horas. O ajuste na dosagem é recomendado para estes pacientes.
Insuficiência hepática: O clearance plasmático em pacientes com insuficiência hepática (níveis de bilirrubina sérica entre 1,7 e 15,0 mg/dl) diminuiu para cerca de 67% do valor de pacientes sem insuficiência hepática. A meia-vida de topotecana aumentou ligeiramente e 2 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática toleraram o esquema posológico usualmente recomendado para topotecana.
Interações medicamentosas: Estudos farmacocinéticos da interação de topotecana com medicações administradas concomitantemente não foram formalmente conduzidos. Estudos de inibição in vitro, usando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolisados pelas enzimas humanas P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ou dihidropirimidina desidrogenase indicam que as atividades destas enzimas não foram alteradas pela topotecana. A inibição de enzimas pela topotecana não foi avaliada in vivo.
Farmacodinâmica: A toxicidade dose-limitante de topotecana é a leucopenia. A contagem de glóbulos brancos diminuiu com o aumento da dose ou da AUC de topotecana. Quando topotecana é administrada em uma dose de 1,5 mg/m2/dia, durante 5 dias, uma diminuição de 80 a 90%, como limite mínimo, na contagem de glóbulos brancos é tipicamente observada após o primeiro ciclo de tratamento.
Indicações:
EVOTECAN é indicado para o tratamento de:
? carcinoma metastático do ovário após fracasso da quimioterapia inicial ou subseqüente.
? câncer de pulmão tipo pequenas células após fracasso da quimioterapia de primeira linha.
Em estudos clínicos de suporte submetidos a aprovação, doença sensível foi definida como a doença respondendo a quimioterapia mas progredindo subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase 3) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase 2) após quimioterapia.
Contra-indicações:
EVOTECAN É CONTRA-INDICADO EM PACIENTES QUE TÊM UMA HISTÓRIA DE REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE À TOPOTECANA OU A QUALQUER DE SEUS COMPONENTES. EVOTECAN NÃO DEVE SER USADO EM PACIENTES QUE ESTEJAM GRÁVIDAS OU AMAMENTANDO, OU NAQUELAS COM GRAVE DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA.
Advertências:
EVOTECAN deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em usar agentes quimioterápicos contra câncer. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis. O tratamento com EVOTECAN não deve ser administrado a pacientes com contagens iniciais de neutrófilos menores que 1.500 células/mm3. Com o objetivo de monitorar a ocorrência de supressão da medula óssea, principalmente neutropenia, que pode ser grave e resultar em infecção e morte, contagens freqüentes das células sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos os pacientes recebendo cloridrato de topotecana. A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é a toxicidade dose-limitante de topotecana. A neutropenia não é cumulativa com o tempo. Os dados a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecana são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer ovariano metastático ou câncer de pulmão tipo pequenas células.
Neutropenia: Neutropenia grau 4 (< 500 células/mm3) foi mais comum durante o ciclo 1 do tratamento (60% das pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos com uma duração média de 7 dias. A contagem mínima de neutrófilos ocorreu em uma média de 12 dias. Sepse relacionada ao tratamento ou neutropenia febril ocorreu em 23% das pacientes. A sepse foi fatal em 1%.
Trombocitopenia: Trombocitopenia grau 4 (< 25.000/mm3) ocorreu em 27% das pacientes e em 9% dos ciclos com uma duração média de 5 dias e a contagem mínima de plaquetas em uma média de 15 dias. Transfusões plaquetárias foram administradas a 15% das pacientes e em 4% dos ciclos.
Anemia: Anemia grau 3/4 (< 8 g/dl) ocorreu em 37% das pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no dia 15. Transfusões foram necessárias em 52% das pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer ovariano, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, em um estudo comparativo em câncer de pulmão tipo pequenas células, os índices de mortes relacionados ao tratamento foram de 5% para topotecana e de 4% para CAV.
Monitoramento das funções da medula óssea:
EVOTECAN somente deve ser administrado em pacientes com reservas de medula óssea adequadas incluindo as contagens iniciais de neutrófilos de pelo menos 1.500 células/mm3 e a contagem de plaquetas de pelo menos 100.000/mm3. A monitoração freqüente das contagens das células sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com EVOTECAN. As pacientes não devem ser tratadas com cursos subseqüentes de EVOTECAN até que os níveis de neutrófilos retornem a > 1.000 células/mm3, de plaquetas retornem a > 100.000 células/mm3 e de hemoglobina retornem a 9,0 mg/dl, (com transfusão, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando topotecana é usada em combinação com cisplatina (veja Interações medicamentosas).
Gravidez: EVOTECAN pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Os efeitos de topotecana não foram estudados em mulheres grávidas. Se topotecana é usada durante uma gravidez ou se uma paciente ficar grávida enquanto estiver administrando topotecana, ela deve ser avisada do risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez. Em coelhos, uma dose de 0,10 mg/kg/dia (quase equivalente a dose clínica baseada em mg/m2) administrada dos dias 6 ao 20 da gestação, causou toxicidade materna, embrioletalidade e reduziu o peso corporal do feto. No rato, uma dose de 0,23 mg/kg/dia (quase equivalente a dose clínica com base em mg/m2) administrada por 14 dias antes do acasalamento até o sexto dia de gestação causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré-implantação e leve toxicidade materna. A dose de 0,10 mg/kg/dia (cerca de metade da dose clínica com base em mg/m2) administrada aos ratos do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou um aumento na mortalidade pós implante. Esta dose também causou um aumento nas malformações totais dos fetos. As malformações mais freqüentes foram nos olhos (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina, coloboma da retina, órbita ectópica), cérebro (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio e vértebras.
Precauções:
Gerais: O extravasamento sangüíneo inadvertido com topotecana foi associado apenas a leves reações locais, tais como eritema e equimoses.
Hematologia: A monitoração da função da medula óssea é essencial (veja Advertências).
Gravidez: Gravidez Categoria D. (veja Advertências).
Mulheres que estejam amamentando: Não se sabe se a droga é excretada pelo leite materno. A amamentação deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo EVOTECAN (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso pediátrico: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Carcinogênese, mutagênese, prejuízo à fertilidade: Os testes de carcinogenicidade de topotecana não foram realizados. Entretanto, sabe-se que a topotecana é genotóxica para células de mamíferos sendo provavelmente carcinogênica. Topotecana foi mutagênica para células de linfoma de camundongos L5178Y e clastogênica para linfócitos humanos cultivados com e sem ativação metabólica. Topotecana foi também clastogênica para medula óssea de ratos. Topotecana não causou mutações em células bacterianas.
Interações medicamentosas:
A administração concomitante de G-CSF pode prolongar a duração da neutropenia, assim se o G-CSF tiver que ser usado, seu uso não deve ser iniciado até o dia 6 do ciclo do tratamento, 24 horas após o término do tratamento com EVOTECAN. A mielossupressão foi mais grave quando topotecana foi administrada em combinação com cisplatina em estudos de fase I. Em um estudo relatado sobre a administração concomitante de cisplatina 50 mg/m2 e topotecana numa dosagem de 1,25 mg/m2/dia x 5 dias, um de três pacientes teve neutropenia grave por 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse neutropênica. Não existem dados adequados para definir um esquema seguro e eficaz para topotecana e cisplatina em combinação.
Reações adversas:
Hematológicos: a neutropenia pode ser severa portanto a contagem de neutrófilos antes do inicio do tratamento com topotecana deve ser superior a 1500 cel/mm3. Gastrintestinal: a incidência de náuseas é de 64% e vômitos 45% dos pacientes. 32% dos pacientes apresentam diarréia, 29% constipação e 22% dor abdominal. A alopécia total ocorre em 31% dos pacientes. Pode-se observar dispnéia severa mas não superior a 4% dos casos.
Posologia:
Antes da administração do primeiro ciclo de EVOTECAN, os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos de > 1500 células/mm3 e uma contagem de plaquetas de > 100.000 células/mm3. A dose recomendada de EVOTECAN é 1,5 mg/m2 por infusão intravenosa durante 30 minutos ao dia por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor, um mínimo de quatro ciclos é recomendado, porque a resposta pode ser demorada. O tempo médio para resposta em três estudos clínicos de câncer ovariano foi de 9 a 12 semanas e o tempo médio para resposta em quatro estudos de câncer de pulmão tipo pequenas células foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25 mg/m2 para os ciclos subseqüentes. Como alternativa, no caso de neutropenia grave, G-CSF pode ser administrado após o ciclo subseqüente (antes de recorrer a redução da dose) começando a partir do dia 6 do ciclo (24 horas após a conclusão da administração de topotecana).
Ajuste da dose em populações especiais
Insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática prejudicada (bilirrubina plasmática > 1,5 a < 10 mg/dl).
Insuficiência renal: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal leve (Clcr 40 a 60 ml/min). Um ajuste de dose para 0,75 mg/m2 é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada (20 a 39 ml/min). Com relação aos pacientes com insuficiência renal grave, os dados disponíveis são insuficientes para possibilitar uma recomendação de dosagem.
Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função renal.
PREPARAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO
Precauções: EVOTECAN é uma droga anticâncer citotóxica. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, EVOTECAN deve ser preparado sob uma câmara de fluxo laminar vertical, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de EVOTECAN entrar em contato com a pele, lave a pele imediatamente e cuidadosamente com sabão e água. Se EVOTECAN entrar em contato com membranas mucosas, lave cuidadosamente com água corrente.
Preparação para administração intravenosa: Cada frasco de 4 mg de EVOTECAN é reconstituído em 4 ml de água estéril para injeção. Em seguida, o volume apropriado da solução reconstituída é diluído em infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou infusão intravenosa de soro glicosado a 5% antes da administração. EVOTECAN é apresentado sob a forma de pó liofilizado estéril, tamponado, amarelo claro a esverdeado em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção apresenta coloração que varia de incolor a ligeiramente amarelado. O pH da solução varia de 2,0 a 4,0.
ESTABILIDADE Os frascos fechados de EVOTECAN (cloridrato de topotecana) são estáveis por 24 meses, a contar da data de sua fabricação, quando armazenados a temperaturas entre 10°C e 25°C e protegidos da luz, na embalagem original. Os frascos reconstituídos de EVOTECAN devem ser mantidos a 20°C, protegidos da luz e devem ser utilizados dentro de 12 horas da sua preparação. A diluição em solução de infusão (soro fisiológico ou soro glicosado a 5%) deve ser feita no momento de utilizar.
Superdosagem:
Não existe antídoto conhecido para superdosagem com topotecana. A principal complicação prevista da superdosagem consistiria em supressão da medula óssea. A DL10 em camundongos recebendo infusões únicas intravenosas de topotecana foi de 75 mg/m2 (IC 95%: 47 a 97).
Atenção: este medicamento é um similar que passou por estes estudos que comprovam sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Reg. MS nº 1.5980.0001.001-2 Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Resp. Téc. Farm. Dra. Liz Helena G. Afonso
CRF-SP n° 8182
Fabricado por Laboratório Farmaco Uruguayo S.A.
Montevidéu – Uruguai
Importado e distribuído por:
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.
R. Urussuí, 92 ? 10º andar, conj. 101 a 104
São Paulo (SP)
C.N.P.J. n° 05.042.410/0001-19
® Marca registrada de
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.