Evotaxel

Princípio ativo: paclitaxel

Evotaxel®
PACLITAXEL semi-sintético concentrado para injeção.

Apresentação
EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) é apresentado em embalagens contendo 1 frasco-ampola com 5 ml (Evotaxel 30), 16,7 ml (Evotaxel 100), 25 ml (Evotaxel 150) e 50 ml (Evotaxel 300) a 6 mg/ml de paclitaxel.

Uso Intravenoso

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contém 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel respectivamente. Cada ml da solução estéril e não-pirogênica contém 6 mg de paclitaxel e os excipientes álcool etílico e óleo de rícino polietoxilado.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado com indicação específica em neoplasias malígnas e manipulação apenas por pessoal treinado, o item Informações ao Paciente não consta da bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário. Cuidados de armazenamento: os frascos-ampola de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) devem ser conservados sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC), em sua embalagem original para protegê-los da luz (vide ESTABILIDADE E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO).
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem. Confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto. Este medicamento não deverá ser utilizado se seu prazo de validade estiver vencido (vide ESTABILIDADE E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS
EVOTAXEL contém paclitaxel substância que contém atividade antitumoral. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) é obtida mediante processo semi-sintético a partir de Taxus baccata. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) concentrado para injeção é uma solução não-aquosa pronta que deve ser diluída em fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal do feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

FARMACOCINÉTICA HUMANA
A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300mg/m2, e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmax) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada a dose, do “clearance” corpóreo total. Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxorelativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administradospor infusões de 3 e 24 horas, a meia vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o “clearance” corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 l/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m2, indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos. A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC (0-∞) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição
Em média 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo
Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6-alfa-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6-alfa, 3’-p-dihidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a 6-alfa-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes, (vide interações medicamentosas). O efeito da disfunção renal ou hepática sobre a disposição do paclitaxel não foi estabelecido.

Excreção
Após a administração intravenosa de doses de 15 – 275 mg/m2 de paclitaxel por 1 h, 6 h ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variam de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um “clearance” não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radiomarcadas de 225 ou 250 mg/m2 de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o 6-alfahidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

INDICAÇÕES
Carcinoma de Ovário
? Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do carcinoma avançado de ovário.
? Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma avançado de ovário.

Câncer de Mama
? Tratamento adjuvante do câncer de mama linfonado positivo, administrado em seqüência a uma terapia padrão combinada.
? Tratamento de primeira linha após recidiva da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.
? Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão
? Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único para o tratamento do câncer de não pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura.

Sarcoma de Kaposi
? Tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

CONTRA-INDICAÇÕES
EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) é contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao óleo de rícino polietoxilado. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem neutropenia basal < 1500 células/mm3 ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com neutropenia basal ou subseqüente < 1000 células/mm3 (vide POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

MODO DE USAR

Precauções quanto à preparação e à administração
O paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e portanto, EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser manuseado com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas e mucosas, deve-se enxaguá-las com água. Após exposição tópica, foram observados formigamentos, queimação e rubor. Em casos de inalação, foram relatadas dispnéia, dor torácica, irritação nos olhos, rouquidão e náuseas. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar cautelosamente o local da infusão quanto a possível infiltração durante a administração da droga (vide: PRECAUÇÕES – Reação no local da injeção). EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 mícron. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP.

Preparação para Administração Intravenosa
EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser diluído antes da infusão a uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser diluído em uma das seguintes soluções: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5% meio fisiológica, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer. Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração intravenosa acoplados a um filtro (0,22 mícron). As soluções de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) devem ser preparadas e mantidas em frasco de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno (vide NOTA). As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) e em condições de iluminação ambiente, devendo as infusões serem concluídas neste período de tempo. Foram raros os relatos de precipitação com períodos de infusão mais longos do que as 3 horas recomendadas. Agitação excessiva, vibração ou sacudidas podem induzir à precipitação e devem ser evitadas. O equipamento de infusão deve ser completamente lavado com o diluente compatível antes do uso. Dispositivos com pontas afiadas não devem ser utilizados com os frascos de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) pois podem causar o rompimento da tampa, resultando na perda da esterilidade da solução de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético).

ESTABILIDADE E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Os frascos-ampola de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC) e em sua embalagem original para protegê-los da luz. Os frascos-ampola de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) quando utilizados como multi-dose se mantêm estáveis por 28 dias (após a sua primeira utilização) se mantidos em temperatura de 2ºC a 25ºC e em seus cartuchos originais para proteger da luz. O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na formulação de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias. Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado. As soluções para infusão, se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 5ºC) e em condições de iluminação ambiente. As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.

CONDIÇÕES DE MANUSEIO E DISPENSAÇÃO
Procedimentos para manuseio, dispensação e descartes adequados de drogas antineoplásicas devem ser considerados.

POSOLOGIA
Nota: não se recomenda o contato do concentrado não-diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das paredes das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) devem ser de preferência, mantidas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno (vide PREPARAÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA). Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) para reduzir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade. Esta pré-medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração de paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético).

Carcinoma de Ovário
Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m2 de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) pode também ser a administração intravenosa de uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina a cada 3 semanas.
Monoterapia: Em pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m2 de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Mama
Terapia adjuvante: 175 mg/m2 de EVOTAXEL (paclitaxel semisintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante: 175 mg/m2 de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática: 175 mg/m2 de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Câncer de Não-Pequenas

Células do Pulmão
Terapia combinada: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) recomendada é de 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) pode ser a administração intravenosa de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre as doses.
Monoterapia: EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) 175-225 mg/m2 administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) não deve ser administrado a pacientes com tumores sólidos até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 1500 células/mm3 e a de plaquetas, 100.000 células/mm3. Pacientes que tiveram neutropenia grave (<500 células/mm3) ou neuropatia periférica grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes. A incidência de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia aumentam com a dose dentro de um regime.

Sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS
Terapia de segunda linha: A dose de EVOTAXEL (paclitaxel semisintético) recomendada é de 135 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg/m2/semana). Com base na imunodepressão observada em pacientes com infecção avançada pelo HIV, as seguintes modificações são recomendadas nestes pacientes:
1- A dose de dexametasona, uma das três drogas da prémedicação, deve ser reduzida para 10 mg por via oral.
2- O tratamento com EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) só poderá ser iniciado ou repetido se a contagem de neutrófilos for de, no mínimo, 1.000 células/mm3.
3- A dose de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) no ciclo subseqüente deve ser reduzida em 20% para os pacientes com neutropenia grave (<500 células/mm3 durante 1 semana ou mais).
4- Concomitantemente, o fator de crescimento hemopoiético (G-CSF) deve ser iniciado conforme indicado clinicamente. “Atenção: este medicamento é um similar que passou por estes estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente”.

“Atenção: este medicamento é um similar que passou por estes estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente”.

ADVERTÊNCIAS
EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser administrado como infusão após diluição. Os pacientes devem ser tratados com corticosteróides, anti-histamínicos e antagonistas H2 antes da administração de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) (vide POSOLOGIA).

Anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade
Caracterizadas por dispnéia requerendo broncodilatadores, hipotensão necessitando de tratamento, angioedema ou urticária generalizada, ocorreram em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com paclitaxel. Estas reações são provavelmente mediadas por histamina. Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes apesar do pré-tratamento. Todos os pacientes devem ser pré- tratados com corticosteróides, difenidramina e antagonistas H2 (vide POSOLOGIA). Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Mielodepressão
A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dependente da dose e do esquema posológico e é a principal toxicidade dose-limitante dentro de um regime terapêutico. A monitorização freqüente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com este produto. EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) não deve ser administrado a pacientes com contagem basal de neutrófilos <1500 células/mm3.. (<1000 células/mm3 para pacientes com sarcoma de Kaposi). Em caso de neutropenia grave (<500 células/mm3) durante um ciclo de tratamento com o medicamento, recomenda-se uma redução de 20% da dose em ciclos subseqüentes (vide REAÇÕES ADVERSAS e POSOLOGIA). EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) deverá ser administrado antes do composto de platina quando este for dado em combinação com um composto de platina (vide PRECAUÇÕES).

Anormalidades graves de condução cardíaca
Foram documentadas em <1% dos pacientes durante a terapia com paclitaxel. Se o paciente desenvolver anormalidades significativas de condução durante a administração de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético), deverá ser instituída terapia apropriada e a monitorização eletrocardiográfica contínua deverá ser realizada durante terapia subseqüente com EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Gravidez
EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) poderá causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com paclitaxel. Se EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre o potencial de dano ao feto.

PRECAUÇÕES
Lactação
Não se sabe se o paclitaxel é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação enquanto durar a terapia com EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético).

Uso pediátrico
A segurança e eficácia de paclitaxel em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Relataram-se casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) (raramente associada à morte) em um estudo clínico em pacientes pediátricos nos quais se administrou paclitaxel por infusão intravenosa durante 3 horas com doses entre 350 mg/m2 e 420 mg/m2. A toxicidade é provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do produto, administrado em um curto período de infusão. O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este efeito. Embora um efeito direto do paclitaxel não possa ser descartado, as altas doses utilizadas neste estudo (duas vezes acima da dose recomendada para adultos) devem ser consideradas na avaliação da segurança de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) para uso nesta população.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstrou-se que paclitaxel é clastogênico in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo em camundongos). Paclitaxel não foi mutagênico no teste de AMES ou no teste de mutação genética CHO/HGPRT. Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que receberam paclitaxel. O produto mostrou-se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese (vide ADVERTÊNCIAS).

Reações de hipersensibilidade
RReações de hipersensibilidade menores, como rubor, reações cutâneas, taquicardia, dispnéia e hipotensão não necessitando de tratamento, não requerem a interrupção da terapia (vide ADVERTÊNCIAS).

Cardiovasculares
Foram observados casos de hipotensão, hipertensão e bradicardia durante a administração de paclitaxel. Os pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem tratamento. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) a critério médico. Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais, particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização eletrocardiográfica contínua não é necessária, exceto para os pacientes com distúrbios sérios de condução (vide ADVERTÊNCIA e REAÇÕES ADVERSAS).

Sistema Nervoso
A ocorrência de neuropatia periférica é freqüente, mas normalmente não é grave. Recomenda-se uma redução da dose de 20% nos ciclos subseqüentes de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) nos casos de neutropenia grave (vide POSOLOGIA e REAÇÕES ADVERSAS).

EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) contém álcool desidratado.
Devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no SNC e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos (vide PRECAUÇÕES – USO PEDIÁTRICO).

Insuficiência Hepática
Há evidências de que a toxicidade de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) seja maior em pacientes com enzimas hepáticas elevadas. Deve-seter cautela quando EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) for administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e os ajustes de dose devem ser considerados (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Reação no Local da Injeção
As reações no local da injeção, entre as quais se incluem, reações secundárias ao extravasamento, foram normalmente leves e consistiram de eritema, flacidez, descoloração da pele ou inchaço local. Estas reações foram observadas mais freqüentemente com infusões de 24 horas do que infusões de 3 horas. A recorrência de reações cutâneas no local de um extravasamento anterior após a administração de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) em um outro acesso venoso foi raramente relatada. Relatos de eventos mais graves, como flebite, celulite, endurecimento, esfoliação da pele, necrose e fibrose foram raros e recebidos como parte da contínua observação de segurança de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético). Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção deu-se durante uma infusão prolongada ou surgiu uma semana a 10 dias após a infusão. Até o momento, se desconhece um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
cisplatina
Em estudos clínicos combinados, a mielodepressão foi mais acentuada e o “clearance” do paclitaxel foi reduzido em cerca de 33% quando se administrou EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) após a cisplatina, comparativamente a EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) administrado antes da cisplatina. Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4 O metabolismo de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) é catalisado pelo citocromo P450, isoenzima CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) concomitantemente com substratos, indutores ou inibidores conhecidos do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP 3A4.

doxorrubicina
Efeitos relacionados a administração seqüencial caracterizados por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram observados com o uso combinado de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) e doxorrubicina quando se administrou EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel e doxorrubicina são utilizados em combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina “in bolus” e infusão de paclitaxel por 3 horas não mostraram efeitos seqüenciais nos padrões de toxicidade.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) para o tratamento de ovário, mama, câncer de não-pequenas células do pulmão ou sarcoma de Kaposi.

Experiências Adversas por Sistema Corpóreo
A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes que recebem paclitaxel. Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.

Hematológicas
Mielodepressão foi a principal toxicidade dose-limitante de paclitaxel. Neutropenia, a mais importante toxicidade hematológica, foi dependente da dose e do esquema posológico e, em geral, rapidamente reversível. Entre as pacientes tratadas em um estudo Fase 3 no câncer de ovário como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a contagem de neutrófilos reduziu-se abaixo de 500 células/mm3 em 14% das pacientes tratadas com uma dose de 135 mg/m2, comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m2 (p=0,05). No mesmo estudo, neutropenia grave (<500 células/mm3) foi mais freqüente com infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a duração da infusão teve maior impacto na mielodepressão do que a dose. A neutropenia não pareceu aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido à radioterapia anterior. Ocorreu febre com freqüência (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódios infecciosos ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9% de todos os ciclos, estes episódios foram fatais em 1% de todos os pacientes e incluíram sepse, pneumonia e peritonite. Infecções no trato urinário superior foram as complicações infecciosas relatadas com maior freqüência. Na população de pacientes imunodeprimidos com infecção avançada por HIV e sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção oportunista. O uso de terapia adjuvante, entre as quais o G-CSF, é recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia grave (vide POSOLOGIA). 20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas <50.000 células/mm3 no seu pior nadir. Episódios de hemorragia foram relatados em 4% de todos os ciclos e por 14% de todos os pacientes, mas a maioria dos episódios hemorrágicos eram localizados e a freqüência desses eventos não foi relacionada à dose ou ao esquema posológico de paclitaxel. Observou-se anemia (Hb<11 g/dl) em 78% dos pacientes, considerada grave (Hb<8 g/dl) em 16% dos casos. Não se observou nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e a freqüência de anemia.

Reações de hipersensibilidade
A dose ou o esquema posológico de EVOTAXEL (paclitaxel semi- sintético) não interfere na freqüência e gravidade das reações de hipersensibilidade. No tratamento de segunda linha do câncer de ovário, a infusão em 3 horas não apresentou maior incidência de reações de hipersensibilidade, quando comparada a infusão em 24 horas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos. Os sintomas mais freqüentes observados durante essas reações graves foram dispnéia, rubor, dor no peito e taquicardia. Com pré-medicação adequada, as reações de hipersensibilidade são usualmente de média intensidade (rash cutâneo, palidez da face, falta de ar). Contudo, reações severas que necessitem de tratamento (hipotensão, dispnéia, angioedema, urticária generalizada, febre do feno) podem ocorrer, mesmo com a administração de pré-medicação. Nestes casos, o paciente necessita de terapia sintomática imediata e o tratamento deve er interrompido.

Cardiovasculares
Ocorreu hipotensão, durante as 3 primeiras horas de infusão, em 12% dos pacientes e em 3% de todos os ciclos administrados. Ocorreu bradicardia, durante as três primeiras horas de infusão, em 3% dos pacientes e 1% de todos os ciclos. Eventos cardiovasculares significativos possivelmente relacionados a paclitaxel como agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes . Estes eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão e trombose venosa. Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Raros casos de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular foram relatados.

Respiratórias
Relatos raros de pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar. Raros relatos de pneumonia por radiação em pacientes que haviam recebido radioterapia concomitante.

Neurológicas
A freqüência e severidade de manifestações neurológicas foram influenciadas por terapias prévia e concomitante com agentes neurológicos. Em geral, a freqüência e a gravidade das manifestações neurológicas foram dose-dependentes em pacientes recebendo paclitaxel como agente único. A neuropatia periférica foi observada em 60% do total de pacientes (3% graves) e 52% (2% graves) dos pacientes sem neuropatia preexistente. A freqüência da neuropatia periférica aumenta com a dose cumulativa. A neuropatia periférica foi a causa da descontinuação de paclitaxel em 1% dos pacientes. Sintomas sensoriais normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Outros eventos neurológicos graves relatados após a administração de paclitaxel além da neuropatia periférica foram raros (<1%) e incluíram epilepsia do tipo grande mal, ataxia e encefalopatia. Raros relatos de neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico e neuropatia motora com fraqueza distal de pequena intensidade foram efetuados como parte da vigilância do perfil de segurança de paclitaxel. Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), em particular nos pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Contudo, raros relatos encontrados na literatura sobre a anormalidade visual potencial têm sugerido lesão do nervo óptico persistente.

Artralgia/ Mialgia
Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento com paclitaxel e a freqüência ou gravidade de artralgia/mialgia. 60% dos pacientes tratados em estudos com paclitaxel como agente único apresentaram artralgia/mialgia; 8% apresentaram sintomas graves. Os sintomas foram transitórios e ocorreram 2 ou 3 dias após administração de paclitaxel e cessaram dentro de poucos dias. A freqüência e gravidade dos sintomas musculoesqueléticos permaneceram inalterados durante o período de tratamento.

Hepáticas
Raros relatos de necrose hepática e encefalopatia hepática.

Gastrintestinais
Náuseas, vômitos, diarréia e mucosite foram relatados por 52%, 38% e 31% dos pacientes, respectivamente. Estas manifestações são normalmente de leve a moderada. Mucosite é dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Raros relatos de obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, colite isquêmica e desidratação. Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite) apesar da co-administração do G-CSF, foram feitos em relação a pacientes tratados com paclitaxel isolado e em combinação com outros agentes quimioterápicos.

Reações no local da injeção (vide PRECAUÇÕES)

Outros Eventos Clínicos
A alopecia foi observada em quase todos os pacientes (87%). Foram observadas alterações transitórias na pele resultante da reação de hipersensibilidade relacionadas ao paclitaxel, porém nenhuma outra toxicidade cutânea foi significativamente associada à administração de paclitaxel. Alterações nas unhas (mudança de pigmentação ou descoloração do leito ungueal) foram incomuns (2%). Edema foi relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema basal); somente 1% apresentou edema grave e nenhum paciente necessitou de descontinuação do tratamento. O edema era usualmente focal e relacionado a doença. Observou-se edema em 5% dos ciclos nos pacientes normais por ocasião do início do tratamento e não se registrou aumento com o tempo no estudo. Foram relatados raros casos de anormalidades cutâneas relacionados à radiação assim como relatos de erupção maculopapulosa, necrose epidérmica tóxica, além de astenia e mal-estar.

SUPERDOSE
NÃO EXISTE ANTÍDOTO CONHECIDO QUE POSSA SER UTILIZADO EM CASO DE SUPERDOSE. AS COMPLICAÇÕES PRINCIPAIS DE UMA SUPERDOSE CONSISTEM EM DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA, NEUROTOXICIDADE PERIFÉRICA E MUCOSITE. A SUPERDOSAGEM EM PACIENTES PEDIÁTRICOS PODE ESTAR ASSOCIADA COM A TOXICIDADE AGUDA AO ETANOL (ver PRECAUÇÕES, Uso Pediátrico).

ARMAZENAGEM
Os frascos-ampola de EVOTAXEL (paclitaxel semi-sintético) são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC) em sua embalagem original para protegê-los da luz. N.º lote, data de fabricação e validade: vide embalagem. MS nº 1.5980.0008
Resp. Tec. Farm.: Dra. Liz Helena G. Afonso
CRF-SP n.º 8182
Fabricado por: FARMACO URUGUAYO S.A.
Montevidéu – Uruguai.
Importado e distribuído por:
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Urussuí, 92 conj. 101 a 104 – São Paulo (SP)
CNPJ n.º 05.042.410/0001-19
Indústria Brasileira
USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
®Marca Registrada de Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.
BU-022-A V 08/03 – CORREÇÃO NO NÚMERO DA VERSÃO