Princípio ativo: etoposídeo
Evoposdo®
ETOPOSIDO – Solução Injetável.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
Solução injetável de 100 mg: cartucho com 1 ampola de 5 ml.
USO ADULTO USO INTRAVENOSO
COMPOSIÇÃO:
Cada ml da solução injetável contém:
etoposídeo ……….. 20 mg
Veículo q.s.p. ………. 1 ml
Veículo: álcool benzílico, polissorbato 80, álcool etílico e macrogol 400.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE: Este é um produto de USO RESTRITO A HOSPITAIS ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. Todas as informações ao paciente serão fornecidas pelo médico, conforme necessário. Cuidados de armazenamento: Conservar o produto sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC). Proteger da luz. O prazo de validade do EVOPOSDO® é de 24 meses.
NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
DESCRIÇÃO
EVOPOSDO® (etoposídeo, comumente conhecido por VP-16-213 ou VP-16) é utilizado no tratamento de certos tipos de neoplasia. O pH da solução, amarelo clara, é de 3 a 4. FARMACOLOGIA: O efeito macromolecular predominante de EVOPOSDO® (etoposídeo) parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA em virtude de uma interação com a DNA-topoisomerase ou a formação de radicais livres.
FARMACOCINÉTICA:
Na administração intravenosa, as áreas sob as curvas de concentração plasmática versus tempo (AUC) e os valores máximos de concentração plasmática (Cmáx) aumentam linearmente com a dose. O etoposídeo não se acumula no plasma após administração diária de 100 mg/m2 por 4 a 6 dias. O etoposídeo atravessa pouco para o líquido cérebro-espinal. As concentrações de etoposídeo são maiores em pulmões normais do que em metástases pulmonares e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio. In vitro, o etoposídeo liga-se fortemente (97%) às proteínas do plasma humano. Uma relação inversa entre os níveis de albumina no plasma e o clearance renal do etoposídeo é encontrada em crianças. Num estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos sobre a ligação in vitro do etoposídeo 14 C a proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico deslocam o etoposídeo ligado às proteínas em concentrações terapêuticas in vivo. A taxa de ligação do etoposídeo relaciona-se diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não-ligada do etoposídeo relaciona-se significativamente com a bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver significativa relação inversa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposídeo livre (vide precauções). Após a administração venosa de etoposídeo 14 C (100-124 mg/m2), a média da recuperação da radioatividade na urina foi de 56% da dose a 120 horas, 45% da qual foi excretada como etoposídeo. A recuperação fecal da radioatividade foi de 44% da dose a 120 horas. Em crianças, aproximadamente 55% da dose é excretada na urina como etoposídeo em 24 horas. O etoposídeo é eliminado por processo renal e não-renal, isto é, por metabolismo e excreção biliar. O efeito de doenças renais sobre o clearance plasmático do etoposídeo é desconhecido em crianças. A excreção biliar da droga inalterada e/ou de seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposídeo, sendo a recuperação fecal do etoposídeo de 44% da dose intravenosa. Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposídeo está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao clearance não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposídeo não está reduzido. Pacientes com função renal prejudicada recebendo etoposídeo exibiram clearance corpóreo total reduzido, AUC aumentada e volume de distribuição menor (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A terapia com cisplatina concomitante é associada a um reduzido clearance corpóreo total de etoposídeo. Em crianças, os níveis séricos elevados da transaminase glutamicopirúvica estão associados com clearance corpóreo total reduzido da droga. O uso anterior de cisplatina também pode resultar em diminuição do clearance corpóreo total do etoposídeo em crianças.
INDICAÇÕES:
Tumores testiculares:
Em esquemas quimioterápicos combinados de primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos apropriados.
Tumores testiculares refratários:
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, em pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico.
Tumores anaplásicos de pequenas células de pulmão:
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados em pacientes com tumores anaplásicos. (Evidências preliminares demonstram que EVOPOSDO® (etoposídeo) pode ser eficaz também em outros tipos de células de carcinoma de pulmão).
Doença de Hodgkin:
Linfomas malignos (não Hodgkin) especialmente da variedade histiocítica.
Leucemia aguda não-linfocítica.
CONTRA-INDICAÇÕES:
EVOPOSDO® (etoposídeo) é contra-indicado a pacientes que demonstraram hipersensibilidade anterior ao etoposídeo ou a qualquer outro componente da formulação.
ADVERTÊNCIAS:
EVOPOSDO® (etoposídeo) deve ser administrado sob a supervisão de médicos especialistas em agentes quimioterápicos. Pode haver ocorrências de mielodepressão grave com infecções resultantes de hemorragias. Mielodepressão fatal foi observada após administração de etoposídeo. Os pacientes que estão sendo tratados com EVOPOSDO® (etoposídeo) devem ser cuidadosa e freqüentemente observados durante e após a terapia. A toxicidade mais significativa associada a terapia EVOPOSDO® (etoposídeo) é a depressão da medula óssea dose-limitante. Os seguintes exames deverão ser feitos no ínicio da terapia e antes de cada dose subseqüente de EVOPOSDO® (etoposídeo): contagem de plaquetas, hemoglobina, contagem e diferencial de leucócitos. Na ocorrência de uma contagem de plaquetas menor que 50.000/mm3 ou de uma contagem absoluta de neutrófilos menor que 500/mm3 não é aconselhável continuar a terapia até que a contagem sangüinea esteja suficientemente recuperada. Os médicos deverão ser advertidos da possibilidade de ocorrência de uma reação anafilática que se manifesta por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia e hipotensão. O tratamento é sintomático. A infusão deverá ser interrompida imediatamente, sendo em seguida pela administração de agentes pressores, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, a critério do médico. EVOPOSDO® (etoposídeo) deve ser administrado somente por infusão intravenosa lenta (geralmente dentro de um período de 30 a 60 minutos) já que a hipotensão tem sido registrada como um possível efeito colateral de injeção intravenosa rápida.
Uso na gravidez
EVOPOSDO® (etoposídeo) pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. EVOPOSDO® (etoposídeo) demostrou ser teratogênico em camundongos e ratos, entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se a droga for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a terapia, ela deverá ser advertida do risco em potencial sobre o feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo.
PRECAUÇÕES:
Gerais
O médico deve avaliar o benefício da droga ponderando o risco de reações adversas. A maioria delas é reversível se detectada no ínicio da ocorrência. Se ocorrerem reações graves, a droga deverá ter a sua dose reduzida ou suspensa. O restabelecimento da terapia com EVOPOSDO® (etoposídeo) deverá ser efetuado com cautela e considerando-se a necessidade da droga com atenção à possível recorrência da toxicidade. Pacientes com baixo nível de albumina sérica podem apresentar risco maior para toxicidades associados ao etoposídeo.
Carcinogênese
Os testes de carcinogenicidade com EVOPOSDO® (etoposídeo) não foram conduzidas em animais de laboratório. Dado seu mecanismo de ação, pode ser considerado como um possível carcinógeno em seres humanos. Leucemia aguda, que pode ocorrer com ou sem fase pré-leucêmica, tem sido raramente relatada em pacientes tratados com EVOPOSDO® (etoposídeo) em associação com outras drogas antineoplásicas.
Uso na lactação
Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno; no entanto, como muitas são excretadas no leite humano e pelo potencial de EVOPOSDO® (etoposídeo) em provocar graves reações adversas em lactentes, deve-se optar por interromper a amamentação ou descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram sistematicamente estudadas. EVOPOSDO® (etoposídeo) injetável contém polissorbato 80. Em crianças prematuras, uma síndrome com risco de vida consistindo de insuficiência renal e hepática, deterioração dos pulmões, trombocitopenia e ascite tem sido associada a um produto de vitamina e injetável contendo polissorbato 80.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Altas doses de ciclosporina, resultando em concentrações próximas a 2.000 ng/ml administradas com etoposídeo oral levaram a um acréscimo de 80% na exposição do etoposídeo (AUC), com um decréscimo de 38% no clearance corpóreo total do etoposídeo comparado ao etoposídeo isolado.
REAÇÕES ADVERSAS:
Nos parágrafos abaixo, as incidências de eventos adversos dadas como média percentual, são derivadas de estudos que utilizaram a terapia com etoposídeo como agente único.
Toxicidade hematológica
Mielodepressão fatal foi relatada após administração de etoposídeo (veja advertências).
Mielodepressão é a reação dose-limitante mais freqüente, com os nadires de granulócitos ocorrendo do 7o ao 14o dia, e os nadires de plaquetas ocorrendo do 9o ao 16o dia, após a administração da droga. A recuperação da medula óssea completa-se normalmente por volta do 20o dia, e não há informes de toxicidade cumulativa. Leucopenia e leucopenia grave (menos de 1.000 leucócitos/mm3) foram observadas em 60% a 91% e em 7% a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposídeo como agente único. Trombocitopenia e trombocitopenia grave (menos de 50.000 plaquetas/mm3) foram observadas em 28% a 41% e em 4% a 20%, respectivamente, neste mesmo grupo de pacientes. A ocorrência de leucemia aguda com ou sem fase pré-leucêmica foi relatada em pacientes tratados com etoposídeo em combinação com outros agentes antineoplásicos.
Toxicidade gastrintestinal
Náuseas e vômitos são as toxicidades gastrintestinais mais importantes. Foram observados em 31% a 43% dos pacientes tratados com etoposídeo intravenoso. Náuseas e vômitos podem ser normalmente controlados com terapia antiemética. Anorexia foi observada em 10% a 13% dos pacientes, e estomatites em 1% a 6% dos pacientes que receberam etoposídeo por via intravenosa. Mucosiste/esofagite, de leves a graves podem ocorrer, ocorreu diarréia em 1% a 13% destes pacientes.
Alopecia
Alopecia reversível, às vezes progredindo até a calvíce total, ocorreu em até 66% dos pacientes. Hipotensão Hipotensão passageira após administração intravenosa rápida foi relatada em 1% – 2% dos pacientes e esta reação não foi associada à toxicidade cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas, para evitar esta ocorrência, recomenda-se que EVOPOSDO® (etoposídeo) seja administrado por infusão intravenosa lenta durante um período de 30 a 60 minutos.
Hipotensão
normalmente responde à interrupção da infusão de etoposídeo e/ou outra terapia apropriada. Quando do reinício da infusão, a administração deverá ser mais lenta. Não se observou nenhum caso de hipotensão tardia.
Reações alérgicas
Reações de tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia e hipotensão, têm também ocorrido em 0,7% a 2% dos pacientes, durante ou imediatamente após a administração de etoposídeo. Registraram-se índices mais altos de choque anafilático em crianças que receberam infusões com concentrações mais altas do que as recomendadas. A influência que a concentração ou velocidade de infusão exerce no desenvolvimento de reações anafiláticas é incerta. Estas reações têm, normalmente, respondido prontamente à suspensão da infusão de etoposídeo e à administração de agentes pressores, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme necessário. Observaram-se reações agudas fatais associadas com broncoespasmos, hipertensão e/ou rubor facial e/ou vertigem também tem sido relatados. A pressão arterial geralmente se normaliza dentro de poucas horas após o término da infusão. Reações de tipo anafiláticas podem ocorrer com a dose inicial de etoposídeo, tem sido descrito apnéia, com retomada espontânea da respiração após a interrupção da infusão.
Neuropatia
Foi relatada neuropatia periférica em 0,7% dos pacientes.
Outras toxicidades
Os seguintes efeitos adversos têm sido raramente registrados: pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, tontura (ocasionalmente relacionada a reações alérgicas), toxicidade do sistema nervoso central (sonolência e fadiga), hepatotoxicidade, persistência de sabor, febre, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (um caso fatal foi relatado), erupções, pigmentação, prurido, urticária, dermatite semelhante à causada por radiações, dor abdominal, constipação, disfagia, astenia, indisposição, cegueira cortical temporária e neurite óptica. Ocasionalmente após extravasamento, tem ocorrido irritação e inflamação do tecido mole; ulceração geralmente não se tem observado.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO:
EVOPOSDO® (etoposídeo) é administrado por infusão intravenosa lenta. A dose habitual de EVOPOSDO® (etoposídeo) injetável é de 50 a 100 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5, ou 100 mg/m2 nos dias 1, 3 e 5, a cada 3 a 4 semanas em combinação com outras drogas aprovadas para uso nas neoplasias a serem tratadas. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos mielodepressores de outras drogas associadas ou dos efeitos de radioterapia anterior ou quimioterapia que possam ter comprometido a reserva medular.
Insuficiência renal
Em pacientes com função renal prejudicada, a seguinte modificação da dose inicial deve ser considerada, baseada na medida do clearance de creatinina:
Medida do Clearance de Creatinina/Dose de etoposídeo
> 50 ml/min: 100% da dose
15 – 50 ml/min: 75% da dose
As doses subseqüentes devem ser baseadas na tolerância do paciente e nos efeitos clínicos. Não há dados disponíveis em pacientes com clearance de creatinina < 15 ml/min, e redução adicional da dose deve ser considerada nesses pacientes.
PRECAUÇÃO NA ADMINISTRAÇÃO:
Têm-se observado hipotensão após administração intravenosa rápida; assim, recomenda-se que a solução de EVOPOSDO® (etoposídeo) seja administrada durante um período de 30 a 60 minutos. Períodos de infusão mais longos podem ser necessários de acordo com a tolerância do paciente. EVOPOSDO® (etoposídeo) NÃO DEVE SER ADMINISTRADO POR INFUSÃO INTRAVENOSA RÁPIDA. Como com demais compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter o cuidado na manipulação e no preparo da solução de EVOPOSDO® (etoposídeo). Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao produto. Recomenda-se o uso de luvas. Se houver o contato de EVOPOSDO® (etoposídeo) com a pele ou mucosa, lavar imediatamente as partes afetadas com sabão e água.
Preparação para administração intravenosa
EVOPOSDO® (etoposídeo) injetável deve ser diluído, antes do uso, com solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9% para obtenção de uma concentração final de 0,2 ou 0,4 mg/ml. Soluções mais concentradas demonstram a formação de cristais sob agitação ou por segmentação num período de 5 minutos e não devem ser administradas intravenosamente.
EVOPOSDO® (etoposídeo) diluído a 0,4 mg/ml e administrado através de um tubo conectado a uma bomba com mecanismo peristáltico pode precipitar a solução no tubo.
SUPERDOSAGEM:
Doses totais de 2,4 g/m2 a 3.5 g/m2 administradas intravenosamente por três dias resultaram em mucosite grave e mielotoxicidade. Acidose metabólica e casos de toxicidade hepática grave foram relatados em pacientes que receberam doses de etoposídeo mais altas que as recomendadas.
PACIENTES IDOSOS: Para pacientes idosos seguir posologia e precauções anteriormente mencionados.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa.
MS nº 1.5980.0009.001-6 Resp.
Tec. Farm. Dra. Liz Helena G. Afonso
CRF-SP n.º 8182
Fabricado por: FARMACO URUGUAYO S.A.
Montevidéu – Uruguai
Importado e distribuído por:
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Urussuí, 92 conj. 101 a 104 São Paulo – SP
CNPJ: 05.042.410/0001-19 Indústria Brasileira
®Marca Registrada de
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.