Princípio ativo: carboplatina
Evocarb®
CARBOPLATINA
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
EVOCARB® 50 mg: pó liófilo injetável-cartucho com 1 frasco-ampola contendo 106 mg de pó liofilizado.
EVOCARB® 150 mg: pó liófilo injetável-cartucho com 1 frasco-ampola contendo 318 mg de pó liofilizado.
USO ADULTO USO INTRAVENOSO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola de 50 mg contém:
carboplatina ……….. 50 mg
Excipiente q.s.p. ……… 106 mg
Cada frasco-ampola de 150 mg contém:
carboplatina ……….. 150 mg
Excipiente q.s.p. ……….. 318 mg
Excipientes: fosfato de sódio monobásico anidro, manitol e hidróxido de sódio.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Este é um produto de USO RESTRITO A HOSPITAIS ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. Todas as informações ao paciente serão fornecidas pelo médico, conforme necessário. Conservar em temperatura inferior a 25 ºC. Proteger da luz. Quando reconstituídas ou diluídas como indicado, as soluções de carboplatina são estáveis por 24 horas em geladeira 4-8 ºC ou por 8 horas em temperatura inferior a 25 ºC e protegido da luz. O prazo de validade do EVOCARB® (carboplatina) é de 24 meses.
NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
A carboplatina é incompatível com o alumínio, portanto é importante, na preparação ou administração do fármaco, que não sejam empregados materiais de injeção ou infusão que contenham alumínio. O alumínio reage com a carboplatina levando à formação de precipitado e/ou perda de potência. Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas antitumorais. Já foram publicados vários guias sobre este assunto, porém não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou aprovados.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
CARACTERÍSTICAS
A carboplatina penetra nas células por difusão. Uma vez dentro delas, tem a capacidade de reagir com os ácidos nucléicos e as proteínas. Os complexos ativados provocam uniões cruzadas intracadeias e intercadeias ao nível do DNA. Também se tem demonstrado a união covalente das proteínas com o DNA. A atividade seletiva sobre as células tumorais ocorre provavelmente devido ao ataque sobre regiões de DNA ricas em guanina e citosina, produzindo dano que é reparável nas células normais. A ação da carboplatina não é ciclo específica e a capacidade de realizar uniões cruzadas é maior durante a fase S do ciclo celular. Após administração intravenosa de carboplatina os níveis plasmáticos da droga intacta caem de forma bifásica, com uma meia vida inicial de 1,1 a 2 horas e meia vida terminal de 2,6 a 5,9 horas. A excreção é essencialmente renal, eliminando-se mais de 70% da dose nas primeiras 24 horas se o clearance de creatinina for maior que 60 ml/min. Dado que a eliminação renal é menor quando existe insuficiência renal, deve-se ajustar a dose para evitar a aparição de toxicidade adicional. A carboplatina não se une às proteínas plasmáticas, mas a platina derivada do mesmo une-se de forma irreversível às proteínas plasmáticas e é eliminada com uma meia vida maior que 5 dias.
INDICAÇÕES:
EVOCARB® (carboplatina) está indicado no tratamento do carcinoma avançado de ovário de origem epitelial, como: a) terapia de primeira linha; b) terapia de segunda linha, após outros tratamentos houverem falhado. Está também indicado no tratamento do carcinoma de pequenas células de pulmão e no carcinoma espino-celular de cabeça e pescoço. Respostas significativas têm sido observadas quando carboplatina é empregada no tratamento do carcinoma do colo uterino.
CONTRA-INDICAÇÕES:
EVOCARB® (carboplatina) é contra-indicado para pacientes com histórico de reações alérgicas graves à carboplatina e a outros compostos que contenham platina, ou aos demais componentes da fórmula; em pacientes com mielossupressão severa; ou em pacientes com distúrbios graves da função renal (clearance de creatinina <15 ml/min). Também não deve ser utilizado em tumores localizados que apresentem hemorragia.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:
EVOCARB® (carboplatina) pode apenas ser utilizado sob a supervisão de médicos e profissionais de saúde com experiência no uso de agentes antineoplásicos. Deve-se reduzir a dose em pacientes com alterações da função renal e em pacientes idosos. As funções hematológica, auditiva, renal, hepática e neurológica devem ser monitorizadas durante o tratamento e antes de cada ciclo. Deve-se suspender o uso de carboplatina em pacientes que desenvolverem neuropatia periférica. Caso ocorra depressão anormal da medula óssea ou funcionamento renal ou hepático anormais, deve-se interromper o uso da droga. A carboplatina é incompatível com o alumínio, portanto é importante, na preparação ou administração do fármaco, que não sejam empregados materiais de injeção ou infusão que contenham alumínio. O alumínio reage com a carboplatina levando à formação de precipitado e/ou perda de potência. Anemia (hemoglobina < 11 g/dl) é comumente observada (71% dos pacientes), mas normalmente não é de natureza grave.
? Gastrintestinal: Náuseas ocorrem em mais de 15% dos pacientes e vômitos em 65%, normalmente de grau médio a moderado, e em cerca de 20% dos pacientes é grave. Náuseas e vômitos normalmente cessam dentro de 24 horas após a administração. Outros efeitos colaterais gastrintestinais consistem em dor (17% dos pacientes), diarréia e constipação (6% dos pacientes).
? Neurológicas: Neuropatias periféricas foram observadas em 5% dos pacientes, sendo que parestesias leves ocorrem com mais freqüência. A incidência e gravidade podem aumentar em pacientes com mais de 65 anos de idade ou previamente tratados com cisplatina. Sintomas clínicos de ototoxicidade, principalmente zumbido, ocorrem em 1% dos pacientes. Outros distúrbios sensoriais (inclusive distúrbios visuais e alterações no paladar) têm afetado somente 1% dos pacientes. Sintomas do sistema nervoso central foram relatados em 5% dos pacientes, e parecem estar relacionados ao uso de antieméticos. A freqüência total dos efeitos colaterais neurológicos parece ser maior em pacientes recebendo carboplatina em combinação, devido à longa exposição cumulativa.
? Renais: A redução da função renal é incomum com a carboplatina, e medidas preventivas, tais como hidratação ou diurese forçada não são necessárias. Estudos mostraram que ocorreu elevação da creatinina sérica em 6% dos pacientes, da uréia no sangue em 14% e do ácido úrico em 5%. Estas foram normalmente brandas e reversíveis em cerca da metade dos pacientes. 27% dos pacientes com valor basal de 60 ml/min ou mais experimentaram uma redução do clearance de creatinina durante a terapia com carboplatina.
? Eletrólitos: O tratamento com carboplatina pode resultar em uma queda dos eletrólitos séricos, incluindo sódio, potássio, magnésio e cálcio (em 29%, 20%, 29% e 22% dos pacientes, respectivamente), mas estas anormalidades eletrolíticas estão raramente associadas com sintomas clínicos. Relataram-se vários casos de hiponatremia precoce.
? Hepáticas: A alteração da função hepática constitui em elevação da bilirrubina total em 5%, da TGO sérica em 15% e da fosfatase alcalina em 24% dos pacientes com valores basais normais. Essas alterações têm sido geralmente leves e são reversíveis em cerca da metade dos pacientes. Têm ocorrido alterações significativas nos testes de função hepática, em um número limitado de pacientes recebendo doses elevadas de carboplatina para transplante autólogo de medula óssea.
? Reações alérgicas Hipersensibilidade a carboplatina foi relatada em 2% dos pacientes. Estas reações alérgicas são similares na natureza e gravidade àquelas relatadas com outros compostos que contêm platina, isto é, rash, urticária, eritema, prurido, broncoespasmos e hipotensão. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido após minutos da administração da droga.
? Outras Efeitos colaterais respiratórios, cardiovasculares, da mucosa, geniturinários, cutâneos e musculoesqueléticos ocorreram em menos de 5% dos pacientes. Ainda que tenha ocorrido óbito por complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca, embolia, acidente vascular cerebral) em menos de 1% dos pacientes, não está claro se isto estava relacionado à quimioterapia ou às condições gerais do paciente. Entre os efeitos colaterais diversos, os mais freqüentes foram astenia (8%) e alopecia (3%). Estas incidências aumentaram bastante em pacientes recebendo carboplatina associada. Relataram-se casos de síndrome hemoliticourêmica.
POSOLOGIA:
Observações: não devem ser utilizados agulhas e equipos contendo partes de alumínio que possam estar em contato com EVOCARB® (carboplatina) na sua preparação ou administração. O alumínio reage com EVOCARB® (carboplatina) levando à formação de precipitado e/ou perda de potência. Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte de drogas antitumorais. Dosagem – EVOCARB® (carboplatina) deve ser usado unicamente por via intravenosa. A dosagem recomendada para pacientes adultos não tratados previamente e com função renal normal é de 400 mg/m2 I.V. em dose única e administrada por infusão de 15 a 60 min. O tratamento não deve ser repetido até que se completem quatro semanas após o ciclo prévio de EVOCARB® (carboplatina) e/ou até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 2.000 cel./mm3 e a de plaquetas 100.000 cel./mm3. Recomenda-se a redução da dosagem inicial em 20 a 25% nos pacientes que apresentam fatores de risco, tais como, tratamento mielodepressor prévio e mal estado geral (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky < 80). A determinação do nadir hematológico através de hemogramas semanais durante os ciclos iniciais de tratamento com EVOCARB® (carboplatina) é recomendada para ajustes de dosagem nos ciclos subseqüentes. Função renal alterada: Pacientes com valores de clearance de creatinina abaixo de 60 ml/min possuem risco aumentado para a ocorrência de mielodepressão grave. A freqüência de leucopenia grave, neutropenia ou trombocitopenia tem se mantido em cerca de 25% com as seguintes doses recomendadas: – EVOCARB (carboplatina) 250 mg/m2 IV no primeiro dia em pacientes com valores de clearance de creatinina basal entre 41 – 59 ml/min; – EVOCARB (carboplatina) 200 mg/m2 IV no primeiro dia em pacientes com os valores de clearance de creatinina basal entre 16 – 40 ml/min; Não existem dados suficientes sobre o uso de EVOCARB® (carboplatina) em pacientes com clearance da creatinina menor ou igual a 15 ml/min, que possibilite a recomendação do tratamento.
? Toxicidade hematológica: A supressão da medula óssea (leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) é dose-dependente e relacionada à função renal. Contagens do sangue periférico devem ser monitoradas freqüentemente durante e após o tratamento e a função renal deve ser avaliada. A data média do nadir é o 21º dia em pacientes recebendo EVOCARB® (carboplatina) como agente único e o 15º dia em pacientes recebendo EVOCARB® (carboplatina) em combinação com outros agentes quimioterápicos. De modo geral, ciclos únicos intermitentes de EVOCARB® (carboplatina) não devem ser repetidos até que as contagens de leucócitos, neutrófilos e plaquetas tenham retornado ao normal. Transfusão sanguínea é muitas vezes necessária durante o tratamento com EVOCARB® (carboplatina), uma vez que a anemia é freqüente e cumulativa. Reduções de dose são geralmente necessárias em pacientes em tratamentos concomitantes com outras drogas mielodepressoras, pacientes com reservas inadequadas de medula óssea devido a tratamentos prévios ou metástases ósseas, pacientes com prejuízo da função renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), pacientes em mau estado geral e pacientes idosos.
? Toxicidade neurológica: Muito embora a toxicidade neurológica periférica seja geralmente rara e branda, sua freqüência é maior em pacientes com mais de 65 anos de idade e/ou naqueles previamente tratados com cisplatina. A estabilização e a melhora da neurotoxicidade pré-existente induzida pela cisplatina ocorrem em cerca de metade dos pacientes que recebem EVOCARB® (carboplatina) como tratamento secundário. Distúrbios visuais, incluindo perda de visão, são raramente relatados após o uso de carboplatina quando pacientes com insuficiência renal recebem doses maiores que as recomendadas.
? Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: O potencial carcinogênico da carboplatina não foi estudado. Porém, compostos com mecanismos de ação e mutagenicidade similares têm sido relatados como carcinogênicos. A carboplatina demonstrou ser mutagênica tanto in vitro como in vivo.
? Uso durante gravidez e lactação: O uso seguro de carboplatina durante a gravidez e lactação ainda não foi estabelecido. A carboplatina demonstrou efeitos embriotóxicos e teratogênicos em animais. A carboplatina demonstrou possuir um potencial mutagênico in vitro e in vivo. Assim, o uso de EVOCARB® (carboplatina) deve ser evitado se possível, durante a gravidez. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto fizer uso deste medicamento, deve ser informada do dano potencial ao feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo. Não se sabe se a carboplatina é excretada no leite humano. Recomenda-se que a lactação seja interrompida durante o tratamento com EVOCARB® (carboplatina) .
? Uso pediátrico: A segurança e a eficácia terapêutica em crianças ainda não foram sistematicamente estudadas.
? Outros: A carboplatina tem um potencial nefrotóxico e ototóxico limitado, mas o tratamento concomitante com aminoglicosídeos ou outros agentes nefrotóxicos ou ototóxicos pode causar aumento do risco de toxicidade renal ou auditiva. A emese durante o tratamento com EVOCARB® (carboplatina) pode ser efetivamente reduzida através da administração de medicação antiemética adequada. Alternativamente, a emese pode ser reduzida através de esquemas sustentados de administração, como, por exemplo, dividindo-se a dose total em 5 dias ou através de infusão em 24 horas. A incidência de neurotoxicidade pode estar aumentada em pacientes idosos e pacientes previamente tratados com cisplatina. Como ocorre com outros compostos de platina, reações alérgicas ao EVOCARB® (carboplatina) foram relatadas. Estas podem ocorrer minutos após a administração e devem ser manejadas através de terapia de suporte apropriada, que normalmente inclui adrenalina, corticosteróides e anti-histamínicos. Doses muito elevadas de EVOCARB® (carboplatina) (de até cinco vezes ou mais que a dose recomendada como agente único) têm resultado em sérias alterações dos testes de função hepática e renal.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
A mielodepressão causada pela carboplatina pode ser mais grave com tratamento anterior ou concomitante com outras drogas mielodepressoras. O tratamento concomitante com outros agentes nefrotóxicos ou ototóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos) aumenta o risco de toxicidade renal ou auditiva durante o tratamento com este medicamento. A carboplatina é incompatível com o alumínio, portanto é importante, na preparação ou administração do fármaco, que não sejam empregados materiais de injeção ou infusão que contenham alumínio. O alumínio reage com a carboplatina levando à formação de precipitado e/ou perda de potência.
REAÇÕES ADVERSAS:
? Hematológicas: Mielodepressão é o principal efeito tóxico dose-limitante da carboplatina. Trombocitopenia (plaquetas < 50.000/mm3) é observada em 25% dos pacientes, com um nadir de cerca de 3 semanas e completamente recuperável após 4 a 5 semanas. Neutropenia (granulócitos < 1.000/mm3) ocorre em 18% dos pacientes e leucopenia (< 2.000/mm3), que é normalmente menos acentuada, em 14% dos pacientes, com um nadir de cerca de 3 semanas e com uma recuperação um pouco mais lenta de 5 semanas. A mielodepressão é mais severa em pacientes previamente tratados (em particular com a cisplatina), em pacientes com a função renal prejudicada, com reserva inadequada de medula óssea e em pacientes em mau estado geral. Todas as recomendações de dosagem acima se aplicam ao ciclo inicial de tratamento. As dosagens subseqüentes devem ser ajustadas de acordo com a tolerância do paciente e com o nível de mielodepressão aceitável.
Terapia associada:
O uso ideal de EVOCARB® (carboplatina) em combinação com outros agentes mielodepressores necessita de ajustes de dosagem de acordo com o esquema a ser adotado.
Fórmula de dosagem:
Outra maneira de determinar a dose inicial de EVOCARB® (carboplatina) é o uso de uma fórmula matemática a qual é baseada na função renal preexistente do paciente e no nadir de plaquetas desejado. O uso da fórmula de dosagem, quando comparada ao cálculo empírico baseado na área da superfície corporal, possibilita ajuste nos pacientes com variabilidade da função renal antes do tratamento que, por outro lado, pode resultar em dose insuficiente em pacientes com função renal média elevada ou dose excessiva em pacientes com função renal prejudicada. Uma fórmula simples para cálculo de dosagem, baseada na taxa de filtração glomerular (GFR em ml/min) e na área sob concentração pelo tempo (AUC em mg/ml/min) pretendida para EVOCARB® (carboplatina), foi proposta por Calvert da seguinte forma: Dose (mg)=(AUC desejado) x (taxa de filtração glomerular +25) Nota: na fórmula de Calvert, a dose total de EVOCARB® (carboplatina) é calculada em mg e não em mg/m2.
Reconstituição e estabilidade:
Atenção: manter o produto em local fresco (temp. máx. de 25 °C) e protegido da luz. O frasco contendo a solução de carboplatina está envolvido por um cartucho protetor que não deverá ser descartado durante todo o período de sua armazenagem e uso. Caso contrário, o produto demonstrará leve sensibilidade à ação da luz, provocando perda de potência.
A solução reconstituída de EVOCARB® (carboplatina) pode ainda ser mais diluída com volumes suficientes de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico até a concentração mínima de 0,5 mg/ml. Quando reconstituídas ou diluídas como indicado, as soluções de carboplatina são estáveis por oito horas à temperatura ambiente 25 °C ou por 24 horas sob refrigeração 4-8 °C
Preparação da solução:
Reconstituir o produto liofilizado no momento de uso com 5 ml e 15 ml de água para injetáveis para EVOCARB® 50 mg e para EVOCARB® 150 mg, respectivamente, para formar uma solução límpida, incolor com uma concentração de 10 mg/ml.
SUPERDOSAGEM:
As complicações da superdosagem podem ser secundárias à supressão da medula óssea e/ou toxicidade renal e hepática. Não há antídoto específico conhecido para carboplatina. O uso de carboplatina em doses maiores que as recomendadas tem sido relacionado com perda de visão.
PACIENTES IDOSOS:
Deve-se reduzir a dose em pacientes com alterações da função renal e em pacientes idosos. A posologia dos tratamentos posteriores deverá ser ajustada individualmente de acordo com o controle semanal de leucócitos e plaquetas durante o ciclo precedente. Recomenda-se, da mesma forma, controlar freqüentemente as funções renais e hepáticas e o estado neurológico do paciente idoso.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa.
MS nº 1.5980.0006
Resp. Tec. Farm. Dra. Liz Helena G. Afonso
CRF-SP n.º 8182
Fabricado por:
FARMACO URUGUAYO S.A.
Montevidéu – Uruguai
Importado e distribuído por:
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Urussuí, 92 conj. 101 a 104 São Paulo – SP
CNPJ: 05.042.410/0001-19 Indústria Brasileira
®Marca Registrada de
Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda