Princípios ativos: acetato de noretisterona, estradiol
ESTALIS® SQ
estradiol/acetato de noretisterona
Forma Farmacêutica e apresentações
Sistemas transdérmicos. ESTALIS SQ 50/250: Embalagem com 4 sistemas transdérmicos de ESTALIS SQ 50/250 Fase 1 (50 microgramas/dia de estradiol) + 4 sistemas transdérmicos de ESTALIS SQ 50/250 Fase 2 (50 microgramas/dia de estradiol + 250 microgramas/dia de acetato de noretisterona).
USO ADULTO
Composição ESTALIS SQ 50/250 Fase 1
Cada sistema transdérmico contém: estradiol (na forma de hemihidrato de estradiol) ….. 4,3 mg E libera por dia 50 microgramas de estradiol. Excipientes: adesivo acrílico, polysobutileno, ácido oléico, adesivo sintético baseado em borracha, resina etilenovinil acetato, mistura de lecitina/propilenoglicol, bentonita, 1,3-butanediol, óleo mineral, dipropilenoglicol, matriz adesiva, filme poliuretano/etileno vinil álcool e filme poliéster silicone revestido.
ESTALIS SQ 50/250 Fase 2
Cada sistema transdérmico contém: estradiol (na forma de hemihidrato de estradiol) ….. 0,512 mg acetato de noretisterona ….. 4,80 mg E libera por dia concomitantemente 50 microgramas de estradiol e 250 microgramas de acetato de noretisterona. Excipientes: silicone adesivo, adesivo acrílico, povidona, ácido oléico, dipropilenoglicol, tolueno, álcool isopropílico, matriz adesiva, filme laminado de poliéster e revestimento de fluoropolímero.
INFORMAÇÕES À PACIENTE Ação esperada do medicamento: ESTALIS SQ minimiza os sintomas da deficiência estrogênica em mulheres na menopausa . Cuidados de armazenamento: ESTALIS SQ deve ser conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8ºC) até a dispensação ou início do tratamento. Após o início do tratamento o produto pode ser conservado em temperatura abaixo de 25ºC por no máximo 6 meses, respeitando o prazo de validade impresso no cartucho. Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade. Gravidez e lactação: ESTALIS SQ não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação, portanto informe ao seu médico sobre suspeita ou ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando. Cuidados de administração: Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos. Não utilize ESTALIS SQ caso haja sinais de violação e/ou danificações da embalagem. Deve-se iniciar o tratamento aplicando sobre a pele 1 sistema transdérmico de ESTALIS SQ 50/250 Fase 1 (50 microgramas/dia) a cada 3 ou 4 dias durante os primeiros 14 dias de um ciclo de 28 dias. A seguir, para os 14 dias restantes do tratamento, aplicar um sistema transdérmico de ESTALIS SQ 50/250 Fase 2 (50 microgramas/dia de estradiol + 250 microgramas/dia de acetato de noretisterona) a cada 3 ou 4 dias. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
ESTALIS SQ deve ser colado nas nádegas ou no abdômen.
1- Cada sistema é embalado individualmente em um sachê protetor. Para abrir, rasgue o sachê no local identificado (não use tesouras para evitar danos ao adesivo) e remova o sistema.
2- Uma película firme de proteção cobre o lado adesivo do sistema. Este lado adesivo será colocado sobre a pele. Deixe o adesivo com a película protetora voltada para você. Remova metade desta película. Tente evitar tocar na porção adesiva com os seus dedos.
3- Segure o sistema pela outra metade da película e aplique o lado adesivo em uma área seca do abdômen.
4- Dobre a outra metade do sistema para expor o restante da película protetora. Segure a borda da película e retire-a do adesivo.
5- Pressione o adesivo firmemente contra a pele com a palma da mão por 10 segundos e esfregue cuidadosamente para baixo.
Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. As reações adversas relatadas com maior freqüência foram: dor de cabeça, dor e sensibilidade nas mamas e reações no local da aplicação do sistema transdérmico, como vermelhidão. Outras reações são: vertigem, depressão, nervosismo, insônia e instabilidade emocional, aumento da pressão sangüínea, tromboembolismo venoso, náuseas, flatulência, diarréia, dispepsia e dor abdominal, vômitos e transaminases elevadas, cálculos biliares e doenças biliares, icterícia colestática, acne, rash (erupção), prurido e pele seca, descoloração da pele, aumento da mama, dismenorréia e desordens menstruais, menorragia, leucorréia, hemorragia vaginal, espasmos uterinos, vaginite e hiperplasia endometrial, leiomioma uterino, cistos paratubulares e pólipos endocervicais, dor nas costas, astenia, ganho de peso e edema periférico.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes ou durante o tratamento. Contra-indicações e precauções: ESTALIS SQ não deve ser utilizado em caso de hipersensibilidade a estrogênios, progestógenos ou a qualquer componente deste produto, gravidez confirmada ou suspeita, amamentação, neoplasia estrogêniodependente confirmada ou suspeita, câncer de mama confirmado ou suspeito, sangramento vaginal anormal não diagnosticado, doença hepática grave, porfiria e alterações tromboembólicas ativas ou tromboflebite. ESTALIS SQ não apresenta efeito contraceptivo, nem restaura a fertilidade.
“”Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.””
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE
INFORMAÇÕES TÉCNICAS Descrição
O ESTALIS SQ é um sistema transdérmico de estradiol/acetato de noretisterona, com matriz adesiva, destinada a liberar tanto estradiol quanto acetato de noretisterona (NETA) continuamente quando aplicado na pele íntegra. Está disponível em dois sistemas, proporcionando as seguintes taxas de liberação de estradiol e acetado de noretisterona.
Tamanho do Estradiol NETA1 Taxa nominal de liberação2
(mg) (mg) (mg por dia)
Sistema Estradiol/NETA
16 cm2 0,51 4,8 0,05/0,25 1NETA = acetato de noretisterona 2Baseada em dados de fluxo in vivo/in vitro, liberação de ambos os componentes por dia, através da pele com permeabilidade média (variação interindividual na permeabilidade da pele é de aproximadamente 20%).
Estradiol é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito quimicamente como estra-1,3,5(10)-trieno-3,17ß-diol. O peso molecular do estradiol é 272,39 e a fórmula molecular é C18H24O2. Acetato de noretisterona é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito quimicamente como acetato de 17-hidroxi-19-nor-17apregn-4-en-20-in-3-ona. O peso molecular do acetato de noretisterona é 340,47 e a fórmula molecular é C22H28O3. As fórmulas estruturais do estradiol e do acetado de noretisterona são:
Estradiol Acetato de Noretisterona
ESTALIS SQ é um sistema transdérmico de liberação de medicamento com matriz baseada em adesivo, sem álcool constituído de três camadas. Procedendo da superfície visível para a superfície em contato com a pele, estas camadas são: suporte, camada adesiva e revestimento protetor. A matriz adesiva, contendo estradiol e acetato de noretisterona, é aplicada a um suporte de filme laminado de acetato de poliéster/etileno vinil num lado, sendo protegida no outro lado por um revestimento de liberação coberto com fluoropolímero transparente. Este revestimento transparente deve ser removido antes do uso. Cada sistema está contido dentro de uma bolsa selada a quente.
Suporte
Camada Adesiva
Revestimento Protetor
Os componentes ativos do sistema são estradiol e acetato de noretisterona. Os demais componentes do sistema são farmacologicamente inativos: adesivo multipolimérico baseado em silicone e acrílico, povidona, ácido oléico NF e dipropilenoglicol.
Farmacodinâmica
Estrogênios são amplamente responsáveis pelo desenvolvimento e pela manutenção do sistema reprodutor feminino e das características sexuais secundárias. Embora existam estrogênios circulantes num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente do que seus metabólitos, estrona e estriol, no nível do receptor. A fonte primária de estrogênio em mulheres adultas com ciclos regulares é o folículo ovariano, que secreta de 70 a 500 mg de estradiol diariamente, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maior parte do estrogênio endógeno é produzida por conversão de androstenodiona, secretada pelo córtex adrenal, em estrona pelo tecidos periféricos. Assim, a estrona e o sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes em mulheres em pósmenopausa. Estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária das gonadotropinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio estimulante de folículo (FSH) através de um mecanismo de retroalimentação negativa e a terapia de reposição de estrogênio age para reduzir os níveis elevados destes hormônios observados em mulheres em pós-menopausa.
Farmacocinética
Absorção: Estradiol: Estrogênios, usados em terapia de reposição hormonal, são bem absorvidos através da pele, das membranas mucosas e do trato gastrointestinal. A administração de ESTALIS SQ a cada 3 ou 4 dias em mulheres em pós-menopausa produz concentrações médias de estradiol no soro em estado permanente de 45 a 50 pg/mL, que são equivalentes às variações normais observadas na fase folicular inicial em mulheres em pré-menopausa. Estas concentrações são obtidas dentro de 12 a 24 horas após a aplicação de ESTALIS SQ. Flutuações mínimas em concentrações de estradiol no soro são observadas após a aplicação de ESTALIS SQ, indicando liberação de hormônio consistente no intervalo de aplicação. Num estudo, as concentrações de estradiol no soro foram medidas em 40 mulheres saudáveis na pós-menopausa, saudáveis em três aplicações de ESTALIS SQ consecutivas no abdômen (cada dose foi aplicada em três períodos de 3,5 dias). Os parâmetros farmacocinéticos correspondentes estão resumidos na Tabela I abaixo.
Tabela I. Concentrações médias de estradiol e estrona no soro (SD) (pg/mL) em estado de equilíbrio (Não corrigidas para os níveis basais)
estradiolDose deDimensão do Sistema 16 cm 2Estradiol/NETA (mg por dia) 0,05/0,25Cmax 71 (30)Cmin 37 (17)Cmédia 50 (21)16 cm 2estrona 0,05/0,2578 (22)58 (22)60 (18)
Noretisterona: progestógenos, usados em terapia de reposição hormonal, são bem absorvidos através da pele, das membranas mucosas e do trato gastrointestinal. São obtidas concentrações em estado de equilíbrio de noretisterona, dentro de 24 horas, de aplicação dos sistemas de liberação transdérmico de ESTALIS SQ. Flutuações mínimas em concentrações de noretisterona no soro são observadas após o tratamento com ESTALIS SQ, indicando liberação consistente de hormônio no intervalo de aplicação. Concentrações de noretisterona no soro aumentam linearmente com doses crescentes de acetato de noretisterona. Num estudo, as concentrações de noretisterona no soro foram medidas em 40 mulheres saudáveis na pós-menopausa, saudáveis em três aplicações de ESTALIS SQ consecutivas no abdômen (cada dose foi aplicada em três períodos de 3,5 dias). O parâmetros farmacocinéticos correspondentes estão resumidos na Tabela II abaixo.
Tabela II. Concentrações médias de noretisterona no soro (SD) (pg/mL) em estado de equilíbrio
Estradiol
Dose deDimensão doEstradiol/NETACmaxCminCmédiaSistema 16 cm 2(mg por dia) 0,05/0,251060(543)686(306)840(414)
Distribuição: Estradiol: circula no sangue ligado à globulina de ligação do hormônio de sexo (SHBG) e, em limite menor, à albumina. Noretisterona: no plasma, a noretisterona está aproximadamente 90% ligada à SHBG e à albumina. Metabolismo e excreção: Estradiol: estradiol liberado transdermicamente é metabolizado em pequena escala pela pele e desvia do efeito de primeira passagem
observado com produtos de estrogênio administrados oralmente. Níveis terapêuticos de estradiol no soro com níveis de conjugados de estrona e estrona circulantes mais baixos são obtidos com doses transdérmicas menores (diárias e totais) se comparados com a terapia oral e as concentrações mais aproximadas da prémenopausa. Estradiol tem uma meia vida de eliminação curta de aproximadamente 2 a 3 horas; portanto, observa-se um declínio rápido nos níveis do soro depois que é removido o sistema transdérmico de estradiol/acetato de noretisterona, ESTALIS SQ. Dentro de 4 a 8 horas, as concentrações de estradiol no soro retornam aos níveis prétratamento de pós-menopausa (< 20 pg/mL). Dados de concentração dos estudos da Fase II e III indicam que a farmacocinética do estradiol não altera no decorrer do tempo, sugerindo não evidência de acúmulo de estradiol após períodos prolongados de uso do sistema transdérmico (até um ano). Noretisterona: acetado de noretisterona é hidrolizado para a metade ativa, noretisterona, na maior parte dos tecidos, incluindo pele e sangue. Noretisterona é metabolizada primariamente no fígado; contudo, a administração transdérmica diminui significativamente o metabolismo porque é evitado o efeito hepático da primeira passagem. A meia vida de eliminação de noretisterona é de 6 a 8 horas. As concentrações de noretisterona no soro diminuem rapidamente e são inferiores a 50 pg/mL dentro de 48 horas após a remoção do sistema de liberação transdérmica de ESTALIS SQ. Dados de concentração dos estudos da Fase II e III indicam que a farmacocinética de noretisterona não altera no decorrer do tempo, sugerindo não evidência de acúmulo de noretisterona depois de períodos prolongados de uso do sistema transdérmico (até um ano). Adesão: Calculando a média em seis experimentos clínicos com duração de 3 meses a um ano, das 1287 pacientes tratadas, os sistemas transdérmicos ESTALIS SQ aderiram totalmente à pele, aproximadamente 90% do tempo no período de uso de 3 a 4 dias. Menos de 2% das pacientes exigiram reaplicação ou reposição de sistemas devido a levantamento ou soltura. Apenas duas pacientes (0,2%) interromperam a terapia durante os experimentos clínicos devido à falta de adesão. Populações especiais: ESTALIS SQ tem sido estudado apenas em mulheres em pós-menopausa.
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos em animais com estradiol e acetato de noretisterona têm mostrado somente efeitos que podem ser esperados a partir de substâncias estrogênicas e progestógenas, respectivamente.
Informações adicionais obtidas nos estudos clínicos
Em dois experimentos clínicos destinados para avaliar o grau de alívio de sintomas vasomotores de moderado a grave em mulheres em pós-menopausa (n=332), o ESTALIS foi administrado durante três ciclos de 28 dias em regimes de tratamento Combinado Contínuo ou Seqüencial Contínuo versus placebo. No regime Combinado Contínuo, o ESTALIS foi aplicado em todos os três ciclos, substituindo o sistema duas vezes por semana. No regime Seqüencial Contínuo, um sistema transdérmico de 0,05 mg de estradiol somente, foi aplicado duas vezes por semana durante os primeiros 14 dias de um ciclo de 28 dias; o ESTALIS foi aplicado durante os 14 dias restantes do ciclo e substituído também duas vezes por semana. O número médio de rubores quentes no nível basal foi de 10 a 11 por dia e de 11 a 12 por dia, respectivamente, nos experimentos de regime Combinado Contínuo e Seqüencial Contínuo. O número médio e a intensidade de rubores quentes diários (população com intenção de se tratar) foram reduzidos significativamente do nível basal até o
ponto final com administração Combinada Contínua ou Seqüencial Contínua de ESTALIS em todas as doses, se comparada com placebo (população com intenção de se tratar). (Vide abaixo).
Alteração média ajustada no número de rubores quentes e intensidade diária de rubores quentes por dia em terapia transdérmica contínua combinada com ESTALIS
Contínua Combinada com PlaceboESTALIS
0,05/0,14 0,05/0,25 Alteração Média Ajustada a partir do mg por dia2 mg por dia2 Nível Basal1 n = 57 n = 52 n = 51 Número de Rubores Quentes3 -9,35 -8,95 -6,2 Intensidade Diária de Rubores -4,65,6 -5,05 -2,87 Quentes3,4
1 As médias foram ajustadas para o desequilíbrio entre os grupos de tratamento e investigadores (média dos mínimos quadrados de ANOVA) 2 Miligramas de estradiol/acetado de noretisterona liberados diariamente por cada
um dos sistemas. 3 Pacientes que tiveram observações no inicío e no final. 4 A intensidade de rubores quentes foi avaliada numa escala de 0 a 9 (nenhuma =
0; fraca = 1-3; moderada = 4-6, grave = 7-9). 5 Valor P versus placebo =