Princípio ativo: oxaliplatina
ELOXATIN®
oxaliplatina
sanof i aventis
APRESENTAÇÕES
Solução injetável 50 mg: 1 frasco-ampola com 10 mL.
Solução injetável 100 mg: 1 frasco-ampola com 20 mL.
USO INTRAVENOSO (IV). USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de ELOXATIN contém:
oxaliplatina………….5,0 mg
Excipiente q.s.p…………. 1 mL
(água para injeção)
INFORMAÇÕES PARA O PACIENTE
1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Este medicamento é destinado ao tratamento do câncer intestinal (colorretal) metastático (com metástase) em associação às fluoropirimidinas. ELOXATIN em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. ELOXATIN está indicado, em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que retiraram completamente o tumor primário, reduzindo o risco de reincidência do tumor.
Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
ELOXATIN é um medicamento quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de cólon e reto. Inibe o crescimento tumoral por ligar-se ao material genético das células (DNA), portanto impedindo sua multiplicação e proliferação.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ELOXATIN não deve ser utilizado nos seguintes casos:
– período de amamentação;
– história de alergia à oxaliplatina e a outros derivados de platina.
– pacientes com supressão da função da medula óssea (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
– doença dos nervos periféricos com redução da função antes do primeiro ciclo de tratamento.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ELOXATIN somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos antitumorais.
Devido à informação limitada de segurança em pacientes com redução severa da função dos rins, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função dos rins deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide O que devo saber antes de usar este medicamento? -Pacientes com função reduzida dos rins).
Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações de natureza alérgica graves em decorrência do ELOXATIN, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução de ELOXATIN nestes pacientes é contraindicada.
No caso de extravasamento de ELOXATIN, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento local padrão para alívio dos sintomas. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de ELOXATIN.
O potencial tóxico de ELOXATIN à parte sensorial do sistema nervoso periférico deve ser cuidadosamente monitorado, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação do sistema nervoso deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso (sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de ELOXATIN, baseado na duração e gravidade destes sintomas:
– se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de ELOXATIN deve ser reduzida em 25%;
– se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido;
– se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com ELOXATIN, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.
Para pacientes que desenvolvem sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com ELOXATIN deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir tais sensações, deve-se evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de ELOXATIN.
Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível – PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde borrada até cegueira, associados ou não com pressão alta (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?). O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro.A toxicidade ao aparelho digestivo, que se manifesta como enjoo, sensação desagradável no estômago e vômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia para evitar vômitos (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?). A desidratação, obstrução funcional dos intestinos, concentração anormalmente baixa de potássio no sangue, acúmulo de ácido no organismo e até distúrbios nos rins podem estar associadas com diarreia/vômito severos, particularmente quando ELOXATIN é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU).
Se ocorrer toxicidade no sangue (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se supressão da função da medula óssea estiver presente antes do início da terapia (1 ° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem diferencial das células brancas do sangue deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.
Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e diminuição do número de neutrófilos no sangue após administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (5-FU) Nesses casos, deve-se contatar imediatamento o médico para uma conduta apropriada.
Para administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.
Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de ELOXATIN deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse sem catarro, dificuldade respiratória, ruídos respiratórios ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido até que as investigações do pulmão tenham eliminado a possibilidade de doença intersticial dos pulmões (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?).
No caso dos resultados de testes de função do fígado anormais ou pressão alta na veia porta que não resulte evidentemente de metástases no fígado, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco devem ser considerados.
Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.
Incompatibilidades
– ELOXATIN NÃO deve ser misturado com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou NÃO deve ser administrado simultaneamente pela mesma linha de infusão.
– ELOXATIN NÃO deve ser utilizado em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
– NÃO se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
– NÃO se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.
Pacientes pediátricos
Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN como agente único nas populações pediátricas que foram avaliadas em estudos clínicos.
Gravidez e lactação
Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados de estudos pré-clínicos, o uso de ELOXATIN é provavelmente letal e/ou causa malformação do feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.
Assim como com outros agentes utilizados no tratamento quimioterápico contra o câncer, medidas efetivas para evitar gravidez devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento do câncer com ELOXATIN.
Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com ELOXATIN.
Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN foi utilizado como agente único ou em associação com 5-fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos.
Pacientes com função reduzida dos rins
Estudos realizados em pacientes com função renal normal e função renal reduzida, tratados com ELOXATIN (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-fluorouracil e leucovorin, demonstraram que a taxa de descontinuação do tratamento foi maior no grupo de pacientes com função renal reduzida, em função de maior incidência de eventos adversos.
Portanto, em pacientes com função renal normal ou redução leve a moderada da função renal, a dose recomendada de ELOXATIN é 85 mg/m2. Em pacientes com redução severa da função renal, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2.
Pacientes com função reduzida do fígado
Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função do fígado anormais.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.
As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
– medicamento-medicamento
Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de ELOXATIN imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil.
O uso de ELOXATIN conjuntamente com eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio não modifica a disponibilidade do medicamento ao paciente, conforme estudos de laboratório.
– medicamento-exame laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.
– medicamento-alimento
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
ELOXATIN deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparado manter entre + 2°C e + 8°C por até 48 horas ou manter a + 25°C por 24 horas.
Características do medicamento
ELOXATIN apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Somente deve ser administrado em adultos. ELOXATIN deve ser utilizado por via intravenosa (IV).
Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.
A dose recomendada de ELOXATIN para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).
A dose recomendada de ELOXATIN para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).
Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, ELOXATIN deve ser administrado após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.
Não há estudos dos efeitos de ELOXATIN administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):
As frequências das reações adversas são definidas utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Investigações:
Muito comum
? Elevação da atividade das enzimas transaminases e fosfatases alcalinas de leve a moderada.
– Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: Muito comum
? Diminuição do número de células vermelhas no sangue, diminuição do número de neutrófilos no sangue, diminuição no número de plaquetas sanguíneas (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).
– A frequência aumenta quando ELOXATIN é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5-fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado à administração isolada de ELOXATIN (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. diminuição do número de células vermelhas no sangue (80% vs 60% dos pacientes), diminuição do número de neutrófilos no sangue (70% vs 15%), diminuição do número de plaquetas sanguíneas (80% vs 40%).
– Diminuição severa do número de células vermelhas no sangue (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou diminuição do número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN é administrado isoladamente ou em combinação com 5-fluorouracil (5-FU).
– Diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando ELOXATIN é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que quando administrado isoladamente (40% vs < 3% dos pacientes).
Raro
? Diminuição do número de células vermelhas e plaquetas no sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destas células, devido a reações imunoalérgicas.
– Distúrbios do sistema nervoso Muito comum
? Sintomas agudos da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico.
Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da administração de ELOXATIN ou após algumas horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios.
Estes são usualmente caracterizados por sensação anormal (e por vezes transitória) de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e diminuição de várias formas de sensibilidade. Uma síndrome aguda com sensação anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de dificuldade para engolir ou dificuldade respiratória /sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem descoloração azulada da pele e membranas mucosas ou deficiência de oxigênio) ou de espasmos da laringe ou contração dos brônquios e bronquíolos (sem ruídos respiratórios).
Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos do crânio ou podem estar associados com os eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: queda da pálpebra, visão dupla, perda da fala/dificuldade ou dor durante a fala/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou dificuldade de articular as palavras, alguma vezes descrito como dificuldade em compreender ou expressar a linguagem falada, dor nos olhos/dor facial/dor aguda no nervo trigêmeo, redução da percepção visual, distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo da mandíbula/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração muscular com espasmos/ contrações involuntárias e de ritmo e amplitude irregulares, seguidas por relaxamento de um músculo ou grupo de músculos, coordenação anormal/ marcha anormal/ falta de coordenação dos movimentos/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.
? Sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e doença que afeta os nervos periféricos.
A toxicidade limitante de ELOXATIN se dá no sistema nervoso. Isto envolve doença que afeta a parte sensorial dos nervos periféricos, caracterizada por sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes).
A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas no sistema nervoso melhoram quando o tratamento é interrompido.
? Distúrbio do sentido gustativo. Raro
? Dificuldade de articular as palavras.
? Perda do reflexo do tendão profundo.
? Sinal de Lhermittes.
? Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).
– Distúrbios da visão Raro
? Percepção visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, inflamação do nervo óptico.
? Perda de visão transitória, reversível após interrupção do tratamento.
– Distúrbios auditivos e do labirinto
Raro
? Surdez.
– Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino
Muito comum ? Tosse.
Comum
? Soluço.
Raro
? Doença intersticial aguda dos pulmões, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).
– Distúrbios do aparelho digestivo Muito comum
? Enjoo, sensação desagradável no estômago, vômito, diarreia.
Desidratação, concentração anormalmente baixa de potássio no sangue, acúmulo de ácido no organismo, obstrução funcional dos intestinos e distúrbios dos rins podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando ELOXATIN é combinado com 5-fluorouracil (5-FU) (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).
? Inflamação da mucosa da boca, inflamação dos tecidos moles da boca.
? Dor abdominal.
Comum
? Hemorragia do aparelho digestivo. Raro
? Inflamação do intestino grosso, incluindo diarreia pela bactéria Clostridium difficile (colite).
? Inflamação do pâncreas (pancreatite).
– Distúrbios da urina e dos rins Muito raro
? Morte aguda das células dos túbulos dos rins, inflamação aguda dos rins e redução aguda das funções dos rins.
– Distúrbios da pele
Comum
? Perda de cabelo (< 5% dos pacientes, quando ELOXATIN é utilizado isoladamente).
– Distúrbios músculo-esquelético e das cartilagens Muito comum
? Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, destruição das células vermelhas do sangue, que tem sido raramente relatada, deve ser investigada.
Comum
? Dor nas articulações.
– Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum
? Diminuição ou perda da fome acompanhada por uma aversão à comida e incapacidade para comer.
– Distúrbios vasculares
Muito comum
? Sangramento nasal.
Comum
? Formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia.
? Eventos relacionados à obstrução de um vaso sanguíneo devido a um coágulo de sangue na corrente sanguínea.
? Pressão alta.
– Distúrbios gerais e condições no local da aplicação
Muito comum
? Cansaço.
? Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre) ou possivelmente do mecanismo de defesa do organismo.
? Fraqueza.
? Reações no local da injeção.
Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, vermelhidão, inchaço e formação de coágulos sanguíneos.
O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo morte celular, especialmente quando ELOXATIN é administrado através de uma veia periférica.
– Distúrbios do sistema de defesa do organismo Muito comum
? Reações alérgicas como: erupções cutâneas (particularmente erupções na pele que causam coceira), conjuntivite, rinite.
Comum
? Reações alérgicas incluindo contração dos brônquios e bronquíolos, inchaço em região subcutânea ou em mucosas, pressão baixa, sensação de dor no peito e choque anafilático.
– Distúrbios do fígado e da bile Muito raro
? Doença oclusiva das veias do fígado ou manifestações como distúrbio do fígado, incluindo doença vascular do fígado, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser pressão alta da veia porta e/ou elevação das enzimas transaminases.
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida:
– Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático
? Síndrome hemolítica urêmica.
– Distúrbios do sistema nervoso
? Convulsão.
2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe:
A segurança do primeiro tratamento dos pacientes com câncer colorretal com metástases com a combinação de oxaliplatina, 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes (estudo TREE).
Além dos efeitos colaterais esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os efeitos colaterais relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe foram sangramento (45,1%; formas graves: 2,8%), presença de proteína aumentada na urina (11,3%; formas graves: 0%), dificuldade de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração no aparelho digestivo (4,2%) e pressão alta (1,4%; formas graves: 1,4%).
Neste mesmo estudo, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de diminuição do número de neutrófilos no sangue de formas graves, porém uma menor incidência de toxicidade no aparelho digestivo em relação aos outros dois regimes. Ocorreram poucos casos de diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).
Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente, de formas graves de 11% com o tratamento utilizando oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5-FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina
De acordo com os resultados do estudo NO16966, os efeitos colaterais ocorridos com o tratamento em combinação com o bevacizumabe foram: diminuição do número de neutrófilos no sangue (37%) e diminuição no número de plaquetas sanguíneas (13%).
O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de doença afetando os nervos periféricos observadas com o uso de tratamento com oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.
Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula do produto.
Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento para alívio dos sintomas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
INFORMAÇÕES PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. ELOXATIN em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático.
ELOXATIN está indicado em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral.
Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 2
Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m2 repetida a cada duas semanas) em associação com 5-fluorouracil/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos:
– no tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);
– em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (n=275) ou associação
de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);
– por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado.
Taxa de resposta com FOLFOX4 versus LV5U2
Taxa de resposta, % (IC 95%)
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina
Revisão radiológica independente
isolada
Análise ITT
Tratamento de primeira linha
22
49
EFC2962
(16-27)
(42-46)
NA*
Avaliação de resposta a cada 8
p=0,0001
semanas
Pacientes pré-tratados
EFC4584
0,7
11,1
1,1
(refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)
(0,0-2,7)
(7,6-15,5)
(0,2-3,2)
Avaliação de resposta a cada 6
P<0,0001
semanas
Pacientes pré-tratados
EFC2964
NA*
23
NA*
(refratário a 5-FU/FA)
(13-36)
Avaliação de resposta a cada 12
semanas
*NA: não aplicável
Mediana de sobrevida livre de progressão (PFS)/Mediana do tempo para progressão (TTP)
com FOLFOX4 versus LV5U2
Mediana PFS/TTP, meses (IC 95%) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatina |
Revisão radiológica independente Análise ITT
isolada
Tratamento de primeira linha
EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5)
8,2 (7,2-8,8)
NA*
Log-rank valor de p=0,0003
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (TTP) (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)
2,6 (1,8-2,9)
5,3 (4,7-6,1)
2,1 (1,6-2,7)
Log-rank valor de p<0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA) *NA: não aplicável
Mediana de sobrevida global (OS) com FOLFOX4 versus LV5U2
Mediana de sobrevida global, meses
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatina
(IC 95%)
em
Análise ITT
monoterapia
Tratamento de primeira linha
14,7
16,2
NA*
EFC2962
(13,0-18,2)
(14,7-18,2)
Log-rank valor de p=0,12
Pacientes pré-tratados
EFC4584
(refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA) * NA: não aplicável
Em pacientes pré-tratados (EFC4584), que foram sintomáticos no estado basal, uma proporção mais elevada daqueles pacientes tratados com oxaliplatina e 5-FU/FA apresentaram uma melhora significativa destes sintomas relacionados à doença comparados com aqueles tratados com 5-FU/FA isolado (27,7% vs 14,6% p=0,0033).
Em pacientes não pré-tratados (EFC2962), não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento para qualquer dimensão de qualidade de vida.
Entretanto, os números de qualidade de vida foram geralmente melhores no braço controle quanto à avaliação do status de saúde e dor global e piores no braço da oxaliplatina com relação à náusea/vômito.
No cenário adjuvante, o estudo MOSAIC comparativo, de fase III (EFC3313), randomizou 2246 pacientes (899 estágio II/Dukes B2 e 1347 estágio III/ Dukes C) após ressecção completa do tumor primário do câncer de cólon para receber tanto 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=1123) (B2/C = 448/675) quanto a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).
EFC3313: Sobrevida livre de doença em até 3 anos (análise ITT)* na população global
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
8,8
9,9
8,1
(7,3-9,3)
(9,1-10,5)
(7,2-8,7)
Log-rank valor de p=0,09
NA*
10,8 (9,3-12,8)
NA*
Braço de Tratamento LV5FU2 FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3
anos IC 95%
73,3 (70,6 – 75,9)
78,7 (76,2 – 81,1)
Hazard ratio (IC 95%)
0,76 (0,64 – 0,89)
Teste de log rank estratificado P = 0,0008
* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).
O estudo demonstrou uma vantagem significativa global na sobrevida livre de doença em 3 anos para a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4) sobre 5-FU/FA isolado (LV5FU2).
EFC3313: Sobrevida livre de doença de até 3 anos (análise ITT)* de acordo com o estágio da
doença
Estágio do paciente
Estágio II (Duke s B2)
Estágio III (Dukes C)
Braço de tratamento
LV5FU2
FOLFOX4
LV5FU2
FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3 anos
(IC 95%)
84,3 (80,9 – 87,7)
87,4 (84,3 – 90,5)
65,8 (62,2 –
69,5)
72,8 (69,4 –
76,2)
Hazard ratio (IC 95%)
0,79 (0,57 – 1,09)
0,75 (0,62 – 0,90)
Teste de log rank estratificado
P = 0,151
P = 0,002
* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).
Sobrevida global (análise ITT):
No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançar significância estatística (hazard ratio = 0,90).
Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Dukes B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na subpopulação com estágio III (Dukes C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente.
Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor.
NCI / Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável.
Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe):
A eficácia de ELOXATIN combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático.
O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente.
Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (n=699), em relação aos grupos tratados com placebo (n=701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazard ratio=0,83; intervalo de confiança de 97,5%=0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe.
O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes).
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4. Goldberg et al. N9741: FOLFOX4 oxaliplatin (Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT – 11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): Final efficacy data from an intergroup study. Annual Meeting Proceedings American Society of Clinical Oncology, June 5-8, 2004, 275.
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6. André T, et al. Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial. J Clin Oncol. 2009 May
7. Extra JM, et al. Pharmacokinetics and safety profile of oxaliplatin. Semin Oncol. 1998, Apr; 25 (2 Suppl 5): 13 – 22.
8. Rothenberg ML et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: Interim results of a phase III trial. J Clin Oncol, 21: 2059-2069, 2003. (EFC4584)
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10. Raymond E, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol. 1998 Oct; 9 (10): 1053 – 71.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Agente citotóxico.
A oxaliplatina é um agente antineoplásico, pertencente a uma nova classe de compostos de platina, onde o átomo de platina é complexado com 1,2- diaminociclohexano ("DACH") e um grupo oxalato. A oxaliplatina é o único enantiômero, cis-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina-N,N] oxalato (2-)-O,O] platina.
A oxaliplatina exibe um amplo espectro da atividade citotóxica in vitro e atividade antitumor in vivo em vários sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de câncer colorretal nos seres humanos.
A oxaliplatina também demonstra atividades in vitro e in vivo em várias linhagens celulares resistentes à cisplatina.
Foi demonstrada atividade citotóxica sinérgica com 5-fluorouracil in vitro e in vivo.
Estudos do mecanismo de ação, embora não completamente elucidados, demonstram que os derivados hidratados resultantes da biotransformação da oxaliplatina interagem com DNA para formar ligações cruzadas na mesma fita e na fita complementar, resultando numa interrupção da síntese do DNA, levando às atividades citotóxicas e antitumorais.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies de platina não-conjugada, ativa e inativa, seguida de duas horas de infusão de oxaliplatina a 130 mg/m2 a cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m2 a cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, conforme descrito abaixo:
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável avaliada após a administração de doses múltiplas de 85 mg/m2 de oxaliplatina repetida a cada 2 semanas ou 130 mg/m2 de oxaliplatina repetida a cada 3 semanas
Dose
Cmáx
AUCo-48
AUCo-inf
Ti/2a
Tl/2p
T1/2Y
Vss
CL
(ug/mL)
(ug.h/mL)
(ug.h/mL)
(h)
(h)
(h)
(L)
(L/h)
85 mg/m2
Média
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
DP
0,193
0,647
1,40
0,35
5,74
406
199
6,35
130 mg/m2
Média
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DP
0,10
2,40
4,60
0,06
2,90
19,0
261
3,07
Valores médios de AUC0-48 e Cmáx calculados no ciclo 3 (85mg/m2) ou ciclo 5 (130 mg/m2) Valores médios de AUC, Vss, CL e CLR0-48 calculados no ciclo 1
Valores de Cfinal, Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss e CL calculados utilizando análise não-compartimental T1/2a, T1/2P e T1/2Y: calculados utilizando análise compartimental (ciclos 1-3 associados)
Ao final de uma infusão de 2 horas, 15% da platina administrada é encontrada na circulação sistêmica e o restante, 85%, é rapidamente distribuído nos tecidos ou excretados na urina. A ligação irreversível às hemácias e plasma resulta na meia-vida destas matrizes que estão próximos ao movimento de regeneração natural das hemácias e da albumina sérica. Não foi observado acúmulo de platina no plasma ultrafiltrável após a infusão de 85 mg/m2 a cada 2 semanas ou 130 mg/m2 a cada 3 semanas e o estado de equilíbrio foi alcançado durante o ciclo 1 desta matriz. A variabilidade inter e intra-individuais é geralmente baixa.
In vitro, os metabólitos resultam a partir da degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 do anel diaminociclohexano (DACH).
A oxaliplatina sofre biotransformação extensiva e o fármaco intacto não foi detectável no plasma ultrafiltrável no final de 2 horas de infusão. Vários metabólitos citotóxicos, incluindo as formas monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH de espécies de platina foram identificadas na circulação sistêmica junto com um número de conjugados inativos nos pontos de tempo posteriores.
A platina é principalmente excretada na urina e seu clearance predomina durante 48 horas após a administração.
No 5° dia, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e menos que 3% nas fezes. Foi observada uma redução significativa no clearance, de 17,6 ± 2,18 L/h para 9,95 ± 1,91 L/h nos pacientes com insuficiência renal junto com uma redução estatisticamente significativa no volume de distribuição de 330 ± 40,9 para 241 ± 36,1 L. Não foi avaliado o efeito da insuficiência renal severa no clearance da platina.
Pacientes com insuficiência renal
A disposição da oxaliplatina foi estudada em pacientes com variados níveis de função renal. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com o clearance de creatinina. O clearance total corpóreo da platina plasmática ultrafiltrável foi reduzido em pacientes com insuficiência renal, em 34% para insuficiência renal leve (CLcr = 50 a 80 mL/min), 57% para insuficiência renal moderada (CLcr = 30 a 49 mL/min) e 79% para insuficiência renal severa (CLcr < 30 mL/min), em comparação a pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Houve uma tendência de meias-vidas beta e gama aumentadas de platina plasmática ultrafiltrável com grau aumentado de insuficiência renal e principalmente no grupo com insuficiência renal severa. Entretanto, os resultados não foram conclusivos devido à ampla variabilidade interpacientes e o pequeno número (4) de pacientes com insuficiência renal severa. A excreção urinária de platina e o clearance renal de platina plasmática ultrafiltrável também diminuíram com insuficiência renal (vide Posologia e Modo de usar e Advertência e Precauções).
Dados de segurança pré-clínica
Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongos, ratos, cães e/ou macacos) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, sistema gastrintestinal, rins, testículos, sistema nervoso e coração. As toxicidades nos órgãos alvos observados em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção dos efeitos provocados no coração. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal, foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem toleradas nos seres humanos. Os estudos pré-clínicos realizados nos sensores dos neurônios no rato sugeriram que os sintomas neurossensoriais agudos causados pela oxaliplatina poderiam estar ligados a uma interação com canais de sódio dependente de voltagem.
A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células de mamíferos e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso de ELOXATIN é contraindicado nos pacientes: – que estejam amamentando;
– com histórico de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
– com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
– neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de tratamento.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ELOXATIN somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.
Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide Advertências e Precauções – Pacientes com insuficiência renal).
Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência do ELOXATIN, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução de ELOXATIN nestes pacientes é contraindicada.
No caso de extravasamento de ELOXATIN, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de ELOXATIN.
A neurotoxicidade sensorial periférica de ELOXATIN deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de ELOXATIN, baseado na duração e gravidade destes sintomas:
– se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de ELOXATIN deve ser reduzida em 25%;
– se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido;
– se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com ELOXATIN, a re-introdução do tratamento pode ser considerada.
Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide Reações Adversas), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com ELOXATIN deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de ELOXATIN.
Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível – PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide Reações Adversas). O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imaginológica do cérebro.
A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética (vide Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até distúrbios renais podem estar associadas com diarreia/êmese severa, particularmente quando ELOXATIN é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU).
Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiada até que a contagem sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.
Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada.
Para administração concomitante de ELOXATIN e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.
Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com ELOXATIN deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose de ELOXATIN deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia, estertores crepitantes ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide Reações Adversas).
No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados.
Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.
Incompatibilidades
– NÃO misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão.
– NÃO utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
– NÃO use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
– NÃO use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.
Pacientes pediátricos
ELOXATIN como agente único foi avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (166 pacientes). Um total de 235 pacientes pediátricos (7 meses – 22 anos de idade) com tumores sólidos foram tratados.
Num estudo de fase I/II, ELOXATIN foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, em 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recaídos, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito (28) pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose-limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada por via IV nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados com a dose recomendada de 90 mg/m2 por via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e os principais eventos adversos observados foram: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, ELOXATIN foi administrado em 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) em 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, ELOXATIN 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados com 160 mg/m2 de ELOXATIN. A DR foi 130 mg/m2 a cada 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 a cada 2 semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, ELOXATIN 130 mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) foi utilizado nos estudos de fase II subsequentes.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos com tumores do SNC embrionários recorrentes ou refratários foram tratados por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de ELOXATIN utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (taxa de resposta objetiva: 2,3%).
Num segundo estudo de fase II, 123 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos recorrentes, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes com idade inferior a 12 meses, a dose de ELOXATIN utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentada (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observadas respostas.
Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo. O clearance médio nos pacientes pediátricos, estimado pela análise da população farmacocinética, foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCW de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL com 85 mg/m2 de ELOXATIN e Cmáx de 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL com 130 mg/m2 de ELOXATIN.
As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos que foram avaliáveis pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de pacientes pediátricos.
Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN como agente único nas populações pediátricas descrita acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi interrompida devido à falta de resposta do tumor.
Gravidez e lactação
Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de ELOXATIN é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.
Assim como com outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com ELOXATIN.
Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com ELOXATIN.
Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN foi utilizado como agente único ou em associação com 5-fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com câncer gastrointestinal com variados níveis de insuficiência renal, tratados com ELOXATIN (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-FU/FA (FOLFOX4), ELOXATIN demonstrou impacto clínico mínimo na função renal, conforme avaliado através do clearance médio de creatinina.
Os resultados de segurança foram similares entre os grupos de pacientes. Entretanto, a duração da exposição foi mais curta para pacientes com insuficiência renal. A exposição mediana foi de 4, 6 e 3 ciclos para pacientes com insuficiência renal leve, moderada e severa, respectivamente. Em pacientes com função renal normal, a exposição mediana foi de 9 ciclos. Mais pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos em grupos com insuficiência renal. A dose inicial de ELOXATIN já foi reduzida para 65 mg/m2 para pacientes com insuficiência renal severa.
Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada, a dose recomendada de ELOXATIN é 85 mg/m2. Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2.
Pacientes com insuficiência hepática
Um estudo de fase I com ELOXATIN em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer com diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial de ELOXATIN foi baseada no grau da disfunção hepática, e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). De maneira geral, a gravidade e os tipos de toxicidade observados foram toxicidades esperadas com o uso de ELOXATIN (vide Reações Adversas). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas frequências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática.
Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função hepática anormais.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, náusea e vômito e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.
As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a descontinuação do tratamento), podem afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser prevenidos quanto ao potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
– medicamento-medicamento
Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de ELOXATIN imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil.
In vitro, não foi observado deslocamento significativo da ligação da oxaliplatina às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio.
– medicamento-exame laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.
– medicamento-alimento
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
ELOXATIN deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.
Após diluição em glicose 5%, foi demonstrada estabilidade química e física em uso por 48 horas entre + 2°C e + 8°C e por 24 horas a + 25°C.
Do ponto de vista microbiológico, a preparação para infusão deve ser utilizada imediatamente.
Caso não seja utilizada imediatamente, as condições e tempo de armazenagem em uso antes da utilização são de responsabilidade do manipulador e normalmente não seria mais que 24 horas entre + 2°C e + 8°C a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validada (não exceder 48 horas).
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparado manter entre +2°C e +8°C por até 48 horas ou manter a +25 °C por 24 horas. Características físicas e organolépticas
ELOXATIN apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Somente deve ser administrado em adultos.
A dose recomendada de ELOXATIN para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).
A dose recomendada de ELOXATIN para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide Advertências e Precauções).
ELOXATIN deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU).
ELOXATIN é administrado por infusão intravenosa (IV).
Instruções para administração:
Assim como com outros agentes citotóxicos, deve-se ter cautela ao manusear e preparar as soluções de oxaliplatina.
O manuseio de agentes citotóxicos por profissionais de saúde capacitados requer todas as precauções para garantir a proteção do manipulador e das pessoas que o cercam.
A preparação de soluções injetáveis de agentes citotóxicos deve ser realizada por pessoas especializadas e treinadas, com conhecimento do medicamento utilizado, em condições de garantir a proteção do ambiente e em particular a proteção do manipulador. É necessária uma área reservada para a preparação. É proibido fumar, comer ou beber nesta área. As pessoas devem estar com os equipamentos de segurança para manuseio apropriados, avental de manga longa, máscara de proteção, touca, óculos de proteção, luvas estéreis descartáveis, revestimento de proteção para a área de trabalho e sacos e conteineres para coleta dos resíduos.
Os excrementos e vômitos devem ser manuseados com cuidado.
Mulheres grávidas devem ser prevenidas a evitar o manuseio de agentes citotóxicos.
Qualquer frasco quebrado deve ser tratado com as mesmas precauções e deve ser considerado como resíduo contaminado. O resíduo contaminado deve ser incinerado em conteineres rígidos adequadamente rotulados.
Caso o concentrado de oxaliplatina, ou a solução para infusão entrar em contato com a pele, lave imediatamente e cuidadosamente com água.
Caso o concentrado de oxaliplatina ou a solução para infusão entrar em contato com membranas mucosas, lave imediatamente e cuidadosamente com água.
Modo de usar:
ELOXATIN deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU).
ELOXATIN deve ser utilizado por via intravenosa (IV).
A administração de ELOXATIN não requer hiperhidratação.
ELOXATIN diluído em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% (para que a concentração não seja inferior a 0,2 mg/mL) deve ser infundido por veia periférica ou linha central venosa ao mesmo tempo que a infusão intravenosa de ácido folínico em solução de glicose 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando uma linha em Y imediatamente antes do local da infusão. Estes dois medicamentos não devem ser combinados na mesma bolsa de infusão. O ácido folínico (leucovorin) não deve conter trometamol como excipiente e deve apenas ser diluído utilizando solução isotônica de glicose 5%, nunca em soluções alcalinas ou soluções que contenham cloreto de sódio ou cloreto.
Faça uma inspeção visual antes da infusão. Apenas soluções límpidas sem partículas devem ser utilizadas.
A infusão de ELOXATIN deve sempre preceder a de 5-FU.
No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente (vide Advertências e Precauções).
Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, ELOXATIN deve ser administrado após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.
Não há estudos dos efeitos de ELOXATIN administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.
9. REAÇÕES ADVERSAS
1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):
As frequências das reações adversas são definidas utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000, < 1/100), raro (>1/10000, < 1/1000), muito raro (< 1/10000), não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Investigações:
Muito comum
? Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas de leve a moderada.
– Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático: Muito comum
? Anemia, neutropenia, trombocitopenia (vide Advertências e Precauções).
– A frequência aumenta quando ELOXATIN é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5-fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado com monoterapia (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%).
– Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN é administrado em monoterapia ou em combinação com 5-fluorouracil (5-FU).
– Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando ELOXATIN é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que em monoterapia (40% vs < 3% dos pacientes).
Raro
? Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia.
– Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum
? Sintomas neurossensoriais agudos.
Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da infusão de ELOXATIN ou após algumas horas, diminui espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios.
Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. Uma síndrome aguda de disestesia faringolaríngea ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispnéia/sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou sibilos).
Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos cranianos ou podem estar associados com eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose, diplopia, afonia/disfonia/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria, alguma vezes descrito como afasia, dor ocular/dor facial/neuralgia do trigêmeo, redução da acuidade visual, distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclono, coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.
? Disestesia/ parestesia de extremidades e neuropatia periférica.
A toxicidade limitante de ELOXATIN é neurológica. Isto envolve neuropatia sensorial periférica, caracterizada por disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes).
A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide Advertências e Precauções). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram quando o tratamento é interrompido.
? Disgeusia.
Raro
? Disartria.
? Perda do reflexo do tendão profundo.
? Sinal de LhermitteS.
? Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide Advertências e Precauções).
– Distúrbios oculares Raro
? Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica.
? Perda de visão transitória, reversível após descontinuação do tratamento.
– Distúrbios auditivos e do labirinto Raro
? Surdez.
– Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Muito comum
? Tosse.
Comum
? Soluço.
Raro
? Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide Advertências e Precauções).
– Distúrbios gastrintestinais
Muito comum
? Náusea, vômito, diarreia.
Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico, obstrução intestinal e distúrbios renais podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando ELOXATIN é combinado com 5-fluorouracil (5-FU) (vide Advertências e Precauções).
? Estomatite, mucosite.
? Dor abdominal.
Comum
? Hemorragia gastrintestinal.
Raro
? Colite, incluindo diarreia por Clostridium difficile.
? Pancreatite.
– Distúrbios urinário e renal
Muito raro
? Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda. – Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo
Comum
? Alopecia (< 5% dos pacientes, em monoterapia).
– Distúrbios músculo-esquelético e tecido conjuntivo Muito comum
? Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise, que tem sido raramente relatada, deve ser investigada.
Comum
? Artralgia.
– Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comum
? Anorexia.
– Distúrbios vasculares
Muito comum
? Epistaxe.
Comum
? Trombose venosa profunda.
? Eventos tromboembólicos.
? Hipertensão.
– Distúrbios gerais e condições no local da aplicação
Muito comum
? Fadiga.
? Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem neutropenia febril) ou possivelmente do mecanismo imunológico.
? Astenia.
? Reações no local da injeção.
Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor, edema e trombose. O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo necrose, especialmente quando ELOXATIN é infundido através de uma veia periférica.
– Distúrbios do sistema imunológico
Muito comum
? Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite. Comum
? Reações anafiláticas incluindo broncoespasmo, angioedema, hipotensão, sensação de dor no peito e choque anafilático.
– Distúrbios hepatobiliares
Muito raro
? Síndrome de obstrução hepática sinusoidal, também conhecida como doença veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionadas como distúrbio hepático, incluindo peliose hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das transaminases.
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida:
– Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático
? Síndrome hemolítica urêmica.
– Distúrbios do sistema nervoso
? Convulsão.
2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe:
A segurança do tratamento de primeira linha de oxaliplatina combinada com 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes com câncer colorretal metastático (estudo TREE).
Além dos eventos adversos esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os eventos adversos relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe incluíram hemorragia (45,1%; G3/4: 2,8%), proteinúria (11,3%, G3/4: 0%), disfunção de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; G3/4: 1,4%).
No estudo TREE, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia grau 3 e 4, porém uma menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. A incidência de neutropenia de graus 3/4 no estudo TREE-2 foi de 10% e de 49%, conforme a fluoropirimidina associada à oxaliplatina a ao bevacizumabe (capecitabina ou 5FU, respectivamente). Ocorreram poucos casos de neutropenia febril observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).
Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia ou disestesia de graus 3/4 de 11% com a quimioterapia baseada em oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina
De acordo com os resultados do estudo NO16966, entre os eventos adversos de qualquer grau cuja incidência foi menor nos braços com bevacizumabe, em relação aos braços tratados com placebo (> 5% de diferença absoluta), incluíram-se: neutropenia (37% contra 43%) e trombocitopenia (13% contra 21%).
O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de quimioterapia baseada em oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.
Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula do produto.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN. Pode ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado tratamento sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
MS 1.1300.1031
Farm. Resp: Antonia A. Oliveira
CRF-SP n° 5854
Fabricado por:
Aventis Pharma Dagenham
Rainham Road South Dagenham, Essex RM 10 7XS Inglaterra
Registrado e importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413 CEP 08613-010 – Suzano – SP CNPJ 02.685.377/0008-23 Indústria Brasileira ® Marca Registrada
IB 211009B
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/08/2010.