Princípio ativo: pimecrolimusElidel
. Uso adulto e pediátrico.
Indicações de Elidel
ELIDEL é indicado para o tratamento a curto prazo (agudo) e a longo prazo dos sinais e
sintomas da dermatite atópica (eczema) em bebês (3 a 23 meses), crianças (2 a 11 anos),
adolescentes (12 a 17 anos) e adultos.
ELIDEL é indicado para o tratamento de dermatite de contato.
Efeitos Colaterais de Elidel
A segurança de ELIDEL foi estabelecida em mais de 2.000 pacientes incluindo bebês (³ 3
meses), crianças, adolescentes e adultos que participaram de estudos clínicos fase II e III. Mais
de 1.500 pacientes foram tratados com ELIDEL e mais de 500 foram tratados com controle,
isto é, o veículo de ELIDEL e/ou corticosteróides tópicos.
Os eventos adversos mais comuns foram reações no local da aplicação, as quais foram
relatadas por aproximadamente 19% dos pacientes tratados com ELIDEL, e 16% dos pacientes
no grupo controle. Essas reações ocorreram geralmente no início do tratamento, foram
leves/moderadas em gravidade e de curta duração.
Freqüências estimadas: muito comum (³ 1/10); comum (³ 1/100 a < 1/10), incomum (³
1/1.000 a < 1/100); raro (³ 1/10.000 a
Como Usar (Posologia)
Aplicar uma fina camada de ELIDEL na pele afetada duas vezes ao dia e friccionar suave e
completamente.
ELIDEL pode ser usado em todas as áreas da pele, incluindo pele do rosto e cabeça, pescoço e
áreas intertriginosas.
No controle a longo prazo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com ELIDEL deve ser
iniciado aos primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica para prevenir o desencadeamento
da doença.
Emolientes podem ser aplicados imediatamente após o uso de ELIDEL. Entretanto, após o
banho, emolientes devem ser aplicados antes do uso de ELIDEL.
Devido ao baixo nível de absorção sistêmica, não há restrição na dose diária total aplicada, na
extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do tratamento.
Uso em pacientes pediátricos
Para bebês (3-23 meses), crianças (2-11 anos), e adolescentes (12-17 anos) a posologia
recomendada é a mesma que a para adultos.
O uso em bebês abaixo de 3 meses de idade não foi avaliado.
Uso em idosos
Estudos clínicos com ELIDEL não incluíram um número suficiente de pacientes nessa faixa
etária para determinar se estes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.
Superdosagem
Não houve experiências de superdosagem com ELIDEL. Nenhum incidente de ingestão
acidental foi comunicado.
ATENÇÃO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS
REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO
CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS
IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE
SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER
NOTIFICADO.
Contra-Indicações de Elidel
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Modo de Uso (Posologia) de Elidel
Aplicar uma fina camada de ELIDEL na pele afetada duas vezes ao dia e friccionar suave e
completamente.
ELIDEL pode ser usado em todas as áreas da pele, incluindo pele do rosto e cabeça, pescoço e
áreas intertriginosas.
No controle a longo prazo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com ELIDEL deve ser
iniciado aos primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica para prevenir o desencadeamento
da doença.
Emolientes podem ser aplicados imediatamente após o uso de ELIDEL. Entretanto, após o
banho, emolientes devem ser aplicados antes do uso de ELIDEL.
Devido ao baixo nível de absorção sistêmica, não há restrição na dose diária total aplicada, na
extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do tratamento.
Uso em pacientes pediátricos
Para bebês (3-23 meses), crianças (2-11 anos), e adolescentes (12-17 anos) a posologia
recomendada é a mesma que a para adultos.
O uso em bebês abaixo de 3 meses de idade não foi avaliado.
Uso em idosos
Estudos clínicos com ELIDEL não incluíram um número suficiente de pacientes nessa faixa
etária para determinar se estes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.
Superdosagem
Não houve experiências de superdosagem com ELIDEL. Nenhum incidente de ingestão
acidental foi comunicado.
ATENÇÃO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS
REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO
CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS
IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE
SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER
NOTIFICADO.
Composição
Cada grama do creme contém 10 mg de pimecrolimus.
Excipientes: triglicérides, álcool oléico, propilenoglicol, álcool estearílico, álcool cetílico,
mono e diglicérides, sulfato de sódio cetoestearílico, álcool benzílico, ácido cítrico, hidróxido
de sódio e água purificada.
Farmacocinética
Dados em animais
Pimecrolimus é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele é
muito baixa. Em miniporcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente
após uma única aplicação de ELIDEL por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da
dose. A biodisponibilidade do pimecrolimus inalterado foi calculada em aproximadamente
0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele no local da
aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após uma
aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente
pimecrolimus inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente
metabolizada e excretada lentamente pela bile nas fezes.
Dados em humanos
Absorção em adultos
A exposição sistêmica ao pimecrolimus foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com
ELIDEL duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite atópica
(eczema), com lesões afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das
concentrações sangüíneas de pimecrolimus estavam abaixo de 0,5 ng/ml, o limite do ensaio de
quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/ml. A mais alta
concentração sangüínea de pimecrolimus medida em um paciente foi 1,4 ng/ml.
Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com ELIDEL que apresentavam 14-62% de sua
BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sangüíneas de pimecrolimus
estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8
ng/ml foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da
concentração sangüínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13
pacientes adultos com dermatite na mão tratados com ELIDEL duas vezes ao dia por 3
semanas (superfícies da palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração
sangüínea máxima de pimecrolimus medida foi 0,91 ng/ml.
Dada a alta proporção dos níveis sangüíneos de pimecrolimus abaixo do LoQ após aplicação
tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com
AD com pelo menos três níveis sangüíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da
AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/ml.
Absorção em crianças
A exposição sistêmica ao pimecrolimus foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a
14 anos de idade com lesões de dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da
superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com ELIDEL duas vezes ao dia por 3
semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário.
As concentrações sangüíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente
baixas não obstante a extensão das lesões tratadas ou a duração da terapia. As concentrações
apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de
dose. 60% das concentrações sangüíneas de pimecrolimus estiveram abaixo de 0,5 ng/ml
(LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/ml. A maior concentração
sangüínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/ml.
Modelo de Bula BPI 08/06/2001 4
Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sangüínea medida em um
paciente foi 2,6 ng/ml. Nas 5 crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sangüíneas foram
consistentemente baixas, e a concentração sangüínea máxima medida foi 1,94 ng/ml (1
paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sangüínea em nenhum dos cinco
pacientes durante os 12 meses de tratamento.
Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações
sangüíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/ml. As
variações de AUC observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram
comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada = 40%.
Comparação com dados de Farmacocinética oral
Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimus oral com doses variando de 5 mg uma
vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, a droga foi bem tolerada em todas as
doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e
nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais, e parâmetros
laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma
AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/ml. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior,
respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e
pediátricos com dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com ELIDEL duas vezes ao
dia por três semanas (AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/ml e 18,8 ng.h/ml, respectivamente).
Distribuição, Metabolismo e Excreção
Devido à sua seletividade dérmica, os níveis sangüíneos de pimecrolimus são muito baixos
após a aplicação tópica. Portanto, o metabolismo do pimecrolimus não pode ser determinado
após administração tópica.
Após administração oral única de pimecrolimus radiomarcado em indivíduos sadios,
pimecrolimus não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue, e houve
numerosos metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de Odesmetilações
e oxigenação. A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente
pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A
recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram
detectados na urina e nas fezes foi calculado menos de 1% de radioatividade de pimecrolimus
não alterado.
Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana in vitro.
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos de toxicologia após aplicação dérmica
Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme
de pimecrolimus em diversas espécies de animais. Não houve evidências de irritação,
sensibilização (fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica.
Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando ELIDEL, nenhum
efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose mais alta praticável de 10
mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado por uma AUC0-24h média de 125 ng.h/ml
(equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos
clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando
Modelo de Bula BPI 08/06/2001 5
pimecrolimus em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência de
neoplasias na pele ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia,
correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/ml (equivalente a 27 vezes a
exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando ELIDEL,
não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o
veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor
médio de AUC(0-24h) de 2100 ng.h/ml (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada
em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade materna ou fetal até a dose
mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36
mg/m2/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente foi de 24,8
ng.h/ml. A AUC não pode ser calculada em ratos.
Estudos de toxicologia após administração oral
As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em
exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando
pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos
recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h)
média extrapolada de 1.448 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima
observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna, distúrbios do ciclo
menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada. Nenhum efeito no
desempenho reprodutivo foi observado a 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia correspondendo a um
valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 465 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 20 vezes a
exposição máxima observada em pacientes adultos). Em um estudo oral reprodutivo em
coelhos, foi observada toxicidade maternal, porém não foi observada embriotoxicidade ou
teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m2/dia, correspondendo a um
valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 147 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 6 vezes a
exposição máxima observada em pacientes adultos).
Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência maior de 13% de
linfomas associados a sinais de imunossupressão versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia
ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 9.821 ng.h/ml
(equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos
em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo a um valor
médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/ml, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema
imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos
em estudos clínicos). Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado
potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, excedendo a dose
máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/ml (equivalente
a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de
linfoma de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de hamster
chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico
ou clastogênico da droga.
Forma Farmacêutica e Apresentação
Creme dermatológico. bisnaga com 15g.
Informações Técnicas
Farmacodinâmica
Pimecrolimus é um antiinflamatório derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor
seletivo da produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e
mastócitos.
Pimecrolimus liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurina
dependente de cálcio. Como conseqüência, ocorre a inibição da ativação das células T pelo
bloqueio da transcrição de citocinas. Em particular, pimecrolimus em concentrações
nanomolares inibe a síntese das citocinas interleucina-2, interferon gama (tipo Th1),
interleucina-4 e interleucina-10 (tipo Th2) em células T humanas. Além disso, pimecrolimus
previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro após
estimulação por antígeno/IgE. Pimecrolimus não afeta o crescimento de ceratinócitos,
fibroblastos ou de linhagens de células endoteliais.
Pimecrolimus apresenta uma alta atividade antiinflamatória em modelos de inflamação cutânea
em animais após aplicação tópica e sistêmica. Pimecrolimus é tão efetivo quanto os
corticosteróides de potência elevada 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação
tópica no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD) em porcos. Ao contrário do 17-
propionato de clobetasol, pimecrolimus não causa atrofia cutânea em porcos. Ao contrário do
17-propionato de clobetasol, pimecrolimus não causa clareamento e alterações na textura da
pele em porcos. Pimecrolimus também inibe a resposta antiinflamatória a irritantes, como
demonstrado em modelos de dermatite de contato por irritantes em camundongos. Além disso,
Pimecrolimus por via tópica e oral é eficaz na redução da inflamação da pele e do prurido, e
normaliza alterações histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que
simula os aspectos agudos de dermatite atópica. Em comparação com tacrolimus (FK 506),
pimecrolimus tópico penetra igualmente na pele de ratos e porcos. Entretanto, devido à sua
maior lipofilicidade, a extensão de penetração através da pele é menor por um fator de 10
quando comparado ao tacrolimus. Portanto, atinge a pele seletivamente. Em ratos,
pimecrolimus oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior ao tacrolimus por
um fator maior que 2 na inibição da dermatite alérgica de contato.
Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de
interferência do pimecrolimus na resposta imune sistêmica é baixa. Em ratos, após
administração subcutânea, a potência do pimecrolimus na inibição da formação de anticorpos
contra os eritrócitos de carneiros é 48 vezes menor do que com tacrolimus. Em contraste à
ciclosporina A e ao tacrolimus, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimus não
prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade
na dermatite de contato alérgica. Em resumo, pimecrolimus possui propriedades
farmacológicas singulares: combina a atividade antiinflamatória altamente seletiva para a pele
com um potencial baixo de comprometimento das respostas imunológicas sistêmicas.
Em estudos com animais, a dose oral única de pimecrolimus não tem efeito sobre as funções
basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por exemplo, GH,
prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu
mecanismo de ação, não é esperado que pimecrolimus tenha efeito no eixo Hipotálamo-
Hipofise-Adrenal.
Informações ao Paciente
Ação esperada do medicamento: ELIDEL apresenta como componente ativo pimecrolimus e
é utilizado no tratamento do eczema e da dermatite atópica.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado abaixo de 25ºC. Não congelar.
Uma vez aberto, o produto deve ser utilizado em 12 semanas.
Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o produto após a
data de validade.
Gravidez e lactação: Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.
Reações adversas: O uso de ELIDEL pode causar reações leves e transitórias no local da
aplicação, assim como uma sensação de calor e/ou queimação. Informe ao seu médico sobre o
aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções: ELIDEL é contra-indicado a pacientes que apresentem
alergia ao pimecrolimus ou a qualquer outro componente da formulação.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Interações Medicamentosas
Interações potenciais entre ELIDEL e outras drogas não foram sistematicamente avaliadas.
Com base na sua extensão mínima de absorção, não é provável que ocorram interações de
ELIDEL com medicamentos administrados sistemicamente (ver Farmacocinética).
Com base nas propriedades farmacodinâmicas de ELIDEL (ver Farmacodinâmica) e na
extensão mínima de absorção de pimecrolimus, não é esperado nenhum efeito na resposta à
vacinação. A aplicação de ELIDEL no local da vacinação, bem como no local de reações
persistentes, não foi estudada e portanto não é recomendada.
Modelo de Bula BPI 08/06/2001 7
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com
outros medicamentos tópicos.
Emolientes podem ser aplicados juntamente com ELIDEL (ver Posologia).
Precauções e Advertências
ELIDEL não deve ser aplicado em áreas afetadas por infecções cutâneas agudas virais.
Na presença de infecções dermatológicas bacterianas ou fúngicas, o uso de um agente
antimicrobiano adequado deve ser instituído. Se a resolução da infecção não ocorrer, ELIDEL
deve ser descontinuado até que a infecção tenha sido controlada.
O uso de ELIDEL pode causar reações leves e transitórias no local da aplicação, assim como
uma sensação de calor e/ou queimação. O paciente deve procurar um médico se a reação no
local da aplicação for intensa.
Gravidez e lactação
Gravidez: Não há informações adequadas sobre uso de ELIDEL em mulheres grávidas.
Estudos em animais utilizando aplicação dermatológica não indicaram efeitos nocivos diretos
ou indiretos em relação à gravidez, ao desenvolvimento do embrião/feto, ao parto ou ao
desenvolvimento pós-natal (ver Dados de segurança pré-clínicos).
Deve-se ter cautela ao prescrever ELIDEL para mulheres grávidas. Entretanto, com base na
extensão mínima de absorção de pimecrolimus após a aplicação tópica de ELIDEL, (ver
Farmacocinética) o risco potencial em humanos é considerado limitado.
Lactação: Não foram realizados estudos em animais sobre a excreção de leite após aplicação
tópica. Não se sabe se pimecrolimus é excretado no leite após seu uso tópico. Pelo fato de
muitas drogas serem excretadas no leite, deve-se ter cautela quando ELIDEL for administrado
a mulheres lactantes. Entretanto, com base na extensão mínima de absorção de pimecrolimus
após aplicação tópica de ELIDEL, (ver Farmacocinética), o risco potencial para humanos é
considerado limitado.
Mulheres amamentando não devem aplicar ELIDEL nas mamas.
Laboratório
Novartis Biociências S.A.