Princípio ativo: citrato de sildenafilaDejavú citrato de sildenafila
Comprimidos Revestidos
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Embalagens com 1, 2 ou 4 comprimidos revestidos. Cada comprimido contém 50 mg de sildenafila.
USO ADULTO
USO ORAL
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Dejavú 50 mg contém:
citrato de sildenafila ……………………………………………………………………………………………………… 70,24 mg*
excipientes q.s.p. ………………………………………………………………………………………………….1 comprimido
*Cada 1,4048mg de citrato de sildenafila equivalem a 1,00 mg de sildenafila base.
Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio
dibásico, estearato de magnésio, hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, sicovit laca indigotina.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Dejavú (citrato de sildenafila) está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a
incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que
Dejavú seja eficaz, é necessário estímulo sexual.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em estudos clínicos, sildenafila foi avaliada em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (ED), na
capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e
manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. Sildenafila foi avaliado primariamente em
doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até
6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado). Sildenafila foi
administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos, com ED de várias etiologias (orgânica,
psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos. Sildenafila demonstrou melhora estatisticamente
significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos que estabeleceram benefício
demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.
A efetividade de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A
medida primária nos principais estudos foi um questionário (o Índice Internacional de Função Erétil IIEF)
aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em
consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das
questões do IIEF serviram de endpoints primários do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para
questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para relações sexuais e (2) a manutenção da ereção
após a penetração. O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo.
As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou
quase nunca, (2) umas poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre.
Também coletada como parte do IIEF foi a informação sobre outros aspectos da função sexual, incluindo
informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os
dados de função sexual também foram registrados em um diário pelos pacientes. Além disto, os pacientes foram
perguntados sobre uma questão de eficácia global e foi administrado um questionário opcional à parceira.
O efeito em um dos principais endpoints, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para
os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando
a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram
combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100 mg do que com 25 mg. O
padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a
relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100 mg, mostraram resultados
semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função
subsequente em pacientes tratados com sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo.
Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função
menos prejudicada no período basal (baseline).
Efeito da sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
Figura 1. Efeito da sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos
de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de
duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi
caracterizada por escores médios de 2 (umas poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil
foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo
lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25 mg, 50
mg ou 100 mg de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com
placebo.
Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100 mg) os resultados
foram semelhantes.
As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica
em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos
pacientes da sildenafila relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo. A
alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-
sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi altamente estatisticamente
significativa em favor da sildenafila. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de
relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para sildenafila e 29% para placebo.
Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade
no período basal (baseline). Sildenafila foi efetiva numa ampla faixa de pacientes de ED, incluindo aqueles com
uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica,
diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção transuretral da
próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e
anti-hipertensivos/diuréticos.
A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em
pacientes tomando sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada
retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor
seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
Mecanismo de Ação – o mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido
nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que
por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um
relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não exerce
um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito
relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação
do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição
da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento
da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não
exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é
seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases
conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE
7 e PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é
importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
ESTUDOS CLÍNICOS
Cardíacos – Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo
masculino que receberam doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg. O valor médio da redução máxima da
pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor
correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mm Hg. Um efeito mais significativo, porém igualmente
transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e sildenafila concomitantemente
(vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas). Em um estudo dos efeitos
hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária
(DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e
diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A pressão sanguínea
sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não
prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora
(aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose
como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção
erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos)
foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi
significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,938,9 segundos) nos
pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em comparação aos pacientes
que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início
da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um
estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n
= 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A
sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que recebeu placebo. Houve
62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no
grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras
populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visual – Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos
alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de uma dose de
100 mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa
alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na
cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para
a PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de
contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo
controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9),
demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente
significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores,
simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A
sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450
3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção – A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade
absoluta média de 41% (variando entre 25 – 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe
em 50% a atividade da enzima humana PDE-5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática
máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18
ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em
média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em
lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução
média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em
11%).
Distribuição – O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady state) é de 105
litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil,
apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é independente
da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi
demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90
minutos após a administração do fármaco.
Metabolismo: A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4
(via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é
metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as
fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente
50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de
aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é
amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação: O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após
administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas
fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente
13% da dose oral administrada).
FARMACOCINÉTICA EM GRUPOS DE PACIENTES ESPECIAIS
Idosos – Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila,
resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-
desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de
idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila
livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal – Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e
moderada (clearance de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50
mg) não foi alterada. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 30 mL/min), o
clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da Cmáx (88%),
quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo
de Usar). Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente
aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a
indivíduos com função renal normal.
Insuficiência Hepática – Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da
sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e da Cmáx (47%), quando
comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de
Usar). A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh)
não foi estudada.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade – A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a
ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em uma exposição sistêmica total ao fármaco (ASCs), para a
sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as
exposições observadas em homens que receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de
100 mg de sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período
de 18-21 meses em doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes
a DMRH na base de mg/m2. A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em
células do ovário de hamster chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em
linfócitos humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve
prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias (fêmeas) e
102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de ASC de mais de 25 vezes a ASC observada em homens.
Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100 mg de
sildenafila em voluntários sadios.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso da sildenafila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer
componente da fórmula. Foi demonstrado que a sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso
agudo ou crônico, estando, portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer forma
doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso
intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que
contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se
diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado. Existe um
grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem requerer uma avaliação da
condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.
Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade
sexual esteja desaconselhada.
Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte
cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico transitório em
associação temporal com o uso da sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes,
tinha fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou
logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso da sildenafila sem
atividade sexual. Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso da sildenafila e atividade sexual. Não
é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso da sildenafila à atividade sexual, a
pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação desses fatores ou outros fatores. Nos estudos
clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma
diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas). Este resultado traz
pouca ou nenhuma consequência para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os
médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença pré-existente poderiam ser
afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinação com a
atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem aqueles que apresentam
obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica
obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando como um
controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometido.
Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma causa da diminuição ou perda da visão, foi
raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE-5, incluindo a sildenafila. A
maioria destes pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco óptico (“crowded disc”), idade
superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. O médico
deve discutir com o paciente o aumento do risco da NAION em indivíduos que já a apresentaram anteriormente.
Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados em pequeno número de pacientes na pós-
comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A
maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este evento.
Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e NAION e de inibidores de PDE5 e
hipoacusia.
Em caso de diminuição ou perda repentina da audição e/ou visão, os pacientes devem ser advertidos a
interromper imediatamente o uso da sildenafila e a consultarem o médico.
Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo -bloqueadores,
pois a coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide item 6.
Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve
estar estável hemodinamicamente durante a terapia com -bloqueadores antes de iniciar o tratamento com
sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 8. Posologia e Modo
de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas de
hipotensão postural.
Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das
fosfodiesterases da retina. Não existem informações relativas à segurança da administração de sildenafila a
pacientes com retinite pigmentosa. Portanto, sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do
nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da
administração da sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por esse
motivo, o Dejavú deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com
deformações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em
pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo
ou leucemia).
A segurança e a eficácia das associações da sildenafila com outros tratamentos para a disfunção erétil não foram
estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.
USO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Dejavú não está indicado para o uso em mulheres.
Não foi observada evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e coelhos que
receberam até 200 mg/kg/dia de sildenafila durante a organogênese. Estas doses representam, respectivamente,
cerca de 20 a 40 vezes a DMRH (dose máxima recomendada para humanos) na base de mg/m2, em um
indivíduo de 50 kg.
Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e lactantes.
USO EM IDOSOS
O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.
EFEITOS NA HABILIDADE DE DIRIGIR E DE OPERAR MÁQUINAS
Não foi estudado o efeito da sildenafila sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS SOBRE O SILDENAFILA
Estudos in vitro
O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via
principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da
sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.
Estudos in vivo
Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do
clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol,
eritromicina ou cimetidina).
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico CYP3A4, causou um
aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com sildenafila 50 mg a
voluntários sadios.
Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor específico do
CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição
sistêmica à sildenafila (ASC). Além disso, a coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e saquinavir
(um inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, 3
vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na ASC da sildenafila. A sildenafila não
afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Espera-se que inibidores mais
potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.
A coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que também
é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um
aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1000% (11 vezes) na ASC plasmática da sildenafila. Após 24 horas,os
níveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5
ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do
ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito
sobre a farmacocinética do ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores
potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200
nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem toleradas.
Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram qualquer efeito sobre
a biodisponibilidade da sildenafila.
Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da
medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da
seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo
CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e
diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de
cálcio. A ASC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e
poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o
metabólito tenham consequências clínicas.
Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg
diários, por 3 dias) na ASC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de
seu principal metabólito circulante.
EFEITOS DA SILDENAFILA SOBRE OUTROS MEDICAMENTOS
Estudos in vitro
A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 >
150 M). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 M após as
doses recomendadas, é improvável que a sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.
Estudos in vivo
Foi demonstrado que a sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto de uso
agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos,
de uso regular ou intermitente com sildenafila é contraindicado (vide item 4.Contraindicações).
Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o -bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a
sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia
prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo, que
a redução adicional média da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg e 8/4 mm Hg,
e a redução adicional média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg e 4/5 mm Hg,
respectivamente.
Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento com doxazosina,
houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática. Estes relatos
incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem desmaio. A coadministração de sildenafila a pacientes em
tratamento com -bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide itens
5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).
Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a tolbutamida
(250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.
Sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease HIV,
saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.
Sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico
(150 mg) e os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no
sangue de 0,08% (80 mg/dL).
Não foi observada interação quando a sildenafila 100 mg foi coadministrada com anlodipino em pacientes
hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mm Hg (sistólica) e 7
mm Hg (diastólica).
A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em
pacientes tratados com sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Dejavú comprimidos revestidos deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz e
umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Características físicas e organolépticas: comprimido pentagonal revestido, biconvexo azul.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Os comprimidos de sildenafila destinam-se à administração por via oral.
USO EM ADULTOS: Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única,
administrada quando necessária e aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e
tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose máxima recomendada de 100 mg ou diminuída para 25
mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A frequência máxima recomendada de sildenafila é de 1 vez ao
dia.
USO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30 80 mL/min). Uma vez que o clearance da
sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), uma
dose de 25 mg deve ser considerada.
USO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido
em pacientes com insuficiência hepática (por ex.: cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada.
USO EM PACIENTES QUE UTILIZAM OUTRAS MEDICAÇÕES: Considerando a extensão da interação em
pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir (vide item 6. Interações Medicamentosas),
recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25 mg de sildenafila dentro de um período de 48 horas. Uma
dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da
CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide item 6. Interações Medicamentosas).
A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia
com -bloqueadores principalmente no início do tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a
menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações
Medicamentosas). Foi demonstrado que a sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a
administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer
forma, é contraindicada.
USO EM CRIANÇAS: Sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).
USO EM IDOSOS: O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.
Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos
em estudos de dose flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi
semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.
As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor, ambas ocorrendo em mais que 10% dos
pacientes. As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e classificadas pela frequência. As
frequências são definidas como: reação muito comum (> 1/10) e reação comum (> 1/100 e < 1/10).
Sistema Nervoso: Muito Comuns: cefaleia (sildenafila: 10,8% vs placebo: 2,8%). Comuns: tontura (sildenafila:
2,9% vs placebo: 1,0%).
Vascular: Muito Comuns: vasodilatação (rubor) (sildenafila: 10,9% vs placebo: 1,4%).
Ocular: Comuns: visão anormal (visão turva, sensibilidade aumentada à luz) (sildenafila: 2,5% vs placebo: 0,4%)
e cromatopsia (leve e transitória, predominantemente distorção de cores) (sildenafila: 1,1% vs placebo: 0,03%).
Cardíaco: Comuns: palpitação (sildenafila: 1,0% vs placebo: 0,2%).
Respiratório, torácico e mediastinal: Comuns: rinite (congestão nasal) (sildenafila: 2,1% vs placebo: 0,3%).
Gastrintestinal: Comuns: dispepsia (sildenafila: 3,0% vs placebo: 0,4%).
Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados
acima, mas foram relatados com mais frequência.
Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano
utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças entre
a taxa de incidência de infarto do miocárdio e a taxa de mortalidade cardiovascular quando os pacientes tratados
com sildenafila foram comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do miocárdio foi
de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa de incidência de
mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto
sildenafila.
Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período pós-comercialização:
Sistema imune: reação de hipersensibilidade (incluindo rash cutâneo)
Sistema Nervoso: convulsão, convulsão recorrente.
Cardíaco: taquicardia
Vascular: hipotensão, síncope, epistaxe
Gastrintestinal: vômito
Ocular: dor ocular, olhos vermelhos
Sistema reprodutivo e mama: ereção prolongada e/ou priapismo
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Em estudos realizados com voluntários sadios utilizando doses únicas de até 800 mg, os eventos adversos foram
semelhantes àqueles observados com doses inferiores; no entanto, a taxa de incidência e gravidade foram
maiores. Em casos de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas conforme a necessidade.
Uma vez que a sildenafila se encontra fortemente ligada às proteínas plasmáticas e não é eliminada pela urina,
não se espera que a diálise renal possa acelerar o clearance da sildenafila.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
M.S.: 1.0043.1035
Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró CRF-SP 19.258
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