Princípio ativo: donepezila

C1 – Receituário de controle especial em duas vias

GlaxoSmithKline

DANPEZIL

cloridrato de donepezila

USO ORAL USO ADULTO

I) FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 5 mg. Embalagem com 10 ou 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 10 mg. Embalagem com 30 comprimidos.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de DANPEZIL 5 mg contém:

cloridrato de donepezila……….5 mg (equivalente a 4,56 mg de donepezila)

Excipientes* q.s.p………1 comp.

* Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, estearato de magnésio, corante Opadry branco (hipremelose 5cP / dióxido de titânio / macrogol)

Cada comprimido de DANPEZIL 10 mg contém:

cloridrato de donepezila……….10 mg (equivalente a 9,12 mg de donepezila)

Excipientes* q.s.p……… 1 comp.

* Excipientes: lactose monohidratada, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, estearato de magnésio, corante Opadry amarelo (hipremelose 5cP / dióxido de titânio / macrogol / óxido de ferro amarelo).

II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Acredita-se que o Danpezil exerça sua ação terapêutica com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da quebra da mesma pela enzima acetilcolinesterase.

O tempo estimado para o início da ação farmacológica do Danpezil é de cerca de 2 semanas após a administração oral, quando é esperado que a concentração plasmática do Danpezil alcance o estado de equilíbrio.

2. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? Danpezil é um medicamento indicado para o tratamento da doença de Alzheimer.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contra-indicações

Não utilize Danpezil se tiver conhecimento de hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, a derivados de piperidina ou a qualquer componente da formulação.

Advertências

Anestesia: informe ao seu médico o uso de Danpezil, pois este medicamento é um inibidor da colinesterase e pode exacerbar o relaxamento muscular de alguns anestésicos.

Condições Cardiovasculares: foram relatados episódios de desmaio durante o uso de Danpezil, devido a efeitos cardíacos (por exemplo, diminuição da freqüência cardíaca), principalmente para alguns pacientes com problemas cardíacos.

Condições Gastrintestinais: medicamentos da mesma classe de Danpezil, os chamados colinomiméticos, podem promover o aumento da secreção ácida gástrica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras (p.ex. pacientes com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas antiinflamatórias não esteroidais). Pode ocorrer diarréia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de Danpezil. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Condições Neurológicas: acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições Pulmonares: devido a suas ações colinomiméticas, Danpezil deve ser prescrito com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo de doença que ocorra em crianças.

Precauções

Durante o tratamento com Danpezil o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Interações Medicamentosas

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O itraconazol, cetoconazol, a eritromicina, a fluoxetina e a quinidina, podem inibir o metabolismo da donepezila.

A rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos de ação anticolinérgica, bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos e betabloqueadores.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não tome álcool enquanto estiver usando Danpezil, você pode ter várias reações indesejáveis.

A ingestão concomitante com alimento não tem influência sobre a taxa e a quantidade absorvida de Danpezil.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Este medicamento contém LACTOSE.

4. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Os comprimidos de Danpezil 5 mg são brancos, redondos, biconvexos gravados "DNP" em um dos lados e "5" do outro lado.

Os comprimidos de Danpezil 10 mg são amarelos, redondos, biconvexos gravados "DNP" em um dos lados e "10" do outro lado.

Modo de usar

Danpezil deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

Posologia

Adultos/Idosos

O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.

Tratamento de Manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente. Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento Renal e Hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou insuficiência renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Danpezil deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Danpezil poderá ser tomado com ou sem alimentos. No caso do esquecimento da dose diária de Danpezil, não repita a dose. Não tome mais do que a dose diária prescrita pelo seu médico.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

5. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Em estudos clínicos os eventos adversos que mais comumente ocorreram (> 5% dos pacientes que utilizaram cloridrato de donepezila 10 mg/dia) foram: diarréia, cãibras, fadiga, acidentes, dores, cefaléia, náusea, vômitos e insônia e agressividade. Em menos que 5% dos pacientes ocorreram síncope e falta de apetite.

Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.

Informe seu médico sobre o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Danpezil.

6. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO

DE UMA SÓ VEZ?

No caso de ingestão, ou suspeita de ingestão, de uma grande quantidade de Danpezil, procure imediatamente um médico ou um serviço de saúde mais próximo.

Sintomas da Superdosagem

A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia (diminuição da freqüência cardíaca), hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

7. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e da umidade.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DESCRIÇÃO

Danpezil é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1//-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que o donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral dos comprimidos revestidos de 5 mg e 10 mg. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos não alteram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não-recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo e Excreção

A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são oM1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via VV-oxidação). As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da donepezila em pacientes com doença de Alzheimer foi bem próxima da observada em voluntários saudáveis.

Houve uma relação observada entre o peso corporal e a depuração. Ao longo da faixa de peso de 50 kg a 110 kg, a depuração aumentou de 7,77 L/h para 14,04 L/h, com um valor de 10 L/h para 70 kg individuais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave12 3 4

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

1. Integrated summary of efficacy (ISE). U.S. NDA 20-690; March 1996.

2. Rogers SL et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998; 158(9):1021-31.

3. Rogers SL et al. A 24 week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimers disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50(1):136-45.

4. Stern RG et al. A longitudinal study of Alzheimers disease: measurement, rate, and predictors of cognitive impairment. Am J Psychiatry 1994; 151(3):390-6.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC+ (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador – medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica – CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento. Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos Ausência de piora da CIBIC+

O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento.

As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras mais significativas.

Quanto à distribuição de freqüência de CIBIC + pontuações atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia do cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer grave

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticado pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo de cloridrato de donepezila foi mais provável de mostrar uma diminuição menor ou uma melhora.

Estudo multinacional em pacientes com doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de cloridrato de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cego do estudo.

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001). No CIBIC-Plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as populações do ITT LOCF (P=0,0156).

3. INDICAÇÕES

Danpezil é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias aceitos, como DSM IV, ICD10.

4. CONTRA-INDICAÇÕES

Danpezil está contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Danpezil deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e da umidade.

6. POSOLOGIA

Adultos/Idosos

O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.

Tratamento de Manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente. Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento Renal e Hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Danpezil deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Danpezil poderá ser tomado com ou sem alimentos. A dose Danpezil não deve ser duplicada caso o paciente esqueça uma dose.

"Atenção: este medicamento é um similar que passou por testes e estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente".

7. ADVERTÊNCIAS

Anestesia: Danpezil, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante anestesia.

Condições Cardiovasculares: Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular. Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de Danpezil.

Condições Gastrintestinais: Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica devido ao aumento da atividade colinérgica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas antiinflamatórias não esteróides concomitantes.. Estudos clínicos de cloridrato de donepezil em doses de 5 mg/dia a 10 mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.

Danpezil, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarréia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de Danpezil. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Condições Neurológicas: Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer. Condições Pulmonares: Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose.

Gravidez: Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhas nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhas nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23 mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhas receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do Dia 17 da gestação ao Dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o Dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana. Não há estudos adequados ou bem-controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Lactação: Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso geriátrico: Não foram feitos estudos farmacocinéticos formais para avaliar as diferenças eventuais na farmacocinética de cloridrato de donepezila com relação à idade. Entretanto, as concentrações sanguíneas médias de cloridrato de donepezila medidas durante o tratamento com a droga em pacientes idosos portadores da doença de Alzheimer são comparáveis àquelas observadas em jovens voluntários saudáveis.

Uso Pediátrico: Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia de cloridrato de donepezila em qualquer tipo de doença ocorrendo em crianças.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase. O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que recebem tratamento ideal com L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sangüíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.

Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Estudos Clínicos

Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave

Os eventos adversos mais comuns (incidência > 5% e o dobro da freqüência com o placebo nos pacientes que receberam 10 mg/dia) foram diarréia, cãibras musculares, fadiga, náusea, vômitos e insônia (Tabela 1).

Os outros eventos adversos comuns (incidência > 5% e > placebo) foram cefaléia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbios abdominais e tontura.

Foram observados casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.

Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinina quinase muscular.

Tabela 1. Eventos Adversos Relatados nos Estudos Clínicos Controlados em no Mínimo 2% dos Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em Uso de cloridrato de donepezila e com Freqüência Mais Alta que no Grupo Placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO

Donepezila (n=747)

Placebo (n=355)

Porcentagem de Pacientes com Algum Efeito Adverso

74%

72%

Corpo como um todo

Cefaléia

10%

9%

Dor, vários locais

9%

8%

Modelo de texto de bula

GlaxoSmithKline

Acidente

7%

6%

Fadiga

5%

3%

Sistema Cardiovascular

Síncope

2%

1%

SistemaDigestivo

Náusea

11%

6%

Diarréia

10%

5%

Vômitos

5%

3%

Anorexia

4%

2%

Sistema Músculo-Esquelético

Cãibras

6%

2%

Sistema Nervoso

Insônia

9%

6%

Tontura

8%

6%

Sintomas Psiquiátricos

Sonhos Anormais

3%

0%

Doença de Alzheimer grave

Os eventos adversos mais comuns (incidência > 5% e o dobro da freqüência com o placebo) foram diarréia, náusea e agressão (Tabela 2).

Tabela 2. Eventos Adversos Relatados nos Estudos Clínicos Controlados em no Mínimo 5% dos Pacientes com Doença de Alzheimer grave em Uso de cloridrato de donepezila e com Freqüência Mais Alta que no Grupo Placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO

Donepezila (n=573, 477 randomizados

para 10mg, 96 randomizados para 5mg) (%)

Placebo (n=465)

(%)

Número total de Pacientes com um efeito adverso (todas as causalidades)

80,8

74,0

Diarréia

10,3

4,1

Queda

10,1

8,8

Infecção do trato urinário

8,2

7,1

Nasofaringite

8,2

6,2

Vômito

7,5

3,9

Agitação

6,3

6,5

Náusea

5,6

2,6

Cefaléia

5,1

3,0

Agressão

5,1

2,4

Experiência Pós-Comercialização

Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.

11. SUPERDOSE

Dados de Estudos em Animais

As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única oral em camundongos, ratos e cães é de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 98, 70 e 33 vezes a dose humana recomendada máxima de 23 mg por dia. Foram observados em animais sinais de estímulo colinérgico relacionados à dose que incluíram movimento espontâneo reduzido, posição ventral, marcha cambaleante, lacrimejamento, convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação, tremores e diminuição da temperatura da superfície corpórea.

Sintomas da Superdosagem

A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser eficazes na superdosagem com o cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de donepezila e/ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

12. ARMAZENAGEM

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e da umidade.

IV) DIZERES LEGAIS

N° do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS: 1.0107.0286

Farm. Resp: Milton de Oliveira CRF-RJ N° 5522

Fabricado por:

Dr. Reddys Laboratories Ltd.

Survey No- 41, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District Andhra Pradesh – India

Registrado e Importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 Indústria Brasileira

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