Princípio ativo: decitabina

DACOGEN?

decitabina

IDENTIFICAÇÃO DO

MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em frasco-ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.

USO INTRAVENOSO USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina. Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio. Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas do DNA levando à supressão do tumor.

PORQUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

DACOGEN? é indicado para o tratamento de pacientes com Síndrome Mielodisplásica, tratada ou não tratada anteriormente.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contraindicações DACOGEN? não deve ser utilizado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à decitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

O uso de DACOGEN? é

contraindicado durante a gravidez e a amamentação. 2

Advertências

No tratamento com DACOGEN? pode ocorrer exacerbação da mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da mielossupressão que geralmente ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre

os efeitos do DACOGEN? na

capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas. Se você tiver astenia (fraqueza), fadiga (cansaço), tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

O uso de DACOGEN? é

contraindicado durante a gravidez e a amamentação.

Gravidez: Durante o tratamento com DACOGEN?, você não deve engravidar e, portanto, medidas contraceptivas devem ser utilizadas. Amamentação: Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. Portanto, se o tratamento com DACOGEN? for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.

Uso em Homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN?. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN? são aconselhados a não conceber durante o tratamento. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com DACOGEN?, os homens devem

procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento. Interações Medicamentosas 3

Pode ocorrer interação medicamentosa do uso combinado de

DACOGEN? com outros

medicamentos que também são ativados por fosforilação sequencial, como por exemplo, a citarabina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Este medicamento não é indicado para crianças.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista quanto ao aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.

Pode ser perigoso para a sua saúde.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Aspecto Físico

DACOGEN? é um pó liofilizado estéril de cor branca à quase branca.

Como usar

DACOGEN? é administrado diluído em soro por injeção na veia (infusão intravenosa).

DACOGEN? deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento de Síndrome Mielodisplásica (SMD). DACOGEN? não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN?, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos.

Dosagem

A dose será calculada pelo médico, de acordo com sua altura e peso. 4

Dosagem 3 dias

Um ciclo de tratamento com DACOGEN? consiste de um total de 9 doses, ou seja, uma dose a cada 8 horas por 03 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro em infusão lenta de 3 horas. Um novo ciclo se repete a cada 6 semanas.

O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento. Dosagem 5 dias Um ciclo de tratamento com DACOGEN? consiste de um total de 5 doses, ou seja, uma dose por dia durante 5 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro em infusão lenta de 1 hora. Um

novo ciclo se repete a cada 4 semanas.

O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem

o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o

prazo de validade vencido. Antes

de usar observe o aspecto do

medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Estão mencionados a seguir os eventos adversos e riscos mais

frequentes da terapia com

DACOGEN?:

– prejuízos ao feto: DACOGEN? pode causar danos ao feto. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com DACOGEN?. Homens não devem ser pais durante o tratamento com DACOGEN? e devem esperar 2 meses após o fim do tratamento;

5

– neutropenia, diminuição das células brancas do sangue, que pode aumentar o risco de você adquirir infecções;

– trombocitopenia, diminuição do número de plaquetas sanguíneas, que podem fazer com que você tenha manchas roxas facilmente ou aumentar o risco de sangramento;

– outros eventos adversos comuns: anemia, cansaço, febre, náusea, tosse, pequenos pontos vermelhos pela pele, constipação, diarreia, aumento do açúcar sanguíneo.

Esta não é uma lista completa dos eventos adversos relatados com DACOGEN?. Converse com seu médico sobre os eventos adversos de DACOGEN?.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ

VEZ?

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há antídoto específico para tratamento de doses excessivas do medicamento. Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia (diminuição na contagem

de neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas) prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão .

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (2°C a 8°C). Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios 6

(2°C a 8°C) e guardada entre 2°C a

8°C por no máximo 7 horas até a administração.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS

CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo terapêutico: Agente antineoplásico e imunomodulador. A decitabina (5-Aza-2-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode resultar na reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular,

seguida de morte programada da célula. Em concentrações altas (> 104 M) a decitabina é marcadamente citotóxica.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em pacientes com SMD ou LMA; 11 pacientes receberam 20 mg/m2 em infusão intravenosa de 1 hora (regime de 5 dias). Catorze pacientes receberam 15 mg/m2 em infusão intravenosa de 3 horas (regime de 3 dias). Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados na Tabela 1. A variabilidade inter-individual na Cmáx (depuração máxima) e AUC (área sob a curva, isto é, biodisponibilidade) foi moderada a alta. Os perfis de concentração versus tempo após a descontinuação da infusão mostraram um declínio exponencial bifásico.

Houve diferenças em CL (depuração) e Vd (volume de distribuição) entre os regimes de tratamento. Com doses repetidas não houve acúmulo sistêmico de decitabina ou quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos. A ligação da decitabina à proteína plasmática é insignificante (<1%). 7 Ta Cm Tm AU T1/ CL Vd

bel áx áx C 2 (L/ (L/

a (ng (h) (ng (h) h/ m2

1: /m .h/ m2 )

Par L) mL )

âm )

etr

os

far

ma

coci

néti

cos

em

pac

ient

es

co

m

SM D

ou

LM A

usa ndo os

regi

me s

de 3

dia s e

5

dia s

Dos

e

5 147 0,8

dia 5

s:

20

mg

/m

2

1h

infu são

3 73, 2,4 dia 8 9 s:

20

mg

/m

2

3h

115 0,5 210 89, 4 7

163 0,6 125 71,

2 8

infu são

Nota: os valores apresentados são valores médios: Valores de 5 dias

(DACO-020) são determinados de

amostras tomadas no Dia 5 do ciclo 1; valores de 3 dias (DACO-018) são determinados de amostras tomadas no Dia 1 do Ciclo 1. AUC = área sob a curva de concentração plasmática x tempo; CL= depuração total; Cmáx = concentração máxima; Tmáx = tempo para concentração máxima; T1/2 = meia-vida de eliminação terminal; Vd = volume médio de distribuição.

Distribuição: O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração intravenosa a pacientes com câncer é de ~70 L/m2, indicando distribuição do fármaco nos tecidos periféricos. A ligação da decitabina a proteínas plasmáticas (in vitro) é negligenciável (<1%). Além disto, a decitabina é um substrato P-gp fraco. Metabolismo: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Dados in vitro indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da decitabina. Ao contrário, a via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase principalmente no fígado,

mas também em granulócitos, epitélio intestinal e plasma. Até o momento, os metabólitos da decitabina in vivo não foram identificados inequivocamente. A elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado pela urina (<1% da dose) sugerem que a decitabina é apreciavelmente metabolizada in vivo. Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer foi de aproximadamente 130 L/h.m2. A variabilidade 8

interpacientes foi moderada (aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade usando a decitabina. As evidências da Literatura indicam que a decitabina possui potencial carcinogênico. Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem evidências suficientes que a decitabina possui potencial genotóxico. Dados da Literatura também indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos os aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.

Estudos de toxicidade de doses repetidas em múltiplos ciclos em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade principal foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea, que foi reversível com a cessação do tratamento. Também foi observada toxicidade gastrintestinal e, em machos, atrofia testicular que não reverteu durante os períodos de recuperação programados.

RESULTADOS DE EFICÁCIA – Estudo de Fase II (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de DACOGEN?em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1, intermediário-2 ou de alto risco

receberam DACOGEN no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2 diariamente por infusão intravenosa de 1 hora nos Dias 1 a 5, a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: DACOGEN

Eficácia de (N=99)

DACOGEN

?no estudo de fase 2

DACO-020

Parâmetro

Taxa de 33 (33%)

Resposta

Geral

(RC+mRC+

RP)

Remissão 17 (17%)

completa

(RC)

Remissão 16 (16%) Completa

Marrow

Taxa de 51 (52%) Melhora

Global

(CR+mCR+ PR+HI)

RC = remissão completa; mRC = remissão completa medular; RP = remissão parcial; MH =melhora hematológica.

Fonte: DACO-020 CSR.

– Estudo de Fase III (D-0007): Esquema posológico de 3 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado (D-0007) avaliou DACOGEN? em 170 indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS

de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1. DACOGEN? foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2, por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos, a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase III, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore de Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 3.

Tabela 3: DACOGE Cuidados Eficácia N? de suporte

por

Subgrupo

IPSS no estudo D-

0007

Subgrupo

IPSS

Taxa Tempo Taxa Tempo

de median de median

respost o (dias) respost o (dias)

a até a até

global

LMA ou global

LMA ou

(RC +

óbito (RC +

óbito

RP)

RP)

Todos

15/89 340 0/81

219

pacie

(17%

ntes

)

Int-2

11/61 335 0/57

189

e Alto

(18%

Risco

)

Int-2

7/38 371 0/36

263

(18%

)

Alto 4/23 260 0/21 79 Risco (17%

INDICAÇÕES

DACOGEN? é indicado para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente, SMD de novo e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS).

CONTRAINDICAÇÕES

DACOGEN? é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer

componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação. MODO DE USAR E CUIDADOS DE

CONSERVAÇÃO DEPOIS DE

ABERTO

Devem ser adotados os procedimentos-padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas protetoras para evitar o contato da solução com a pele.

DACOGEN? deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injeção. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3. Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável, solução de glicose a 5% injetável ou solução de Ringer Lactato

injetável, até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL. Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração. Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais. DACOGEN? não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN?, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos 11

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. DACOGEN? não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso. POSOLOGIA

DACOGEN? deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento das síndromes mielodisplásicas (SMD). DACOGEN? é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central. DACOGEN? deve ser reconstituído com 10 mL de água estéril para injeção. A solução reconstituída é diluída ainda mais numa solução de Cloreto de Sódio 0,9%, de Glicose 5% ou Ringer Lactato.

Pré-medicação para a prevenção de náuseas e vômitos não é recomendada rotineiramente, mas pode ser administrada se necessário. Esquema posológico de 3 dias Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais do que 4 ciclos . No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou completa), de acordo com os critérios do International Working Group (IWG 2000) que inclui independência transfusional, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez obtida a resposta completa, devem ser administrados no mínimo 2 ciclos adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de 8 ciclos de

tratamento usando este regime de 3 dias.

Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN? deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de 3 horas, a cada oito horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2. Se uma dose é omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. 12

Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou medulares), o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN? devem ser consideradas. Modificação da dose

Se a recuperação hematológica ultrapassar 6 semanas, o próximo ciclo de tratamento de DACOGEN? deve ser retardado por até 2 semanas e a dose deve ser reduzida como segue:

o Se o período de recuperação hematológica for inferior a 8 semanas,

então a dose de DACOGEN? deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia durante 3 dias) no próximo ciclo.

o Se o período de recuperação hematológica ultrapassar 8 semanas, os pacientes devem ser avaliados com relação à progressão da doença. Na ausência de progressão da doença (ou seja, com uma avaliação de remissão completa [RC], remissão parcial [RP], melhora hematológica [MH] ou doença estável [DE] em resposta ao tratamento com DACOGEN?), a dose de DACOGEN? deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia por 3 dias) no próximo ciclo.

Se ocorrerem as seguintes anormalidades bioquímicas, o próximo ciclo de DACOGEN? NÃO deve ser aplicado até que os níveis retornem à faixa normal ou à linha de base:

o Creatinina sérica maior ou igual a 2 mg/dL. Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ou alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total maior ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade.

13

Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente ambulatorial

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos. A quantidade total por curso é de 100 mg/m2 . Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas. A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode

levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável. Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico. Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas conforme se segue: A dose de decitabina pode ser atrasada se qualquer uma das seguintes toxicidades estiverem presentes; o tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até

que a toxicidade tenha melhorado ou resolvido:

Complicação associada à mielossupressão grave (infecções que não são resolvidas com terapia anti-infecciosa adequada, sangramento não resolvido com tratamento adequado);

Creatinina sérica 1,5 X o limite superior da normalidade;

Aspartato transaminase 2,5 X e bilirrubina total 1,5 X o limite superior da normalidade;

Toxicidade não-mielossupressiva de Graus 3-4.

A dose será descontinuada se a recuperação hematológica de um ciclo de tratamento anterior com a decitabina, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s)

relacionada(s) à adminstração da droga, necessitar mais de 8 14

semanas. O paciente deve ser avaliado quanto a progressão da doença (por aspirados de medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Entretanto, para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas poder ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico. ADVERTÊNCIAS

A mielossupressão e suas complicações, que ocorrem em pacientes com SMD, podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN?. A mielossupressão causada pelo DACOGEN? é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente, quando

indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, o tratamento com DACOGEN? pode ser interrompido ou a dose reduzida como recomendado na posologia. O uso de DACOGEN? em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar DACOGEN? a pacientes com insuficiência renal ou hepática e os pacientes devem ser monitorados de perto com relação a sinais de toxicidade. DACOGEN? e Vacinação Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação. Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como o existe

risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco.

Gravidez (Categoria: D) e lactação

Dados da Literatura em animais indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal. 15

Gravidez

Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas e evitar a gestação enquanto estiverem sendo

tratadas com DACOGEN?. A

decitabina é teratogênica em camundongos e ratos. Não existem estudos adequados e controlados sobre o uso de DACOGEN? em mulheres grávidas. DACOGEN? é contraindicado durante a gravidez. Se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo DACOGEN?, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto. Lactação

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no

leite materno. DACOGEN? é

contraindicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com DACOGEN? for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Uso em homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN?. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN? são aconselhados a não conceber durante os tratamentos. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com DACOGEN?, os homens devem

procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas 16

Não foram realizados estudos sobre

os efeitos do DACOGEN? na

capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se o paciente apresentar astenia, fadiga, tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E

OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes idosos: do número total de pacientes tratados com DACOGEN? em um estudo de fase III, 61 dos 83 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais

jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada. Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Insuficiência hepática: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática não foi avaliada.

Insuficiência renal: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal não foi avaliada.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos co-administrados sobre a decitabina

Deslocamento da decitabina de sua ligação a proteínas plasmáticas por medicamentos co-administrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas plasmáticas (< 1%).

Existe o potencial para uma interação farmacocinética droga-droga com outros agentes, como a citarabina, que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividade de fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da decitabina (por exemplo: citidina desaminase). 17

Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato P-glicoproteína (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da decitabina sobre medicamentos co-administrados

Tendo em vista a sua baixa ligação a proteínas plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a decitabina desloque medicamentos co-administrados de suas ligações a proteínas plasmáticas. A decitabina é um inibidor fraco das principais enzimas do citocromo P450 humano (CYP): os valores de CI50 in vitro para a inibição da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e

CYP3A4 estavam acima de 5700

ng/mL. Em cada caso, estes valores de CI50 são muito maiores do que as concentrações plasmáticas máximas

da decitabina alcançadas em pacientes tratados de acordo com a posologia (valores de Cmáx plasmáticos < 100 ng/mL).. Do mesmo modo, a decitabina não induz as principais CYPs (CYP1A2,

2B6, 2C9 e 3A4/5) in vitro, em

concentrações de decitabina de até 2280 ng/mL, ou seja, uma concentração que é substancialmente maior do que os valores de Cmáx plasmáticos na dose clínica proposta. A decitabina, em concentrações de até 2280 ng/mL, também se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de medicamentos co-administrados.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas mais importantes e frequentes são mielossupressão e

aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão. Dados de ensaios clínicos A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 15 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 3 horas com intervalos de 8 horas por 3 dias consecutivos (um total de 9 doses por ciclo de 6 semanas) em 170 pacientes com síndrome mielodisplásica que participaram de um ensaio clínico de Fase III, randomizado, aberto, D0007. 18 As reações adversas reportadas por > 5% dos pacientes tratados com DACOGEN? nestes ensaios são mostradas na Tabela 4. (Estudo D-0007) Tabela 4. Reações adversas relatadas por > 5% de pacientes

tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase III, randomizado, aberto de decitabina versus cuidados de suporte

Sistema/ decitabin Cuidados Classe a (15 de Orgânica mg/m2) suporte MedDRA (n=83*) (n=81)

Evento % %

Adverso

(Termo

Preferido)

Infecções e infestações

Pneumoni 22 14

a**

Celulite Infecção

12 10

7 1

por

Cândida Infecção no local

8

0

do cateter

Infecções 7 2

do trato

urinário

Infecção 7 0 por

Staphiloco cos

Candidías 6 2 e oral

Sinusite 5 2 Bacteremi 5 0 a

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Transfusã 7 4 o

Abrasão 5 1

Investigação

Sopro 16 11 cardíaco

Aumento 11

da

fosfatase alcalina sanguínea Aumento 10

da

aspartato aminotran sferase Aumento 10 da uréia sanguínea Aumento 8 da lactato desidroge nase

sanguínea Diminuiçã 7 o da

albumina sanguínea

9

9

1

6

0

Aumento 6

do

bicarbonat o

sanguíneo Diminuiçã 6 o dos cloretos sanguíneo s

Diminuiçã 5 o das proteínas totais

Diminuiçã 5 o do

bicarbonat o

sanguíneo Diminuiçã 5 o da

bilirrubina

1

1

4

1

1

sanguínea

Distúrbios do metabolismo da nutrição

e

Hiperglice 33 mia

Hipoalbu 24

minemia Hipomagn 24 esemia

Hipocalem 22 ia

Hiponatre 19 mia

Diminuiçã 16 o do apetite

Anorexia 16 Hipercale 13 mia

Desidrataç 6 ão

Distúrbios

20

17

7

12

16

15

10 4

5

musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Artralgia 20 10 Dor nos 19 10

membros

Dor nas 17 6 costas

Dor 7 1

torácica

Desconfo 6 0 rto

musculoe

squelétic

o

Mialgia 5 1

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Neutrope 90 72

nia**

Tromboci 89 79

topenia*

Anemia 82 74 Neutrope 29 6 nia febril

Leucopen 28 14 ia

Linfoade 12 7 nopatia

Tromboci 5 1 temia

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaléia 28 14 Tontura 18 12

Hipoeste 11 1 sia

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 28 14

Estado 12 4

confusion

al

Ansiedad 11 10 e

Distúrbios renais e urinários

Disúria 6 4 Frequênc 5 1 ia

urinária

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Epistaxe 14 19 Tosse 40 31

Faringite 16 7 Crepitaçã 14 1 o

pulmonar

Diminuiç 10 9 ão dos sons respirató rios

Hipoxia 10 5 Estertore 8 2 s

Corrimen 5 2

to pós

nasal

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Equimos e

Erupção cutânea Eritema Lesão na pele Prurido Alopécia Urticária Edema de face

Distúrbios vasculares

Petéquia 39 16

Palidez 23 12

Hipotens 6 5 ão

22

15

19

9

14

6

11

4

11

2

8

1

6

1

6

0

Hemato 5 4 ma

Distúrbios gastrintestinais

Náuseas 42 16 Constipa 35 14

ção

Diarréia 34 16 Vômitos 25 9

Dor 14 6

abdomin

al

Petéquias 13 5 na

mucosa oral

Estomatit 12 6 e

Dispepsia 12 1

Ascite 10 2

Sangram 8 6

ento da

gengiva

Hemorrói 8

da

Perda de 7 fezes

Ulceraçã 7 o na língua

Disfagia 6 Alteração 6

da

mucosa oral

Ulceraçã 5 o nos lábios

Distensã 5 o

abdomin

al

Dor no 5

abdômen

superior

4

4

2

2 1

4

1

1

Doença 5 0

do

refluxo gastro-esofágico

Glossodin 5 0 ia

Distúrbios cardíacos

Edema 6 0 pulmonar

Distúrbios oftalmológicos

Visão 6 0

embaçad

a

Distúrbios gerais e reações no local da administração

Pirexia 53 28 Edema 25 16 periférico

Rigor 22 14

Edema 18 6

Dor 13 6

Letargia

Fraqueza

Desmaio

Desconfo

rto no

peito

Pirexia

intermite

nte

Mal-estar Crepitaçã o

Eritema no local

do

cateter Dor no local do cateter Inchaço no local

da

12 4

11 0

8 4

7 4

6 4

5 1

5 1

5 1

5 0

5 0

injeção

Distúrbios hepatobiliares

Hiperbilir 14 5

rubinemi

a

*Oitenta e nove (89) pacientes foram randomizados para o braço de decitabina; somente 83 receberam decitabina.

**Inclui eventos com um desfecho fatal.

Outras reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com decitabina em todos os ensaios clínicos para síndrome mielodisplásica e malignidades hematológicas e não hematológicas são relacionadas abaixo na Tabela 5. 22 Tabela 5. Reações adversas reportadas em pacientes tratados com

decitabina em ensaios clínicos de decitabina para síndrome mielodisplásica e outras malignidades hematológicas e não hematológicas. Sistema/Classe Orgânica MedDRA

Evento adverso (Termo preferido)

Infecções e infestações

Pancitopenia** Sepse** Choque séptico

** Inclui eventos com um desfecho fatal.

A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 20 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 1 hora, uma vez ao dia, por 5 dias consecutivos (primeiros 5 dias de cada ciclo de 4 semanas) em 99 pacientes com síndrome

mielodisplásica em estágio avançado que participaram de um ensaio clínico de Fase II, de braço único, aberto, DACO-020. O número mediano de ciclos administrados neste estudo foi 5, variando de 1 a 27 ciclos. Em geral, este regime posológico teve um perfil de segurança similar quando comparado ao regime posológico de 3 dias (veja a Tabela 2). Com o regime posológico de 5 dias, um número inferior de neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia e anemia foram relatados como eventos adversos emergentes do tratamento. A incidência de infecções foi levemente menor. Houve também uma menor incidência de eventos adversos gastrintestinais. As reações adversas relatadas neste estudo por > 5% dos pacientes

tratados com DACOGEN?, estão indicadas na Tabela 6. Tabela 6. decitabina Reações (20 mg/m2)

adversas (n=99) %

relatadas por >

5% de

pacientes tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase II não controlado, aberto, de braço único (DACO-020) 23

Sistema/Clas se Orgânica

MedDRA

Evento Adverso (Termo

Preferido)

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia 31 Neutropenia 20 Febril

Leucopenia 6 Neutropenia 38 Pancitopenia 5 Trombocitemia 5 Trombocitopeni 27 a

Distúrbios Cardíacos

Insuficiência 5 cardíaca congestiva Taquicardia 8

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Dor no ouvido 6

Distúrbios Gastrintestinais Dor abdominal 14

Dor abdominal 6 no trato superior

Constipação 30

Diarréia 28

Dispepsia 10

Disfagia 5

Doença do 5 refluxo

gastroesofágico

Náusea 40

Dor oral 5

Estomatite 11

Dor de dente 6

Vômito 16

Distúrbios gerais e reações no local da administração

Astenia 15

Dor torácica 6

Calafrios 16

Fadiga 46

Inflamação na 9

mucosa

Edema

5

Edema periférico

Dor

Pirexia

27

5

36

Infecções e Infestações

Candidíase 6 oral

Pneumonia 20

Bacteremia 8 por

Staphylococc us

Abcesso 5 dentário

Infecção do 10 trato

respiratório

Celulite

9

Sinusite

6

superior Infecção do 7 trato urinário

Danos, envenenamento e

complicações no procedimento

Contusão 9

Investigações

Bilirrubina 6 sérica aumentada Ruídos 5 respiratórios anormais Diminuição 9 do peso

Distúrbios Metabólicos e

Nutricionais

Anorexia 23 Diminuição 8 do apetite Desidratação 8

Hiperglicemia

6

Hipocalemia

12

Hipomagnese

5

mia

Distúrbios

musculoesqueléticos e

do tecido conectivo

Artralgia

17

Dor lombar

18

Dor óssea

6

Espamos

7

muscuclares

Fraqueza

5

muscular

Dor

5

musculoesqu

elética

Mialgia

9

Dor nas

18

extremidades

Distúrbios do Sistema

Nervoso

Tontura 21 Cefaléia 23

Distúrbios Psiquiátricos

Ansiedade 9 Estado 8 confusional Depressão 9 Insônia 14 Distúrbios Respirátorios, Torácicos e do Mediastino

Tosse 27 Dispnéia 29 Epistaxe 13

Dor 8

faringolaringe

al

Efusão 5 pleural

Congestão 5 sinusal

Distúrbios da Pele e

Tecido Subcutâneo

Pele 8

ressecada Equimose 9 Eritema 5 Sudorese 5 noturna

Petéquia 12 Prurido 9 Erupção 11 cutânea

Lesão na pele 5

Distúrbios vasculares

Hipertensão 6 Hipotensão 11 Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não

conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico. SUPERDOSE

Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto específico. Entretanto, dados de estudos clínicos iniciais e publicados na Literatura com 26 doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia e trombocitopenia prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente

mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

ARMAZENAGEM

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (2°C a 8°C). Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios

(2°C a 8°C) e guardada entre

2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.1236.3390

Resp. Téc. Farm.: Marcos R.

Pereira – CRF – SP n° 12.304

Fabricado por: Pharmachemie

B.V. – Holanda do Norte –

Haarlem – Países Baixos

(Holanda)

Embalado (emb. secundária) por: Janssen Pharmaceutica N.V. – Beerse – Bélgica

Importado por: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA

Rodovia Presidente Dutra, Km

154

São José dos Campos – SP CNPJ 51.780.468/0002-68 ? Marca de Indústria e Comércio.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

27

SAC 0800.7011851

www.janssen-cilag.com.br Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide Cartucho.

Deixe um comentário

O seu endereço de e-mail não será publicado.