Princípio ativo: decitabinaDacogen TM

Dacogen
 

Informações ao Paciente
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em frasco- ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.
 
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais
Marca Comercial: Dacogen™
Princípio Ativo: decitabina
Classe Terapêutica: Doenças hematolígicas

Composição
Cada frasco- ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina.
Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.
Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Como este medicamento funciona?
A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas do DNA levando à supressão do tumor.

Por que este medicamento foi indicado?
DACOGEN™ é indicado para o tratamento de pacientes com Síndrome Mielodisplásica, tratada ou não tratada anteriormente.

Quando não devo usar este medicamento?
Contraindicações

DACOGEN™ não deve ser utilizado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à decitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
O uso de DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez e a amamentação.

Advertências
No tratamento com DACOGEN™ pode ocorrer exacerbação da mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da mielossupressão que geralmente ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica.
 

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN™ na capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas. Se você tiver astenia (fraqueza), fadiga (cansaço), tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.
 

Gravidez e Amamentação
O uso de DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez e a amamentação.
Gravidez: Durante o tratamento com DACOGEN™, você não deve engravidar e, portanto, medidas contraceptivas devem ser utilizadas.
Amamentação: Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. Portanto, se o tratamento com DACOGEN™ for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.
 

Uso em Homens
Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN™. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN™ são aconselhados a não conceber durante o tratamento. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com DACOGEN™, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento.
 

Interações Medicamentosas
Pode ocorrer interação medicamentosa do uso combinado de DACOGEN™ com outros medicamentos que também são ativados por fosforilação sequencial, como por exemplo, a citarabina.
 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento não é indicado para crianças.
Informe ao médico ou cirurgião- dentista quanto ao aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião- dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como devo usar este medicamento?
Aspecto Físico
DACOGEN™ é um pó liofilizado estéril de cor branca à quase branca.
 

Como usar
DACOGEN™ é administrado diluído em soro por injeção na veia (infusão intravenosa).
DACOGEN™ deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento de Síndrome Mielodisplásica (SMD).
DACOGEN™ não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN™, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos.
 

Dosagem
A dose será calculada pelo médico, de acordo com sua altura e peso.

Dosagem 3 dias
Um ciclo de tratamento com DACOGEN™ consiste de um total de 9 doses, ou seja, uma dose a cada 8 horas por 03 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro em infusão lenta de 3 horas. Um novo ciclo se repete a cada 6 semanas.
O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.
 

Dosagem 5 dias
Um ciclo de tratamento com DACOGEN™ consiste de um total de 5 doses, ou seja, uma dose por dia durante 5 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro em infusão lenta de 1 hora. Um novo ciclo se repete a cada 4 semanas.
O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.
 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?
Estão mencionados a seguir os eventos adversos e riscos mais frequentes da terapia com DACOGEN™:

prejuízos ao feto: DACOGEN™ pode causar danos ao feto. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com DACOGEN™. Homens não devem ser pais durante o tratamento com DACOGEN™ e devem esperar 2 meses após o fim do tratamento; – Dacogen TM

neutropenia, diminuição das células brancas do sangue, que pode aumentar o risco de você adquirir infecções; – Dacogen TM

trombocitopenia, diminuição do número de plaquetas sanguíneas, que podem fazer com que você tenha manchas roxas facilmente ou aumentar o risco de sangramento; – Dacogen TM

outros eventos adversos comuns: anemia, cansaço, febre, náusea, tosse, pequenos pontos vermelhos pela pele, constipação, diarreia, aumento do açúcar sanguíneo. – Dacogen TM

 

Esta não é uma lista completa dos eventos adversos relatados com DACOGEN™. Converse com seu médico sobre os eventos adversos de DACOGEN™.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?
Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há antídoto específico para tratamento de doses excessivas do medicamento.
Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas) prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão .

Onde e como devo guardar este medicamento?
Conservar os frascos- ampola sob refrigeração (2°C a 8°C).
Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C a 8°C por no máximo 7 horas até a administração.  

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em frasco- ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.
 
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais
Marca Comercial: Dacogen™
Princípio Ativo: decitabina
Classe Terapêutica: Doenças hematolígicas

Composição
Cada frasco- ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina.
Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.
Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Caracterêsticas Farmacolígicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo terapêutico: Agente antineoplásico e imunomodulador.
A decitabina (5- Aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode resultar na reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula. Em concentrações altas (> 10-4 M) a decitabina é marcadamente citotóxica.

Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em pacientes com SMD ou LMA; 11 pacientes receberam 20 mg/m2 em infusão intravenosa de 1 hora (regime de 5 dias). Catorze pacientes receberam 15 mg/m2 em infusão intravenosa de 3 horas (regime de 3 dias). Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados na Tabela 1. A variabilidade inter- individual na Cmáx (depuração máxima) e AUC (área sob a curva, isto é, biodisponibilidade) foi moderada a alta. Os perfis de concentração versus tempo após a descontinuação da infusão mostraram um declínio exponencial bifásico. Houve diferenças em CL (depuração) e Vd (volume de distribuição) entre os regimes de tratamento. Com doses repetidas não houve acúmulo sistêmico de decitabina ou quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos. A ligação da decitabina à proteína plasmática é insignificante (<1%).

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com SMD ou LMA usando os regimes de 3 dias e 5 dias

Dose

Cmáx (ng/mL)

Tmáx (h)

AUC (ng.h/mL)

T1/2 (h)

CL (L/h/m2)

Vd (L/m2)

5 dias: 20 mg/m2

1h infusão

147

0,85

115

0,54

210

89,7

3 dias: 20 mg/m2

3h infusão

73,8

2,49

163

0,62

125

71,8

Nota: os valores apresentados são valores médios: Valores de 5 dias (DACO- 020) são determinados de amostras tomadas no Dia 5 do ciclo 1; valores de 3 dias (DACO-018) são determinados de amostras tomadas no Dia 1 do Ciclo 1.
AUC = área sob a curva de concentração plasmática x tempo; CL= depuração total; Cmáx = concentração máxima; Tmáx = tempo para concentração máxima; T1/2 = meia- vida de eliminação terminal; Vd = volume médio de distribuição.
 

Distribuição: O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração intravenosa a pacientes com câncer é de ~70 L/m2, indicando distribuição do fármaco nos tecidos periféricos. A ligação da decitabina a proteínas plasmáticas (in vitro) é negligenciável (<1%). Além disto, a decitabina é um substrato P- gp fraco.

Metabolismo: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Dados in vitro indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da decitabina. Ao contrário, a via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase principalmente no fígado, mas também em granulócitos, epitélio intestinal e plasma. Até o momento, os metabólitos da decitabina in vivo não foram identificados inequivocamente. A elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado pela urina (<1% da dose) sugerem que a decitabina é apreciavelmente metabolizada in vivo.

Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer foi de aproximadamente 130 L/h.m2. A variabilidade interpacientes foi moderada (aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.

Dados de segurança pré- clínica
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade usando a decitabina. As evidências da Literatura indicam que a decitabina possui potencial carcinogênico.
Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem evidências suficientes que a decitabina possui potencial genotóxico.
Dados da Literatura também indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos os aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio- fetal e desenvolvimento pós-natal.
Estudos de toxicidade de doses repetidas em múltiplos ciclos em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade principal foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea, que foi reversível com a cessação do tratamento. Também foi observada toxicidade gastrintestinal e, em machos, atrofia testicular que não reverteu durante os períodos de recuperação programados.

Resultados de Eficácia

Estudo de Fase II (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias – Dacogen TM

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO- 020) foi conduzido para avaliar a eficácia de DACOGEN™em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1, intermediário-2 ou de alto risco receberam DACOGEN no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2 diariamente por infusão intravenosa de 1 hora nos Dias 1 a 5, a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia de DACOGEN™no estudo de fase 2 DACO- 020

Parâmetro

DACOGEN (N=99)

Taxa de Resposta Geral (RC+mRC+RP)

33 (33%)

Remissão completa (RC)

17 (17%)

Remissão Completa Marrow

16 (16%)

Taxa de Melhora Global (CR+mCR+PR+HI)

51 (52%)

Estudo de Fase III (D-0007): Esquema posológico de 3 dias – Dacogen TM

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado (D- 0007) avaliou DACOGEN™ em 170 indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1. DACOGEN™ foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2, por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos, a cada ciclo de 6 semanas. No estudo clínico de Fase III, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore de Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário- 2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 3.
Tabela 3: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo D- 0007

Subgrupo IPSS

DACOGEN™

Cuidados de suporte

Taxa de resposta global (RC + RP)

Tempo mediano (dias) até LMA ou óbito

Taxa de

resposta global (RC + RP)

Tempo mediano (dias) até LMA ou óbito

Todos pacientes

15/89 (17%)

340

0/81

219

Int- 2 e Alto Risco

11/61 (18%)

335

0/57

189

Int- 2

7/38 (18%)

371

0/36

263

Alto Risco

4/23 (17%)

260

0/21

79

LMA – Leucemia Mielóide Aguda; RC = remissão completa; IPSS = Sistema de Escore Prognóstico Internacional; Int- 2 = Intermediário-2; RP = Remissão parcial.
Fonte: DACO- 020 CSR.

Indicações
DACOGEN™ é indicado para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente, SMD de novo e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco- Americano-Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS).

Contra Indicações
DACOGEN™ é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Devem ser adotados os procedimentos- padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas protetoras para evitar o contato da solução com a pele.
DACOGEN™ deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injeção. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3.
Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável, solução de glicose a 5% injetável ou solução de Ringer Lactato injetável, até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL.
Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.
Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.
DACOGEN™ não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN™, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos

Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. DACOGEN™ não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Posologia
DACOGEN™ deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento das síndromes mielodisplásicas (SMD).
DACOGEN™ é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central. DACOGEN™ deve ser reconstituído com 10 mL de água estéril para injeção. A solução reconstituída é diluída ainda mais numa solução de Cloreto de Sódio 0,9%, de Glicose 5% ou Ringer Lactato.
Pré- medicação para a prevenção de náuseas e vômitos não é recomendada rotineiramente, mas pode ser administrada se necessário.

Esquema posológico de 3 dias
Recomenda- se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais do que 4 ciclos . No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou completa), de acordo com os critérios do International Working Group (IWG 2000) que inclui independência transfusional, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez obtida a resposta completa, devem ser administrados no mínimo 2 ciclos adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de 8 ciclos de tratamento usando este regime de 3 dias.
Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN™ deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de 3 horas, a cada oito horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2. Se uma dose é omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré- tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou medulares), o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN™ devem ser consideradas.

Modificação da dose

Se a recuperação hematológica ultrapassar 6 semanas, o próximo ciclo de tratamento de DACOGEN™ deve ser retardado por até 2 semanas e a dose deve ser reduzida como segue: – Dacogen TM

  • Se o período de recuperação hematológica for inferior a 8 semanas, então a dose de DACOGEN™ deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia durante 3 dias) no próximo ciclo.
  • Se o período de recuperação hematológica ultrapassar 8 semanas, os pacientes devem ser avaliados com relação à progressão da doença. Na ausência de progressão da doença (ou seja, com uma avaliação de remissão completa [RC], remissão parcial [RP], melhora hematológica [MH] ou doença estável [DE] em resposta ao tratamento com DACOGEN™), a dose de DACOGEN™ deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia por 3 dias) no próximo ciclo.

Se ocorrerem as seguintes anormalidades bioquímicas, o próximo ciclo de DACOGEN™ NÃO deve ser aplicado até que os níveis retornem à faixa normal ou à linha de base: – Dacogen TM

  • Creatinina sérica maior ou igual a 2 mg/dL. Transaminase glutâmico- pirúvica sérica (SGPT) ou alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total maior ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade.

Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente ambulatorial
A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos. A quantidade total por curso é de 100 mg/m2 . Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas.
A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda- se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável.
Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico. Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas conforme se segue:
A dose de decitabina pode ser atrasada se qualquer uma das seguintes toxicidades estiverem presentes; o tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até que a toxicidade tenha melhorado ou resolvido:

  •  Complicação associada à mielossupressão grave (infecções que não são resolvidas com terapia anti- infecciosa adequada, sangramento não resolvido com tratamento adequado);
  • Creatinina sérica 1,5 X o limite superior da normalidade;
  • Aspartato transaminase 2,5 X e bilirrubina total 1,5 X o limite superior da normalidade;
  • Toxicidade não- mielossupressiva de Graus 3-4.
     

A dose será descontinuada se a recuperação hematológica de um ciclo de tratamento anterior com a decitabina, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à adminstração da droga, necessitar mais de 8 semanas. O paciente deve ser avaliado quanto a progressão da doença (por aspirados de medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Entretanto, para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas poder ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico.

Advertências
A mielossupressão e suas complicações, que ocorrem em pacientes com SMD, podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN™. A mielossupressão causada pelo DACOGEN™ é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente, quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, o tratamento com DACOGEN™ pode ser interrompido ou a dose reduzida como recomendado na posologia.
O uso de DACOGEN™ em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estabelecido. Deve- se ter cuidado ao administrar DACOGEN™ a pacientes com insuficiência renal ou hepática e os pacientes devem ser monitorados de perto com relação a sinais de toxicidade.

DACOGEN™ e Vacinação
Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação.
Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como o existe risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco.

Gravidez (Categoria: D) e lactação
Dados da Literatura em animais indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio- fetal e desenvolvimento pós-natal.

Gravidez
Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas e evitar a gestação enquanto estiverem sendo tratadas com DACOGEN™. A decitabina é teratogênica em camundongos e ratos.
Não existem estudos adequados e controlados sobre o uso de DACOGEN™ em mulheres grávidas. DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez. Se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo DACOGEN™, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto.

Lactação
Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. DACOGEN™ é contraindicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com DACOGEN™ for necessário, a amamentação deve ser descontinuada.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso em homens
Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN™. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN™ são aconselhados a não conceber durante os tratamentos. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com DACOGEN™, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN™ na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se o paciente apresentar astenia, fadiga, tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas
Pacientes idosos: do número total de pacientes tratados com DACOGEN™ em um estudo de fase III, 61 dos 83 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática não foi avaliada.
 

Insuficiência renal: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal não foi avaliada.

Interações Medicamentosas
Efeitos de medicamentos co- administrados sobre a decitabina
Deslocamento da decitabina de sua ligação a proteínas plasmáticas por medicamentos co- administrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas plasmáticas (< 1%).
Existe o potencial para uma interação farmacocinética droga- droga com outros agentes, como a citarabina, que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividade de fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da decitabina Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato P-glicoproteína (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da decitabina sobre medicamentos co- administrados
Tendo em vista a sua baixa ligação a proteínas plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a decitabina desloque medicamentos co- administrados de suas ligações a proteínas plasmáticas.
A decitabina é um inibidor fraco das principais enzimas do citocromo P450 humano (CYP): os valores de CI50 in vitro para a inibição da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 estavam acima de 5700 ng/mL. Em cada caso, estes valores de CI50 são muito maiores do que as concentrações plasmáticas máximas da decitabina alcançadas em pacientes tratados de acordo com a posologia (valores de Cmáx plasmáticos < 100 ng/mL)..
Do mesmo modo, a decitabina não induz as principais CYPs (CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4/5) in vitro, em concentrações de decitabina de até 2280 ng/mL, ou seja, uma concentração que é substancialmente maior do que os valores de Cmáx plasmáticos na dose clínica proposta.
A decitabina, em concentrações de até 2280 ng/mL, também se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P- gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de medicamentos co-administrados.

Reações Adversas a Medicamentos
As reações adversas mais importantes e frequentes são mielossupressão e aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão.

Dados de ensaios clínicos
A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 15 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 3 horas com intervalos de 8 horas por 3 dias consecutivos (um total de 9 doses por ciclo de 6 semanas) em 170 pacientes com síndrome mielodisplásica que participaram de um ensaio clínico de Fase III, randomizado, aberto, D0007.

As reações adversas reportadas por ≥ 5% dos pacientes tratados com DACOGEN™ nestes ensaios são mostradas na Tabela 4. (Estudo D- 0007)
Tabela 4. Reações adversas relatadas por ≥ 5% de pacientes tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase III, randomizado, aberto de decitabina versus cuidados de suporte

Sistema/Classe Orgânica MedDRA

Evento Adverso (Termo Preferido)

decitabina (15 mg/m2)

(n=83*) %

Cuidados de suporte (n=81) %

Infecções e infestações

Pneumonia**

22

14

Celulite

12

7

Infecção por Cândida

10

1

Infecção no local do cateter

8

0

Infecções do trato urinário

7

2

Infecção por Staphilococos

7

0

Candidíase oral

6

2

Sinusite

5

2

Bacteremia

5

0

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Transfusão

7

4

Abrasão

5

1

Investigação

Sopro cardíaco

16

11

Aumento da fosfatase alcalina sanguínea

11

9

Aumento da aspartato aminotransferase

10

9

Aumento da uréia sanguínea

10

1

Aumento da lactato desidrogenase sanguínea

8

6

Diminuição da albumina sanguínea

7

0

Aumento do bicarbonato sanguíneo

6

1

Diminuição dos cloretos sanguíneos

6

1

Diminuição das proteínas totais

5

4

Diminuição do bicarbonato sanguíneo

5

1

Diminuição da bilirrubina sanguínea

5

1

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Hiperglicemia

33

20

Hipoalbuminemia

24

17

Hipomagnesemia

24

7

Hipocalemia

22

12

Hiponatremia

19

16

Diminuição do apetite

16

15

Anorexia

16

10

Hipercalemia

13

4

Desidratação

6

5

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

  Artralgia

20

10

  Dor nos membros

19

10

  Dor nas costas

17

6

  Dor torácica

7

1

  Desconforto musculoesquelético

6

0

  Mialgia

5

1

  Distúrbios do sangue e sistema linfático

  Neutropenia**

90

72

  Trombocitopenia**

89

79

  Anemia

82

74

  Neutropenia febril

29

6

  Leucopenia

28

14

  Linfoadenopatia

12

7

  Trombocitemia

5

1

  Distúrbios do sistema nervoso

  Cefaléia

28

14

  Tontura

18

12

  Hipoestesia

11

1

  Distúrbios psiquiátricos

  Insônia

28

14

  Estado confusional

12

4

  Ansiedade

11

10

  Distúrbios renais e urinários

  Disúria

6

4

  Frequência urinária

5

1

  Distúrbios respiratórios,

torácicos e mediastinais

  Epistaxe

14

19

  Tosse

40

31

  Faringite

16

7

  Crepitação pulmonar

14

1

  Diminuição dos sons respiratórios

10

9

  Hipoxia

10

5

  Estertores

8

2

  Corrimento pós nasal

5

2

  Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

  Equimose

22

15

  Erupção cutânea

19

9

  Eritema

14

6

  Lesão na pele

11

4

  Prurido

11

2

  Alopécia

8

1

  Urticária

6

1

  Edema de face

6

0

  Distúrbios vasculares

  Petéquia

39

16

  Palidez

23

12

  Hipotensão

6

5

  Hematoma

5

4

  Distúrbios gastrintestinais

  Náuseas

42

16

  Constipação

35

14

  Diarréia

34

16

  Vômitos

25

9

  Dor abdominal

14

6

  Petéquias na mucosa oral

13

5

  Estomatite

12

6

  Dispepsia

12

1

  Ascite

10

2

  Sangramento da gengiva

8

6

  Hemorróida

8

4

  Perda de fezes

7

4

  Ulceração na língua

7

2

  Disfagia

6

2

  Alteração da mucosa oral

6

1

  Ulceração nos lábios

5

4

  Distensão abdominal

5

1

  Dor no abdômen superior

5

1

  Doença do refluxo gastro- esofágico

5

0

  Glossodinia

5

0

  Distúrbios cardíacos

  Edema pulmonar

6

0

  Distúrbios oftalmológicos

  Visão embaçada

6

0

  Distúrbios gerais e reações no local da administração

  Pirexia

53

28

  Edema periférico

25

16

  Rigor

22

14

  Edema

18

6

  Dor

13

6

  Letargia

12

4

  Fraqueza

11

0

  Desmaio

8

4

  Desconforto no peito

7

4

  Pirexia intermitente

6

4

  Mal- estar

5

1

  Crepitação

5

1

  Eritema no local do cateter

5

1

  Dor no local do cateter

5

0

  Inchaço no local da injeção

5

0

  Distúrbios hepatobiliares

  Hiperbilirrubinemia

14

5

  *Oitenta e nove (89) pacientes foram randomizados para o braço de decitabina; somente 83 receberam decitabina.
**Inclui eventos com um desfecho fatal.

Outras reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com decitabina em todos os ensaios clínicos para síndrome mielodisplásica e malignidades hematológicas e não hematológicas são relacionadas abaixo na Tabela 5.

Tabela 5. Reações adversas reportadas em pacientes tratados com decitabina em ensaios clínicos de decitabina para síndrome mielodisplásica e outras malignidades hematológicas e não hematológicas.

Sistema/Classe Orgânica MedDRA

Evento adverso (Termo preferido)

Infecções e infestações

Pancitopenia**

Sepse**

Choque séptico

** Inclui eventos com um desfecho fatal.

A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 20 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 1 hora, uma vez ao dia, por 5 dias consecutivos (primeiros 5 dias de cada ciclo de 4 semanas) em 99 pacientes com síndrome mielodisplásica em estágio avançado que participaram de um ensaio clínico de Fase II, de braço único, aberto, DACO- 020. O número mediano de ciclos administrados neste estudo foi 5, variando de 1 a 27 ciclos. Em geral, este regime posológico teve um perfil de segurança similar quando comparado ao regime posológico de 3 dias (veja a Tabela 2). Com o regime posológico de 5 dias, um número inferior de neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia e anemia foram relatados como eventos adversos emergentes do tratamento. A incidência de infecções foi levemente menor. Houve também uma menor incidência de eventos adversos gastrintestinais.
As reações adversas relatadas neste estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com DACOGEN™, estão indicadas na Tabela 6.
Tabela 6. Reações adversas relatadas por ≥ 5% de pacientes tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase II não controlado, aberto, de braço único (DACO- 020)

Sistema/Classe Orgânica MedDRA

Evento Adverso (Termo Preferido)

decitabina (20 mg/m2)

(n=99) %

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia

31

Neutropenia Febril

20

Leucopenia

6

Neutropenia

38

Pancitopenia

5

Trombocitemia

5

Trombocitopenia

27

Distúrbios Cardíacos

Insuficiência cardíaca congestiva

5

Taquicardia

8

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Dor no ouvido

6

Distúrbios Gastrintestinais

Dor abdominal

14

Dor abdominal no trato superior

6

Constipação

30

Diarréia

28

Dispepsia

10

Disfagia

5

Doença do refluxo gastroesofágico

5

Náusea

40

Dor oral

5

Estomatite

11

Dor de dente

6

Vômito

16

Distúrbios gerais e reações no local da administração

Astenia

15

Dor torácica

6

Calafrios

16

Fadiga

46

Inflamação na mucosa

9

Edema

5

Edema periférico

27

Dor

5

Pirexia

36

Infecções e Infestações

  Celulite

9

  Candidíase oral

6

  Pneumonia

20

  Sinusite

6

  Bacteremia por Staphylococcus

8

  Abcesso dentário

5

  Infecção do trato respiratório superior

10

  Infecção do trato urinário

7

  Danos, envenenamento e complicações no procedimento

  Contusão

9

  Investigações

  Bilirrubina sérica aumentada

6

  Ruídos respiratórios anormais

5

  Diminuição do peso

9

  Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

  Anorexia

23

  Diminuição do apetite

8

  Desidratação

8

  Hiperglicemia

6

  Hipocalemia

12

  Hipomagnesemia

5

  Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

  Artralgia

17

  Dor lombar

18

  Dor óssea

6

  Espamos muscuclares

7

  Fraqueza muscular

5

  Dor musculoesquelética

5

  Mialgia

9

  Dor nas extremidades

18

  Distúrbios do Sistema Nervoso

  Tontura

21

  Cefaléia

23

  Distúrbios Psiquiátricos

  Ansiedade

9

  Estado confusional

8

  Depressão

9

  Insônia

14

  Distúrbios Respirátorios, Torácicos e do Mediastino

  Tosse

27

  Dispnéia

29

  Epistaxe

13

  Dor faringolaringeal

8

  Efusão pleural

5

  Congestão sinusal

5

  Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

  Pele ressecada

8

  Equimose

9

  Eritema

5

  Sudorese noturna

5

  Petéquia

12

  Prurido

9

  Erupção cutânea

11

  Lesão na pele

5

  Distúrbios vasculares

  Hipertensão

6

  Hipotensão

  Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Superdose
Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto específico. Entretanto, dados de estudos clínicos iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia e trombocitopenia prolongadas. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Armazenagem
Conservar os frascos- ampola sob refrigeração (2°C a 8°C).
Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.

LABORATÓRIO

JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

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