Princípio ativo: cloridrato de duloxetina
CymbiCloridrato de duloxetina cápsula profissional
I-IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
CYMBI cloridrato de duloxetina
APRESENTAÇÕES Cápsula gelatinosa dura de 30 e 60mg. Embalagem contendo 7, 14, 15, 28, 30, 60 e 100* cápsulas.
*embalagem hospitalar
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPOSIÇÃO: Cada cápsula contém:
cloridrato de duloxetina (equivalente a 30mg de duloxetina) ………………………………………………33,7 mg
excipientes* q.s.p. ……………………………………………………………………………………………………………. 1 caps
*manitol, sacarose, amido, laurilsulfato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio e álcool cetílico.
cloridrato de duloxetina (equivalente a 60mg de duloxetina) ……………………………………………….67,3 mg
excipientes* q.s.p. …………………………………………………………………………………………………………….. 1 caps
*manitol, sacarose, amido, laurilsulfato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio e álcool cetílico.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1-INDICAÇÕES Cymbi é indicado para o tratamento da depressão. Cymbi é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo,
por até seis meses, em pacientes que apresentaram resposta ao tratamento inicial.
Cymbi é indicado para o tratamento de:
– transtorno depressivo maior;
– dor neuropática periférica diabética;
– fibromialgia (FM) em pacientes com ou sem transtorno depressivo maior (TDM);
– estados de dor crônica associados à dor lombar crônica;
– estados de dor crônica associados à dor devido à osteoartrite de joelho em pacientes com idade superior a 40 anos e
– transtorno de ansiedade generalizada.
Transtorno de ansiedade generalizada é definido pelo DSM-IV como ansiedade e preocupação excessivas, presentes na maioria dos
dias, por pelo menos seis meses. A ansiedade e preocupação excessivas devem ser difíceis de controlar e devem causar prejuízo as
suas funções diárias. Deve estar associado a três dos seis sintomas seguintes: inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor
da pele, ficar facilmente cansado, dificuldade em concentrar-se ou sensações de “branco” na mente, irritabilidade, tensão muscular e
perturbação do sono.
2-RESULTADOS DE EFICÁCIA
Transtorno Depressivo Maior A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento do transtorno depressivo maior (DSM-IV) foi estabelecida em quatro estudos
randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e com dose fixa em pacientes adultos em tratamento ambulatorial (18 a 83 anos).
Em dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia (N=123 e N=128,
respectivamente) ou para placebo (N=122 e N=139, respectivamente), por 9 semanas.
No terceiro estudo, os pacientes foram randomizados para receber cloridrato de duloxetina 20 ou 40 mg, duas vezes ao dia (N=86 e
N=91, respectivamente) ou para placebo (N=89), por 8 semanas. No quarto estudo, os pacientes foram randomizados para receber
cloridrato de duloxetina 40 ou 60 mg, duas vezes ao dia (N=95 e N=93, respectivamente) ou placebo (N=93), por 8 semanas.
Em todos os estudos, cloridrato de duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo quanto à melhora na pontuação total da
Escala de Hamilton de Avaliação da Depressão de 17 itens (HAMD-17).
A análise da relação entre o resultado do tratamento em pacientes de diferentes idades, sexo e raça, não sugeriram que estes
parâmetros possam resultar em um padrão de resposta diferente nestes pacientes.
Dor Neuropática Periférica Diabética A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento da dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética (NPD) foi
estabelecida em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo controlados, com 12 semanas de duração e doses fixas,
envolvendo pacientes adultos com diagnóstico de neuropatia diabética periférica há pelos menos 6 meses. Os dois estudos tiveram a
participação de 791 pacientes, dos quais 592 (75%) completaram os estudos. Os pacientes participantes tinham diabetes mellitus tipo 1 ou 2, com diagnóstico de dor polineuropática sensório-motora distal e simétrica, há pelo menos 6 meses. Os pacientes tinham
uma pontuação na dor ao início do estudo maior ou igual a 4 [escala de até 11 pontos, começando em zero (sem dores) até 10 (pior
dor possível)]. Além de cloridrato de duloxetina, foi permitida uma dose de até 4 g por dia de paracetamol, de acordo com a dor. Os
pacientes registraram suas dores todos os dias em um diário.
Os dois estudos compararam uma dose diária de cloridrato de duloxetina 60 mg/dia ou 120 mg/dia (60 mg, duas vezes ao dia) com
placebo. Além disso, o estudo 1 comparou também cloridrato de duloxetina 20 mg com placebo. Um total de 457 pacientes
(cloridrato de duloxetina N=342 e placebo N=115) participaram do estudo 1 e um total de 334 pacientes (cloridrato de duloxetina
N=226 e placebo N=108) participaram do estudo 2. O tratamento com cloridrato de duloxetina 60 mg, uma ou duas vezes ao dia,
diminuiu de forma estatisticamente significativa a pontuação média inicial da dor e aumentou a proporção de pacientes com uma
redução de pelo menos 50% na pontuação média da dor, do início ao final do estudo. Alguns pacientes apresentaram uma
diminuição da dor logo na primeira semana, a qual persistiu durante todo o estudo.
Fibromialgia A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento de pacientes com fibromialgia foi estabelecida em dois estudos randomizados,
duplo-cegos, placebo-controlados, com doses fixas em pacientes adultos diagnosticados portadores de fibromialgia que preencheram
os critérios da American College of Rheumatology (ACR) (pacientes com histórico de dor generalizada há 3 meses, em 11 ou mais
dos 18 lugares estabelecidos no corpo). O estudo 1 teve 3 meses de duração e envolveu apenas pacientes do sexo feminino. O estudo
2 teve 6 meses de duração e envolveu pacientes dos sexos feminino e masculino. Aproximadamente 25% dos participantes tinham
diagnóstico de comorbidade com transtorno depressivo maior (TDM). Os estudos 1 e 2 envolveram 874 pacientes, sendo que 541
(62%) completaram os estudos. Os pacientes tinham uma pontuação na dor de 6,5 numa escala de dor de 11 pontos, sendo 0 (sem
dores) e 10 (a pior dor possível).
Os dois estudos compararam cloridrato de duloxetina 60 mg/dia (1 vez ao dia) ou 120 mg/dia (administrado em doses divididas no
estudo 1 e em dose única no estudo 2) com placebo. O estudo 2 também comparou cloridrato de duloxetina 20 mg com placebo
durante os três primeiros meses de um estudo de seis meses. O estudo 1 contou com 354 pacientes (cloridrato de duloxetina N=234
e placebo N=120) e o estudo 2, com 520 pacientes (cloridrato de duloxetina N=376 e placebo N=144), sendo 5% homens e 95%
mulheres. O tratamento com as dosagens de cloridrato de duloxetina de 60 mg ou 120 mg diários, resultou em um aumento
estatisticamente significativo na diminuição da dor, com redução de pelo menos 50% na pontuação do índice de dor. A redução foi
observada tanto nos pacientes com TDM, quanto nos que não apresentavam esta patologia. Pacientes que não completaram o estudo
não tiveram melhora no índice de dor. Alguns pacientes declararam melhora já na primeira semana, e esta persistiu durante o estudo.
Nenhum estudo demonstrou vantagem em dosagens maiores de 60 mg.
Estados de Dor Crônica Associados à Dor Lombar Crônica ou Dor Devido à Osteoartrite de Joelho A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento de dor devido à osteoartrite de joelho foi avaliada em dois estudos clínicos
duplo-cegos, randomizados, placebo-controlados e com duração de 13 semanas (Estudo OA-1 e Estudo OA-2). Todos os pacientes
em ambos os estudos preenchiam os critérios clínicos e radiográficos da American College of Rheumatology (ACR) para a
classificação da osteoartrite idiopática do joelho. A randomização foi estratificada com base no perfil de uso de anti-inflamatórios
não estereoidais (AINEs) pelos pacientes.
Os pacientes tratados com cloridrato de duloxetina, nos dois estudos, iniciaram o tratamento com 30 mg de cloridrato de duloxetina,
uma vez ao dia, durante uma semana. Após uma semana, aumentou-se a dose de cloridrato de duloxetina para 60 mg, uma vez ao
dia. Após sete semanas de tratamento com cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, no estudo OA-1, os pacientes que
toleraram cloridrato de duloxetina 60 mg/dia e com redução da dor menor que 30% passaram a receber 120 mg.
Já no estudo OA-2, todos os pacientes (independente da resposta ao tratamento de sete semanas) foram re-randomizados a continuar
recebendo 60 mg de cloridrato de duloxetina, uma vez ao dia ou a aumentarem a dose para 120 mg, uma vez ao dia, no restante do
estudo. Os pacientes tratados com placebo em ambos estudos (OA-1, OA-2) receberam placebo durante todo o estudo. Nos
dois estudos, as análises de eficácia foram realizadas com dados de pacientes que receberam cloridrato de duloxetina 60 mg ou 120
mg, uma vez ao dia, por 13 semanas e comparados a grupos de pacientes que receberam placebo durante todo o tratamento.
Estudo OA-1: envolveu 256 pacientes (cloridrato de duloxetina N=128 e placebo N=128), tendo 204 (80%) completado o estudo.
Os pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13
semanas de tratamento, pacientes tomando cloridrato de duloxetina tiveram redução significativa da dor. As análises do subgrupo
não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs.
Estudo OA-2: envolveu 231 pacientes (cloridrato de duloxetina N=111 e placebo N=120) e 173 (75%) completaram o estudo. Os
pacientes tinham uma pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 13 semanas
de tratamento, os pacientes tomando cloridrato de duloxetina não mostraram redução significativa da dor.
Dor lombar crônica A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento da dor lombar crônica foi estabelecida em dois estudos duplo-cegos, placebo-
controlados, randomizados, com duração de 13 semanas (Estudo CLBP-1 e Estudo CLBP-2), e um estudo com duração de 12
semanas (CLBP-3). CLBP-1 e CLBP-3 demonstraram a eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento da dor lombar crônica.
Pacientes em todos os estudos não tinham sinais de radiculopatia ou estenose espinal.
Estudo CLBP-1: envolveu 236 pacientes adultos (cloridrato de duloxetina N=115 e placebo N=121), sendo que 182 (77%)
completaram as 13 semanas de tratamento. Após sete semanas de tratamento, pacientes em uso de cloridrato de duloxetina que
toleraram uma dose de 60 mg/dia ou com menos de 30% de redução média da dor, tiveram sua dose de cloridrato de duloxetina
aumentada para 120 mg, uma vez ao dia, de modo duplo-cego, durante o restante do estudo. Os pacientes tinham uma pontuação
média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível).
Após 13 semanas de tratamento, pacientes em uso de cloridrato de duloxetina 60-120 mg diariamente, tiveram uma redução
significativa da dor comparados ao grupo placebo. A randomização foi feita com base no uso de AINEs pelos pacientes. As análises
do subgrupo não apresentaram diferenças nos resultados do tratamento em função do uso de AINEs.
Estudo CLBP-2: 404 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas correspondentes de cloridrato de duloxetina ou placebo
diariamente (cloridrato de duloxetina 20 mg N=59, cloridrato de duloxetina 60 mg N=116, cloridrato de duloxetina ALTA 120 mg
N=112 e placebo N=117) e 267 (66%) completaram as 13 semanas de estudo. Após 13 semanas de tratamento, nenhuma das três
doses de cloridrato de duloxetina demonstrou diferenças estatisticamente significativas na redução da dor, comparadas com placebo.
Estudo CLBP-3: 401 pacientes foram randomizados e receberam doses fixas de 60 mg de cloridrato de duloxetina ou placebo
diariamente (cloridrato de duloxetina N=198 e placebo N=203) e 303 (76%) completaram o estudo. Os pacientes tinham uma
pontuação média de 6 pontos em uma escala de dor de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após 12 semanas de tratamento,
pacientes em uso de cloridrato de duloxetina 60 mg, uma vez ao dia, demonstraram diferenças significativas na redução da dor,
comparadas com placebo.
Transtorno de ansiedade generalizada A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foi estabelecida em um estudo
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com doses fixas, e em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados
com doses flexíveis, em pacientes adultos entre 18 e 83 anos de idade que preencheram os critérios do DSM-IV para TAG.
Em um dos estudos de dose flexível e no estudo de dose fixa, a dose inicial foi de 60 mg, sendo possível diminuir a dose inicial para
30 mg, uma vez ao dia por razões de tolerabilidade, antes de aumentá-la novamente para 60 mg, uma vez ao dia. Quinze por cento
dos pacientes tiveram a dose diminuída. Um estudo de dose flexível teve uma dose inicial de 30 mg, uma vez ao dia por 1 semana
antes de aumentar a dose para 60 mg, uma vez ao dia.
Os dois estudos de dose flexível envolveram titulações de dose com cloridrato de duloxetina entre 60 mg ao dia e 120 mg, uma vez
ao dia (N=168 e N=162) comparadas ao placebo (N=159 e N=161) por um período de tratamento de 10 semanas. A dose média para
os pacientes que completaram o estudo foi de 104,75 mg/dia. O estudo de dose fixa avaliou doses de cloridrato de duloxetina 60 mg,
uma vez ao dia (N=168) e 120 mg, uma vez ao dia (N=170) comparadas ao placebo (N=175), por um período de tratamento de 9
semanas. Embora uma dose de 120 mg/dia tenha sido eficaz, não há evidências de que doses superiores a 60 mg/dia confiram
benefícios adicionais.
Nos três estudos, cloridrato de duloxetina demonstrou superioridade sobre o placebo, conforme avaliado na melhora da pontuação
total da Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e pela pontuação de Prejuízo Funcional Global da Escala de Incapacidade de
Sheehan (SDS). A escala SDS é uma escala amplamente utilizada e bem validada, que mede a extensão em que os sintomas
emocionais perturbam o funcionamento do paciente em três domínios da vida: trabalho/escola, vida social/atividades de lazer e vida
familiar / responsabilidades domésticas.
As análises dos subgrupos não indicaram qualquer diferença nos resultados do tratamento em função de idade ou sexo.
3-CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição: cloridrato de duloxetina, é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). É apresentado em forma de
cápsulas de liberação retardada para administração oral. Seu nome químico é cloridrato de (+)-(S)-N-metil-¥-(1-naftaleniloxi)-2-
tiofenopropanamina. A fórmula empírica é C18H19NOS·HCl, que corresponde a um peso molecular de 333,88. É um sólido branco
a branco levemente acastanhado e levemente solúvel em água.
Propriedades Farmacológicas
Mecanismo de Ação: O mecanismo de ação presumido de cloridrato de duloxetina no tratamento da depressão está ligado à
inibição da recaptação neuronal de serotonina e de noradrenalina, resultando em um aumento na neurotransmissão destas
substâncias no sistema nervoso central.
Acredita-se que a ação de inibição da dor proporcionada por cloridrato de duloxetina seja resultado da potenciação das vias
descendentes inibitórias de dor no sistema nervoso central.
Cloridrato de duloxetina é um inibidor potente da recaptação de serotonina e de noradrenalina, apresentando afinidade fraca pelos
transportadores que promovem a recaptação de dopamina.
Além disso, tem baixa ou nenhuma afinidade por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos e adrenégicos. Em
estudos pré-clínicos, cloridrato de duloxetina aumentou os níveis extracelulares de serotonina e de noradrenalina, de forma dose-
dependente, em várias áreas do cérebro de animais.
Estudos neuroquímicos e comportamentais em animais mostraram um aumento da neurotransmissão tanto de serotonina quanto de
noradrenalina no sistema nervoso central.
Cloridrato de duloxetina também normalizou o limiar de dor em diversos modelos pré-clínicos de dor inflamatória e dor
neuropática, além de atenuar o comportamento da dor em um modelo de dor persistente.
Farmacocinética
Absorção: Em humanos, cloridrato de duloxetina é bem absorvido quando administrado por via oral e sua concentração plasmática
máxima (Cmáx) ocorre 6 horas após sua administração. Quando administrado com alimento, o pico de concentração é atingido em 6
a 10 horas, ocorrendo também uma discreta diminuição na absorção (aproximadamente 11%). Observa-se um atraso de 3 horas na
absorção e um aumento de um terço no clearance aparente da duloxetina após uma dose vespertina, quando comparada à dose
matinal.
Distribuição: O volume de distribuição aparente de cloridrato de duloxetina é de aproximadamente 1.640 litros. A duloxetina
encontra-se altamente ligada (> 90%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína a1-ácida. A ligação
proteica não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática.
Metabolismo: cloridrato de duloxetina é extensivamente metabolizado e seus metabólitos são excretados principalmente na urina.
As principais vias de biotransformação da duloxetina envolvem a oxidação do anel naftil, seguida por conjugação e posterior
oxidação. Tanto CYP2D6 quanto CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabólitos da duloxetina, o conjugado
glucuronídeo da 4-hidróxi duloxetina e o sulfato conjugado da 5-hidróxi-6-metóxi duloxetina.
Os metabólitos circulantes não são farmacologicamente ativos.
Excreção: A meia-vida de eliminação da duloxetina é de 12,1 horas e o clearance plasmático é de 101 L/h. A maior parte de
cloridrato de duloxetina (70%) é recuperada na urina na forma de metabólitos e aproximadamente 20% são recuperados nas fezes.
Farmacocinética em populações especiais
Sexo: Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (clearance plasmático mais baixo em
mulheres), a magnitude das alterações não foi suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas no sexo.
Idade: Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia idade e idosas ( 65 anos) [AUC
(área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não foi suficiente para
justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver POSOLOGIA).
Fumantes: A biodisponibilidade de cloridrato de duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não
fumantes. No entanto, não há necessidade de ajustes na dose para fumantes.
Insuficiência Renal: Análises farmacocinéticas populacionais sugerem que disfunção renal de leve a moderada (clearance de
creatinina estimado de 30-80 mL/min) não tem interferência significativa sobre o clearance da duloxetina. Pacientes com doença
renal em fase terminal, recebendo diálise intermitente, tiveram os valores de Cmáx e AUC da duloxetina duas vezes mais altos
comparados com indivíduos sadios. A meia-vida de eliminação foi similar em todos os grupos.
Assim, cloridrato de duloxetina não é recomendado para pacientes com doença renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou
com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min).
Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina
justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significativa, uma dose mais baixa de cloridrato
de duloxetina deverá ser considerada (ver POSOLOGIA).
Doença Hepática Crônica/Insuficiência Hepática: Nos pacientes com cirrose, a meia-vida e o clearance da duloxetina são
aproximadamente 15% menores do que em indivíduos saudáveis.
Não é recomendada a administração de cloridrato de duloxetina em pacientes com insuficiência hepática.
Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento de cloridrato de duloxetina
justificarem os potenciais riscos para pacientes com disfunção hepática clinicamente significativa, uma dose mais baixa de
cloridrato de duloxetina deverá ser considerada (ver POSOLOGIA).
4- CONTRAINDICAÇÕES Cymbi é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à duloxetina ou a qualquer um dos seus excipientes.
cloridrato de duloxetina não deve ser administrado concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) e deve ser
administrado, no mínimo, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida de cloridrato de
duloxetina, deve-se aguardar, no mínimo, 5 dias após a interrupção do tratamento com cloridrato de duloxetina, antes de se iniciar o
tratamento com um IMAO.
5- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Suicídio: A possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente ao transtorno depressivo maior e a outros transtornos psiquiátricos
e pode persistir até que ocorra uma remissão significativa dos sintomas depressivos. Deve ser feito acompanhamento estreito de
pacientes com alto risco, no início do tratamento com a droga. Como com quaisquer outros medicamentos com ação
farmacológica similar [inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e
noradrenalina (IRSN)], casos isolados de ideação e comportamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com cloridrato de
duloxetina ou logo após sua interrupção. cloridrato de duloxetina não é indicado para uso em pacientes menores de 18 anos. Embora
não tenha sido estabelecida relação causal de cloridrato de duloxetina em induzir alguns efeitos, na análise de alguns estudos
agrupados de antidepressivos em transtornos psiquiátricos, observou-se um aumento no risco de pensamentos e/ou comportamentos
suicidas em pacientes pediátricos e adultos jovens (< 25 anos de idade), em comparação com o grupo placebo. Os médicos devem
incentivar seus pacientes a relatarem, a qualquer momento, quaisquer tipos de pensamentos ou sentimentos aflitivos.
Ativação de mania/hipomania: Da mesma forma que com outras drogas similares com atividade no sistema nervoso central
(SNC), cloridrato de duloxetina deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de mania.
Convulsões: Da mesma forma que com outras drogas similares com atividade no SNC, cloridrato de duloxetina deve ser usado com
cuidado em pacientes com histórico de convulsão.
Midríase: Foi relatada midríase com o uso de cloridrato de duloxetina. Portanto, deve-se tomar cuidado ao se prescrever cloridrato
de duloxetina para pacientes com aumento da pressão intraocular ou para aqueles com risco de glaucoma de ângulo fechado.
Aumento da pressão sanguínea: cloridrato de duloxetina está associado ao aumento da pressão sanguínea em alguns pacientes. Em
pacientes com hipertensão conhecida e/ou outra doença cardíaca, recomenda-se o monitoramento da pressão arterial como
apropriado.
Elevação das enzimas hepáticas: Elevações nas enzimas hepáticas foram vistas em alguns pacientes tratados com cloridrato de
duloxetina em estudos clínicos. Estas foram geralmente transitórias e autolimitadas ou resolvidas com a descontinuação de
cloridrato de duloxetina. Elevações graves das enzimas hepáticas (acima de dez vezes o limite superior do normal) ou dano hepático
com um padrão colestático ou misto foram raramente relatadas em alguns casos associadas com uso excessivo de álcool ou doença
hepática preexistente. Porém, cloridrato de duloxetina não deve ser prescrito para pacientes que façam uso considerável de álcool ou
que tenham evidência de doença hepática preexistente.
Sangramento anormal: cloridrato de duloxetina, assim como outros inibidores seletivos e não seletivos da recaptação de
serotonina, pode aumentar o risco de sangramentos, incluindo sangramentos gastrointestinais. Por isso, deve ser ter cuidado ao se
administrar cloridrato de duloxetina à pacientes que façam uso de anticoagulantes e/ou substâncias que afetem a coagulação (por
ex.: Aspirina®, anti-inflamatórios não estereoidais AINEs) e à pacientes que tenham tendência a sangramentos.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade
Carcinogênese: cloridrato de duloxetina foi administrado na dieta de ratos e camundongos por 2 anos.
Em ratos, não causou qualquer aumento na incidência de neoplasias esperadas ou não usuais ou diminuição na latência para
qualquer tipo de tumor.
Em camundongos fêmeas recebendo cloridrato de duloxetina, houve um aumento da incidência de adenoma hepatocelular e de
carcinomas, somente em dose mais alta (144 mg/Kg/dia). No entanto, considerou-se que estas alterações eram secundárias à indução
de enzimas hepáticas, levando à hipertrofia centrolobular e vacuolização. É desconhecida a relevância destas informações obtidas
em estudos com camundongos, em humanos.
Mutagênese: Em uma bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, cloridrato de duloxetina não demonstrou nenhum
potencial mutagênico.
Danos à fertilidade: O desempenho reprodutivo não foi afetado em ratos recebendo cloridrato de duloxetina por via oral em doses
de até 45 mg/Kg/dia. Em ratas recebendo 45 mg/Kg/dia de cloridrato de duloxetina por via oral, foi demonstrada toxicidade
reprodutiva manifestada por uma diminuição no consumo de alimentos e no peso corporal materno, interrupção do ciclo de estro,
diminuição na sobrevivência da ninhada e nos índices de nascidos vivos e retardo no crescimento da ninhada. Em um estudo de
fertilidade em fêmeas, o nível sem efeito observável (NOEL) para toxicidade materna, toxicidade reprodutiva e toxicidade relativa
ao desenvolvimento foi de 10 mg/Kg/dia.
Gravidez (categoria C): Não houve estudos bem-controlados e adequados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos estudos de
reprodução animal nem sempre predizerem a resposta em humanos, este medicamento deve ser usado em gestantes somente se o
benefício potencial justificar o risco para o feto. Sintomas de descontinuação (por ex.: hipotonia, tremor, nervosismo, dificuldade de
alimentação, desconforto respiratório e convulsões) podem ocorrer no recém-nascido caso a mãe use cloridrato de duloxetina
próximo ao parto. A maioria dos casos ocorreu no nascimento ou poucos dias após.
Não houve evidência de teratogenicidade em estudos em animais.
Lactação: cloridrato de duloxetina é excretado no leite materno. A dose infantil diária estimada, baseada em mg/Kg, é de
aproximadamente 0,14% da dose materna. Devido à segurança de cloridrato de duloxetina em crianças ser desconhecida, não é
recomendável amamentar durante o tratamento com cloridrato de duloxetina.
Trabalho de parto e no parto: O efeito de cloridrato de duloxetina sobre o trabalho de parto e no parto em humanos é
desconhecido. cloridrato de duloxetina deve ser usado durante o trabalho de parto e no parto somente se o benefício justificar o risco
potencial para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Efeitos não teratogênico: Recém-nascidos expostos a ISRS ou IRSN no final do 3º trimestre desenvolveram complicações,
exigindo hospitalização prolongada, suporte respiratório e alimentação via sonda. Tais complicações podem surgir imediatamente
após o parto. Na conclusão dos relatórios clínicos, foram descritos: dificuldade respiratória, cianose, apneia, ataque súbito,
temperatura instável, dificuldade de alimentação, vômito, hipoglicemia, hipotonia, hipertonia, hiper-reflexia, tremor, nervosismo,
irritabilidade e choro constante. Estas características são consistentes com os efeitos tóxicos diretos de ISRS e IRSN ou
possivelmente com uma síndrome de interrupção de drogas. Em alguns casos, o quadro clínico foi consistente com uma síndrome
serotoninérgica. O médico deve considerar cuidadosamente a relação entre riscos e benefícios do tratamento com cloridrato de
duloxetina em gestantes no 3º trimestre.
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: Embora estudos clínicos controlados com cloridrato de duloxetina não
tenham demonstrado qualquer prejuízo do desempenho psicomotor, memória ou função cognitiva, seu uso pode estar associado à
sedação e tontura. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com cloridrato de duloxetina devem ter cuidado ao operar
máquinas perigosas, incluindo automóveis.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas.
Avaliação de pacientes quanto ao transtorno bipolar: Um episódio de depressão maior pode ser indicação de um transtorno
bipolar. Embora não haja estudos clínicos estabelecidos sobre o assunto, acredita-se que o tratamento de tais episódios com um
antidepressivo isolado possa aumentar a probabilidade de antecipação de um evento maníaco/misto em pacientes com risco
para desenvolverem o transtorno bipolar. Não se sabe se quaisquer dos sintomas acima descritos representam uma conversão.
Entretanto, antes de se iniciar o tratamento com um antidepressivo, os pacientes com sintomas para depressão devem ser
adequadamente avaliados para determinar se os mesmos possuem risco para o transtorno bipolar, sendo que essa avaliação deve
incluir um histórico detalhado do paciente, histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.
Deve-se observar que cloridrato de duloxetina não está aprovado para o tratamento de depressão bipolar.
Síndrome serotoninérgica: O desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica com potencial risco de vida ao paciente pode
ocorrer com o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina e com inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina,
incluindo o tratamento com cloridrato de duloxetina, em particular com o uso concomitante de drogas serotoninérgicas (incluindo
triptanos) e com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs).
Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações no estado mental do paciente (por ex.: agitação, alucinações e
coma), instabilidade autonômica (por ex.: taquicardia, pressão sanguínea instável e hipertermia), desvios neuromusculares (por ex.:
hiper-reflexia e falta de coordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por ex.: náusea, vômito e diarreia).
Portanto, aconselha-se cautela quando cloridrato de duloxetina for coadministrado com outras drogas que possam afetar o sistema de
neurotransmissores serotoninérgicos, tais como triptanos, linezolida, lítio, tramadol ou Erva de São João (Hypericum perforatum).
Não é recomendado o uso concomitante de cloridrato de duloxetina com outros inibidores seletivos de recaptação de serotonina (por
ex.: fluoxetina e paroxetina), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina ou triptofano.
Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um
triptano. Se o tratamento concomitante de cloridrato de duloxetina com um triptano for clinicamente indicado, aconselha-se a
observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose (ver INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Uso pediátrico: cloridrato de duloxetina não é indicado para uso em pacientes menores de 18 anos.
Uso geriátrico: Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia-idade e idosas ( 65 anos)
[AUC (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não foi suficiente
para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver POSOLOGIA).
Hiponatremia: Casos de hiponatremia (índice sérico de sódio menor que 110 mmol/L) foram relatados muito raramente. A maioria
dos casos ocorreu em pacientes idosos, especialmente quando houve histórico recente de alterações no balanço hídrico, ou pré-
disposição a ela.
Hiponatremia pode estar presente sem sinais ou sintomas específicos (como tontura, fraqueza, náusea, vômito, confusão mental,
sonolência e letargia). Sinais e sintomas associados a casos graves incluíram episódios de síncopes, incluindo quedas e estado
apreensivo.
Uso em pacientes com insuficiência renal ou hepática: Foram descritas concentrações plasmáticas elevadas de cloridrato de
duloxetina em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) ou com insuficiência hepática grave.
Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina
justificarem os potenciais riscos para esses grupos de pacientes, uma dose mais baixa de cloridrato de duloxetina deverá ser
considerada (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e POSOLOGIA).
Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.
6- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): Houve relatos de reações graves, às vezes fatais, em pacientes recebendo um inibidor
da recaptação de serotonina em combinação com um IMAO. Estes relatos incluíam os seguintes sintomas: hipertermia, rigidez,
mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental, incluindo
agitação extrema, progredindo para delírio e coma. Estas reações também foram relatadas em pacientes que haviam suspendido há
pouco tempo um inibidor de recaptação de serotonina antes de iniciar um IMAO. Alguns pacientes apresentaram quadro semelhante
à síndrome neuroléptica maligna. Os efeitos do uso combinado de cloridrato de duloxetina e IMAOs não foram avaliados em
humanos ou em animais. No entanto, em razão de cloridrato de duloxetina ser um inibidor da recaptação de serotonina e
noradrenalina, recomenda-se que não seja usado em combinação com um IMAO ou dentro de, no mínimo, 14 dias após a
suspensão do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, devem-se passar, no mínimo, cinco dias da
interrupção do cloridrato de duloxetina até o início de um tratamento com um IMAO (ver CONTRAINDICAÇÕES).
Antidepressivos tricíclicos (ATC): Deve-se ter cuidado com a administração simultânea de antidepressivos tricíclicos (ATC) e
duloxetina, pois esta pode inibir o metabolismo dos ATC.
Pode haver a necessidade de redução da dose e monitoramento das concentrações plasmáticas do ATC, caso o mesmo seja
administrado simultaneamente à duloxetina.
Drogas metabolizadas pela CYP1A2: Em um estudo clínico, a farmacocinética da teofilina, um substrato da CYP1A2, não foi
afetada de forma significativa pela coadministração com cloridrato de duloxetina (60 mg duas vezes ao dia). Estes resultados
sugerem que é improvável que cloridrato de duloxetina cause um efeito clinicamente significativo no metabolismo de substratos da
CYP1A2.
Inibidores da CYP1A2: Devido ao fato de a CYP1A2 estar envolvida com o metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de
cloridrato de duloxetina com inibidores potentes da CYP1A2 provavelmente resultará em concentrações mais altas da duloxetina. A
fluvoxamina (100 mg, uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP1A2, reduziu o clearance plasmático aparente da duloxetina em
cerca de 77%. Aconselha-se cautela ao se administrar cloridrato de duloxetina com inibidores da CYP1A2 (por ex.: alguns
antibióticos à base de quinolona) e, nesse caso, uma dose mais baixa de cloridrato de duloxetina deve ser usada.
Drogas metabolizadas pela CYP2D6: cloridrato de duloxetina é um inibidor moderado da CYP2D6.
Quando administrado na dose de 60 mg, duas vezes ao dia em associação a uma dose única de desipramina, um substrato da
CYP2D6, cloridrato de duloxetina aumentou em três vezes a AUC da desipramina. A coadministração de cloridrato de duloxetina
(40 mg, duas vezes ao dia) aumentou em 71% o estado de equilíbrio da AUC da tolterodina (2 mg, duas vezes ao dia), mas não
afetou a farmacocinética do metabólito 5-hidroxil. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar cloridrato de duloxetina com
medicamentos predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e com índice terapêutico estreito.
Inibidores da CYP2D6: O uso concomitante de cloridrato de duloxetina com inibidores potentes da CYP2D6 pode resultar em
concentrações mais altas de duloxetina, já que a CYP2D6 está envolvida em seu metabolismo. A paroxetina (20 mg, uma vez ao
dia) diminuiu em cerca de 37% o clearance plasmático aparente de cloridrato de duloxetina. Aconselha-se cuidado ao se administrar
cloridrato de duloxetina com inibidores da CYP2D6 (por ex.: ISRS).
Drogas metabolizadas pela CYP3A: Resultados de estudos in vitro demonstram que cloridrato de duloxetina não inibe ou induz a
atividade catalítica da CYP3A. Desta forma, não se espera um aumento ou diminuição no metabolismo de substratos da CYP3A
(por ex.: contraceptivos orais ou outras drogas esteroidais) associado ao tratamento com cloridrato de duloxetina. No entanto,
estudos clínicos ainda não foram realizados para avaliar este parâmetro.
Drogas metabolizadas pela CYP2C9: Resultados de estudos in vitro demonstram que a duloxetina não inibe a atividade
enzimática da CYP2C9. Em um estudo clínico, a farmacocinética da S-varfarina, um substrato da CYP2C9, não foi
significativamente afetada pela duloxetina.
Álcool: Quando cloridrato de duloxetina e o álcool foram administrados em tempos diferentes, de forma que seus picos de
concentração coincidissem, notou-se que cloridrato de duloxetina não aumentou o prejuízo das habilidades mental e motora causado
pelo álcool. No banco de dados de estudos clínicos com cloridrato de duloxetina, três pacientes tratados com cloridrato de
duloxetina tiveram lesões hepáticas manifestadas através da elevação de ALT e bilirrubina total, com evidência de obstrução. Em
todos estes casos, foi descrito uso concomitante significativo de álcool, o que pode ter contribuído para as anormalidades
constatadas.
Antiácidos e antagonistas H2: cloridrato de duloxetina tem um revestimento entérico que resiste à dissolução no estômago até
alcançar um segmento do trato gastrointestinal onde o pH excede 5,5. Em condições extremamente ácidas, cloridrato de duloxetina,
desprotegido pelo revestimento entérico, pode sofrer uma hidrólise, formando naftol. É aconselhável cuidado ao se administrar
cloridrato de duloxetina para pacientes que possam apresentar retardo no esvaziamento gástrico (por ex.: alguns pacientes
diabéticos). Medicamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem promover uma liberação precoce de cloridrato de duloxetina.
Entretanto, a coadministração de cloridrato de duloxetina com antiácidos que contenham alumínio ou magnésio (51 mEq) ou de
cloridrato de duloxetina com famotidina não causou efeito significativo nas taxas ou na quantidade absorvida de cloridrato de
duloxetina após a administração de uma dosagem de 40 mg. Não há informações se a administração concomitante de inibidores da
bomba de prótons afeta a absorção de cloridrato de duloxetina.
Fitoterápicos: A ocorrência de eventos indesejáveis pode ser mais comum durante o uso concomitante de cloridrato de duloxetina
com preparações fitoterápicas que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) (ver ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES).
Drogas do SNC: Devido aos efeitos primários de cloridrato de duloxetina serem sobre o SNC, deve-se tomar cuidado quando o
mesmo for usado em combinação com outras drogas que agem no SNC. O uso concomitante de outras drogas com atividade
serotoninérgica (por ex.: ISRS e IRSN, triptanos ou tramadol) podem resultar numa síndrome serotoninérgica (ver
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Drogas com altas taxas de ligação a proteínas plasmáticas: cloridrato de duloxetina encontra-se altamente ligado a proteínas
plasmáticas (> 90%). Portanto, sua administração a pacientes tomando outra droga que esteja altamente ligada a proteínas
plasmáticas pode causar aumentos das concentrações livres da outra droga.
Lorazepam: Sob condições de estado de equilíbrio, cloridrato de duloxetina não teve nenhum efeito sobre a cinética do lorazepam e
o lorazepam não teve nenhum efeito sobre a cinética de cloridrato de duloxetina.
Triptanos: Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de
serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de cloridrato de duloxetina com um triptano for clinicamente indicado,
aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose (ver
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Exames laboratoriais e não laboratoriais: Em estudos clínicos para o tratamento da dor neuropática diabética, observou-se um
pequeno aumento na glicemia de jejum e no colesterol total dos pacientes que usaram cloridrato de duloxetina. Já em estudos
clínicos para transtorno depressivo maior, observou-se pequenos aumentos médios nos exames para dosagem de TGP (ALT), TGO
(AST), CK (CPK) e fosfatase alcalina. Foram obtidos eletrocardiogramas de pacientes tratados com cloridrato de duloxetina e de
pacientes tratados com placebo em estudos clínicos de até 13 semanas.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos intervalos QTC, QT, PR e QRS entre os pacientes tratados com
cloridrato de duloxetina e aqueles tratados com placebo.
Nicotina: A biodisponibilidade de cloridrato de duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não-
fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.
Alimentos: cloridrato de duloxetina pode ser administrado independentemente das refeições.
7- CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características do produto: Cymbi 30mg: cápsula de gelatina dura nº 2, com corpo na cor branca e tampa na cor branca, contendo pellets esféricos quase branco
a creme pálido.
Cymbi 60mg: cápsula de gelatina dura nº 0, com corpo na cor branca e tampa na cor azul royal, contendo pellets esféricos quase
branco a creme pálido.
8- POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de uso: Cymbi deve ser administrado por via oral, independentemente das refeições.
Não administrar mais que a quantidade total de Cymbi recomendada para períodos de 24 horas. Caso o paciente se esqueça de tomar
uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar.
Entretanto, se for quase a hora da próxima dose, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar imediatamente a dose planejada.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Tratamento Inicial
Transtorno Depressivo Maior O tratamento com cloridrato de duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de
forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120
mg por dia, administrada em duas tomadas diárias. Não há evidências de que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais.
A segurança de doses acima de 120 mg não foram adequadamente avaliadas.
Dor Neuropática Periférica Diabética O tratamento com cloridrato de duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Não há evidência de que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais significativos e a dose mais alta é claramente menos
bem tolerada. Para pacientes cuja tolerabilidade seja uma preocupação, uma dose inicial mais baixa pode ser considerada.
Fibromialgia O tratamento com cloridrato de duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de
forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Não há evidência que doses maiores que 60 mg/dia confiram benefícios adicionais, mesmo em
pacientes que não respondem a uma dose de 60 mg e doses mais altas estão associadas a uma taxa maior de reações adversas.
Estados de Dor Crônica Associados à Dor Lombar Crônica e a Dor devido à Osteoartrite de Joelho O tratamento com cloridrato de duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de
forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120
mg ao dia.
Transtorno de Ansiedade Generalizada O tratamento com cloridrato de duloxetina deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de
forma a permitir que os pacientes se adaptem à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia.
Embora tenha sido mostrado que uma dose diária de 120 mg é eficaz, não há evidências de que doses superiores a 60 mg/dia
confiram benefícios adicionais. No entanto, nos casos em que a decisão tomada seja de aumentar a dose acima de 60 mg, uma vez
ao dia, o aumento da dose deve ser em incrementos de 30 mg, uma vez ao dia. A segurança de doses acima de 120 mg, uma vez ao
dia não foi adequadamente avaliada.
Tratamento Prolongado/Manutenção/Continuação
Transtorno Depressivo Maior É consenso que os episódios agudos do transtorno depressivo maior necessitam de uma terapia farmacológica de manutenção,
geralmente por vários meses ou mais longa. cloridrato de duloxetina deve ser administrado em uma dose total de 60 mg, uma vez ao
dia. Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade da manutenção do tratamento com
cloridrato de duloxetina e a dosagem apropriada para tal.
Dor Neuropática Periférica Diabética A eficácia de cloridrato de duloxetina deve ser avaliada individualmente, já que a progressão da neuropatia periférica diabética é
bastante variável e o controle da dor é empírico. A eficácia de cloridrato de duloxetina não foi avaliada sistematicamente em estudos
placebo-controlados por períodos superiores a 12 semanas.
Fibromialgia A fibromialgia é reconhecida como uma condição crônica. A eficácia de cloridrato de duloxetina no tratamento da fibromialgia foi
demonstrada em estudos placebo-controlados por até 3 meses. A eficácia de cloridrato de duloxetina não foi demonstrada em
estudos mais longos; entretanto, o tratamento contínuo deve ser baseado na resposta individual do paciente.
Estados de Dor Crônica Associados à Dor Lombar Crônica e a Dor devido à Osteoartrite de Joelho A eficácia de cloridrato de duloxetina não foi estabelecida em estudos placebo-controlados além de 13 semanas.
Transtorno de Ansiedade Generalizada É comumente aceito que o transtorno de ansiedade generalizada requer terapias farmacológicas por vários meses ou até tratamentos
mais longos. A manutenção da eficácia do tratamento do TAG foi estabelecida com o uso de cloridrato de duloxetina como
monoterapia. cloridrato de duloxetina deve ser administrado numa dose de 60-120 mg, uma vez ao dia. Os pacientes devem ter
acompanhamento médico periódico, para assim avaliar se a terapia deve continuar e em qual dosagem.
Interrupção do Tratamento Foram relatados sintomas associados à interrupção do tratamento com cloridrato de duloxetina, tais como náusea, tontura, dor de
cabeça, fadiga, parestesia, vômito, irritabilidade, pesadelos, insônia, diarreia, ansiedade, hiperidrose, vertigem, sonolência e mialgia.
Os pacientes devem ser monitorados em relação a estes sintomas quando se optar pela interrupção do tratamento.
Quando o tratamento com cloridrato de duloxetina precisar ser interrompido é recomendável que se faça uma redução gradual de
sua dose (devendo ser reduzida pela metade ou administrada em dias alternados) por um período, de no mínimo, 2 semanas antes da
interrupção completa do tratamento. O regime ideal a ser seguido deverá levar em consideração as características individuais, tais
como a duração do tratamento, dose no momento da interrupção, dentre outros.
Se após a diminuição da dose de cloridrato de duloxetina, ou sua suspensão, surgirem sintomas intoleráveis, deve-se considerar
retornar à dose de cloridrato de duloxetina usada antes dos sintomas serem descritos. Posteriormente, a interrupção poderá ser
novamente instituída, mas com uma diminuição mais gradual da dose.
Populações Especiais
Dose para Pacientes com Insuficiência Renal: cloridrato de duloxetina não é recomendado para pacientes com doença renal em
fase terminal (necessitando de diálise) ou com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min). Entretanto, em
situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com cloridrato de duloxetina justificarem os
potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significativa, recomendasse uma dose inicial de 30 mg de
cloridrato de duloxetina, administrada uma vez ao dia (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES).
Dose para Pacientes com Insuficiência Hepática: Não é recomendada a administração de cloridrato de duloxetina em pacientes
com insuficiência hepática. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento
com cloridrato de duloxetina justificarem os potenciais riscos para pacientes com disfunção hepática clinicamente significativa
(principalmente com relação a pacientes com cirrose), uma dose mais baixa e menos frequente de cloridrato de duloxetina deverá ser
considerada (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Dose para Pacientes Idosos: Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos com base na idade.
Dose para Pacientes Pediátricos: cloridrato de duloxetina não é indicado para uso em pacientes menores de 18 anos.
9 – REAÇÕES ADVERSAS Durante os estudos para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior, os seguintes eventos adversos foram descritos com o uso
de cloridrato de duloxetina (N=3.779):
Reação muito comum ( 10%): boca seca, náusea e dor de cabeça.
Reação comum (( 1% e < 10%): palpitação, diarreia, vômito, dispepsia, diminuição do apetite10, diminuição de peso, fadiga6,
queda7, rigidez muscular11, tontura, sonolência13, tremor, visão borrada, diminuição da libido17, ansiedade, distúrbio da ejaculação21,
disfunção erétil, retardo na ejaculação, bocejo, hiperidrose, suores noturnos, constipação, flatulência, dor abdominal4, dor
musculoesquelética12, espasmo muscular, parestesia14, insônia15, alteração do orgasmo16, agitação18, prurido, dor orofaríngea, sonhos
anormais20, alteração da frequência urinária, zumbido no ouvido, aumento da pressão sanguínea8 e rubor22.
Reação incomum (( 0,1% e < 1%): taquicardia, vertigem, midríase, distúrbio visual, ressecamento ocular, hemorragia
gastrointestinal5, disfagia, eructação, gastroenterite, sensação de anormalidade, mal-estar, sede, achados laboratoriais relacionados a
alterações de enzimas hepáticas9, aumento de peso, disgeusia, distúrbios do sono, bruxismo, noctúria, hesitação urinária,
extremidades frias, dor de ouvido, gastrite, sensação de frio, sensação de calor, calafrio, laringite, distúrbio de atenção, mioclonia,
desorientação19, apatia, retenção urinária, disúria, diminuição do fluxo urinário, reação de fotossensibilidade, suor frio, letargia,
hipotensão ortostática, contração muscular, baixa qualidade do sono, disfunção sexual, dor testicular, distúrbio menstrual, maior
tendência à contusão e dermatite de contato.
Reação rara ( 0,01% e < 0,1%): desidratação, hipotireoidismo, estomatite, halitose, distúrbio da marcha, aumento do colesterol
sanguíneo, discinesia, odor urinário anormal, poliúria, sintomas da menopausa e constrição da orofaringe.
Durante os estudos para o tratamento da Dor Neuropática Periférica Diabética, os seguintes eventos adversos foram relatados com
o uso de cloridrato de duloxetina (N=906):
Reação muito comum ( 10%): náusea, tontura, dor de cabeça, sonolência13, fadiga6 e diminuição do apetite10.
Reação comum ( 1% e < 10%): constipação, boca seca, vertigem, visão borrada, diarreia, vômito, dispepsia, diminuição de peso,
letargia, disgeusia, insônia15, tremor, disfunção erétil, hiperidrose, dor abdominal4, quedas7, dor musculoesquelética12, parestesia14,
agitação18, disúria, alteração da frequência urinária, rubor22, espasmo muscular, achados laboratoriais relacionados à alterações de
enzimas hepáticas9, distúrbios da ejaculação21, dor orofaríngea, prurido, palpitações e aumento da pressão sanguínea8.
Reação incomum ( 0,1% e < 1%): taquicardia, distúrbio visual, gastroenterite, sensação de anormalidade, mal-estar, sede,
aumento de peso, rigidez muscular11, contração muscular, diminuição da libido17, desorientação19, noctúria, bocejo, suores noturnos,
extremidades frias, ansiedade, dor de ouvido, zumbido no ouvido, eructação, estomatite, disfagia, flatulência, sensação de calor,
sensação de frio, laringite, aumento do colesterol sanguíneo, desidratação, distúrbio de atenção, discinesia, alteração do orgasmo16,
sonhos anormais20, retardo na ejaculação, constrição da orofaringe, reação de fotossensibilidade, suor frio, maior tendência à
contusão, gastrite, distúrbio da marcha, baixa qualidade do sono, poliúria, diminuição do fluxo urinário, calafrio, dor testicular,
disfunção sexual, distúrbio do sono, hesitação urinária, hemorragia gastrointestinal5 e retenção urinária.
Eventos não relatados: hipotireoidismo, midríase, ressecamento ocular, halitose, mioclonia, bruxismo, apatia, odor urinário
anormal, sintomas de menopausa, distúrbio menstrual, dermatite de contato e hipotensão ortostática.
Durante os estudos para o tratamento da Fibromialgia, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de cloridrato de
duloxetina (N=1.294):
Reação muito comum ( 10%): constipação, boca seca, náusea, diarreia, fadiga6, tontura, dor de cabeça, sonolência13 e insônia15.
Reação comum (1% e < 10%): palpitação, visão borrada, vômito, dispepsia, flatulência, quedas7, rigidez muscular11, dor
musculoesquelética12, espasmo muscular, distúrbio de atenção, letargia, tremor, disgeusia, parestesia14, sede, dor abdominal4,
diminuição ou aumento de peso, diminuição do apetite10, calafrios, alteração do orgasmo16, diminuição da libido17, ansiedade,
distúrbio do sono, agitação18, bruxismo, sonhos anormais20, dor orofaríngea, bocejo, alteração da frequência urinária, distúrbios da
ejaculação21, disfunção erétil, hiperidrose, suores noturnos, prurido, rubor22 e aumento da pressão sanguínea8.
Reação incomum ( 0,1% e < 1%): taquicardia, vertigem, dor de ouvido, zumbido no ouvido, hipotireoidismo, midríase, distúrbio
visual, eructação, gastroenterite, estomatite, gastrite, disfagia, sensação de anormalidade, sensação de frio, sensação de calor, mal-
estar, laringite, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas9, contração muscular, maior tendência à
contusão, discinesia, baixa qualidade do sono, desorientação19, apatia, noctúria, hesitação urinária, retenção urinária, disúria,
poliúria, disfunção sexual, distúrbio menstrual, reação de fotossensibilidade, dermatite de contato, constrição da orofaringe, suor
frio, hemorragia gastrointestinal5, ressecamento ocular e extremidades frias.
Reação rara ( 0,01% e < 0,1%): halitose, odor urinário anormal, desidratação e distúrbio da marcha.
Eventos não relatados: aumento do colesterol sanguíneo, mioclonia, diminuição do fluxo urinário, dor testicular, sintomas de
menopausa, retardo na ejaculação e hipotensão ortostática.
Durante os estudos para o tratamento dos Estados de Dor Crônica3 Associados à Dor Lombar Crônica e a Dor devido à
Osteoartrite de Joelho, os seguintes eventos adversos foram descritos com o uso de cloridrato de duloxetina (N=1.103):
Reação muito comum ( 10%): náusea.
Reação comum ( 1% e < 10%): vertigem, visão borrada, constipação, boca seca, diarreia, vômito, dispepsia, fadiga6, dor
abdominal4, diminuição do apetite10, dor musculoesquelética12, tontura, dor de cabeça, sonolência13, disgeusia, parestesia14, insônia15,
diminuição da libido17, disfunção erétil, distúrbio de ejaculação21, retardo na ejaculação, hiperidrose, rubor22, flatulência, aumento da
pressão sanguínea8, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas9 e ansiedade.
Reação incomum ( 0,1% e < 1%): palpitações, noctúria, gastroenterite, agitação18, taquicardia, zumbido no ouvido, midríase,
halitose, gastrite, hemorragia gastrointestinal5, quedas7, sensação de anormalidade, sede, calafrio, aumento ou diminuição de peso,
rigidez muscular11, contração muscular, maior tendência à contusão, distúrbio da atenção, distúrbio do sono, letargia, tremor, baixa
qualidade do sono, alteração do orgasmo16, desorientação19, apatia, sonhos anormais20, hesitação urinária, retenção urinária, disúria,
alteração da frequência urinária, diminuição do fluxo urinário, disfunção sexual, dor testicular, bocejo, suores noturnos, distúrbio
visual, eructação, prurido, espasmo muscular, dermatite de contato e dor orofaríngea.
Reação rara ( 0,01% e < 0,1%): mal-estar, estomatite, desidratação, aumento do colesterol sanguíneo, disfagia, discinesia,
bruxismo, reação de fotossensibilidade, extremidades frias, suor frio, dor de ouvido, poliúria, hipotensão ortostática e odor urinário
anormal.
Eventos não relatados: hipotireoidismo, ressecamento ocular, sensação de calor, sensação de frio, distúrbio da marcha, laringite,
mioclonia, sintomas de menopausa, distúrbio menstrual e constrição da orofaringe.
Durante os estudos para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada, os seguintes eventos adversos foram relatados
com o uso de cloridrato de duloxetina (N=1.018):
Reação muito comum ( 10%): boca seca, náusea, fadiga6, tontura, dor de cabeça e sonolência13.
Reação comum ( 1% e < 10%): palpitações, visão borrada, midríase, constipação, diarreia, vômito, dispepsia, dor abdominal4,
achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas9, diminuição de apetite10, dor musculoesquelética12, tremor,
parestesia14, insônia15, alteração do orgasmo16, diminuição da libido17, ansiedade, agitação18, bruxismo, sonhos anormais20, hesitação
urinária, disúria, disfunção erétil, distúrbio da ejaculação21, alteração da frequência urinária, retardo na ejaculação, bocejo,
hiperidrose, rubor22 e zumbido no ouvido.
Reação incomum ( 0,1% e < 1%): taquicardia, distúrbio visual, ressecamento ocular, gastroenterite, flatulência, sensação de
anormalidade, sensação de frio, calafrio, mal-estar, aumento da pressão sanguínea8, aumento ou diminuição de peso, rigidez
muscular11, contração muscular, distúrbio de atenção, letargia, disgeusia, discinesia, distúrbio do sono, apatia, disfagia, dor
orofaríngea, constrição da orofaringe, suores noturnos, extremidades frias, vertigem, disfunção sexual, dor testicular, espasmo
muscular, prurido e poliúria.
Reação rara ( 0,01% e < 0,1%): dor de ouvido, desorientação19, mioclonia, laringite, gastrite, sensação de calor, suor frio,
hipotensão ortostática, desidratação, dermatite de contato, odor urinário anormal, retenção urinária, sede e halitose.
Eventos não relatados: hipotireoidismo, eructação, estomatite, hemorragia gastrointestinal5, maior tendência à contusão, quedas7,
aumento do colesterol sanguíneo, noctúria, sintomas de menopausa, distúrbio menstrual, reações de fotossensibilidade, distúrbio da
marcha, baixa qualidade do sono e diminuição do fluxo urinário.
A seguir são descritos os eventos adversos provenientes de estudos clínicos com cloridrato de duloxetina para todas as
indicações1 (N=12.722):
Reação muito comum ( 10%): boca seca, náusea e dor de cabeça.
Reação comum ( 1% e < 10%): palpitações, visão borrada, diarreia, constipação, vômito, dispepsia, flatulência, dor abdominal4,
fadiga6, diminuição de peso, diminuição do apetite10, dor musculoesquelética12, tontura, letargia, sonolência13, tremor, disgeusia,
parestesia14, insônia15, alteração do orgasmo16, retardo na ejaculação, distúrbio de ejaculação21, diminuição da libido17, disfunção
erétil, ansiedade, distúrbio do sono, agitação18, bocejo, hiperidrose, alteração da frequência urinária, rubor22, dor orofaríngea,
prurido, espasmo muscular, aumento da pressão sanguínea8 e sonhos anormais20.
Reação incomum ( 0,1% e < 1%): vertigem, calafrio, ressecamento ocular, hemorragia gastrointestinal5, taquicardia, dor de
ouvido, zumbido no ouvido, midríase, distúrbio visual, eructação, gastroenterite, halitose, gastrite, quedas7, sensação de
anormalidade, sensação de frio, sensação de calor, disfagia, mal-estar, sede, laringite, achados laboratoriais relacionados a alterações
de enzimas hepáticas9, aumento de peso, desidratação, rigidez muscular11, maior tendência à contusão, contração muscular, distúrbio
da atenção, discinesia, baixa qualidade do sono, bruxismo, desorientação19, apatia, noctúria, hesitação urinária, retenção urinária,
disúria, poliúria, dor testicular, sintomas da menopausa, disfunção sexual, constrição da orofaringe, suores noturnos, reação de
fotossensibilidade, suor frio, dermatite de contato, extremidades frias, hipotensão ortostática e diminuição do fluxo urinário.
Reação rara (0,01% e < 0,1%): hipotireoidismo, estomatite, distúrbio da marcha, mioclonia, odor urinário anormal, distúrbio
menstrual e aumento do colesterol sanguíneo.
Legenda:
1. Esta categoria contém dados agrupados de estudos placebo-controlados interrompidos em 19 de outubro de 2011. Estes incluem
estudos para indicações aprovadas e para outras condições que estão sendo estudadas.
2. Inclui estresse, desejo e incontinência urinária.
3. Inclui estudos para dor lombar crônica e estudos para osteoartrite.
4. Inclui dor abdominal na região superior, dor abdominal na região inferior, sensibilidade abdominal, desconforto abdominal e dor
gastrointestinal.
5. Também inclui diarreia hemorrágica, hemorragia gastrointestinal inferior, hematêmese, hematoquezia, hemorragia hemorroidal,
melena, hemorragia retal e úlcera.
6. Também inclui astenia.
7. Quedas foram mais comuns em pacientes idosos (" 65 anos).
8. Inclui aumento da pressão sanguínea sistólica, aumento da pressão sanguínea diastólica, hipertensão sistólica, hipertensão
diastólica, crise hipertensiva, hipertensão essencial e hipertensão.
9. Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da enzima hepática, aumento da aspartato aminotransferase, teste de função
hepática anormal, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, enzima hepática anormal e
aumento da bilirrubina sanguínea.
10. Inclui anorexia. Listado previamente sob anorexia e diminuição do apetite.
11. Inclui rigidez musculoesquelética.
12. Inclui mialgia e dor no pescoço.
13. Também inclui hipersonia e sedação.
14. Inclui hipoestesia, hipoestesia facial, hipoestesia genital e parestesia oral.
15. Também inclui insônia moderada, insônia terminal e insônia inicial.
16. Também inclui anorgasmia.
17. Também inclui perda da libido.
18. Também inclui sensação de tremor, nervosismo, cansaço, tensão e hiperatividade psicomotora.
19. Inclui estado de confusão.
20. Inclui pesadelos.
21. Também inclui falha na ejaculação.
22. Também inclui fogachos.
A seguinte lista de eventos indesejáveis (reações adversas) é baseada em Relatos Espontâneos
Pós-lançamento e correspondem à frequência de relatos fornecidos:
Reação rara ( 0,01% e < 0,1%): erupção cutânea, alucinações e retenção urinária.
Reação muito rara (< 0,01%): zumbido no ouvido após interrupção do tratamento, glaucoma, hepatite e icterícia, reação
anafilática, aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da
bilirrubina, hiponatremia, hiperglicemia (relatada especialmente em pacientes diabéticos), edema angioneurótico, síndrome de
Stevens-Johnson, urticária, contusão, equimose, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético, arritmia
supraventricular, hipersensibilidade, trismo, distúrbios extrapiramidais, parestesia (incluindo sensação de choque elétrico) devido à
descontinuação do tratamento, síndrome das pernas inquietas, convulsões após a descontinuação do tratamento,
síndrome serotoninérgica, convulsões, mania, agressão e raiva (particularmente no início do tratamento ou após a descontinuação do
tratamento), sangramento ginecológico, galactorreia, hiperprolactinemia, crises hipertensivas, hipotensão ortostática e síncope
(sendo estes dois últimos especialmente no início do tratamento).
Controle da glicemia: Em três estudos clínicos de cloridrato de duloxetina no tratamento da dor neuropática periférica diabética, a
duração média da história de diabetes nos pacientes era de aproximadamente 12 anos, a glicemia basal média em jejum foi de 176
mg/dL e a hemoglobina glicada Hba1c basal média foi de 7,81%. Nas 12 semanas de tratamento da fase aguda desses estudos, foi
observado um pequeno aumento da glicemia de jejum em pacientes tratados com cloridrato de duloxetina. A hemoglobina glicada
Hba1c foi estável em pacientes tratados com cloridrato de duloxetina e pacientes tratados com placebo. Na fase de extensão desses
estudos, que durou até 52 semanas, houve um aumento na Hba1c no grupo tratado com cloridrato de duloxetina e no grupo de
tratamento de rotina, mas o aumento médio foi 0,3% maior no grupo tratado com cloridrato de duloxetina.
Também houve um pequeno aumento na glicemia em jejum e no colesterol total em pacientes tratados com cloridrato de duloxetina,
enquanto seus testes laboratoriais mostraram uma pequena diminuição no grupo de rotina.
Sintomas da descontinuação foram relatados quando a duloxetina foi interrompida. Nos estudos clínicos, a maioria dos sintomas
normalmente relatados após a descontinuação abrupta ou gradual da duloxetina incluíram tontura, náusea, dor de cabeça, parestesia,
fadiga6, vômito, irritabilidade, pesadelos, insônia, diarreia, ansiedade, hiperidrose, vertigem, sonolência e mialgia.
Alterações laboratoriais: Em estudos clínicos placebo-controlados, o tratamento com cloridrato de duloxetina foi associado com
pequenos aumentos médios nos valores de TGP (ALT), TGO (AST), CK (CPK) e fosfatase alcalina. Adicionalmente, o tratamento
com cloridrato de duloxetina foiassociado a alterações pouco frequentes, discretas e transitórias nos exames descritos acima quando
comparados ao placebo.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10- SUPERDOSE
Experiência em humanos: Nos estudos clínicos foram relatados casos de ingestão aguda acima de 3.000 mg de duloxetina
administrada isoladamente ou em combinação com outras drogas.
Não foi relatado nenhum caso com êxito letal. No entanto, em experiências pós-lançamento, casos fatais foram relatados para doses
agudas, primariamente com superdoses misturadas, mas também com duloxetina isolada, para doses baixas como de
aproximadamente 1.000 mg. Sinais e sintomas de superdose (duloxetina isolada ou com drogas misturadas) incluem sonolência,
coma, síndrome serotoninérgica, convulsões, vômito e taquicardia.
Experiência em animais: Nos estudos em animais, os principais sinais de toxicidade com superdose estavam relacionados a
manifestações dos sistemas nervoso central e gastrointestinal, incluindo tremores, convulsões crônicas, ataxia, vômito e diminuição
do apetite.
Tratamento da superdose: Não há antídoto específico para cloridrato de duloxetina. Porém, se a síndrome serotoninérgica
persistir, um tratamento específico (tal como ciproeptadina e/ou controle de temperatura) pode ser considerado. No caso de
superdose aguda, o tratamento deve consistir daquelas medidas gerais empregadas no manejo da superdose com qualquer droga. São
recomendados o estabelecimento de ventilação e oxigenação das vias aéreas adequadas e monitoramento dos sinais vitais e
cardíacos, junto com medidas de suporte e sintomáticas apropriadas. Indução de vômito não é recomendada. Lavagem gástrica pode
ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Carvão ativado pode ser útil para diminuir a absorção.
Diurese forçada, diálise, hemoperfusão, suporte dialítico e transfusão provavelmente não serão benéficas, uma vez que cloridrato de
duloxetina tem grande volume de distribuição.
No tratamento da superdose, considerar a possibilidade do envolvimento de múltiplas drogas.
Cuidado específico envolve os pacientes que estão tomando ou tomaram recentemente cloridrato de duloxetina e possam ter
ingerido quantidade excessiva de um antidepressivo tricíclico. Neste caso, o acúmulo do antidepressivo tricíclico e/ou dos seus
metabólitos ativos pode aumentar a possibilidade de sequelas clinicamente significativas e estender o tempo necessário de
observação clínica cuidadosa (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III- DIZERES LEGAIS
Reg. MS: nº 1.3569.0665
Farm. Resp.: Dr. Adriano Pinheiro Coelho
CRF-SP nº 22.883
Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA.
Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08
Bairro Chácara Assay / Hortolândia – SP
CEP: 13.186-901- CNPJ: 00.923.140/0001-31
Indústria Brasileira
Fabricado por: EMS S/A
Hortolândia SP
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
SAC 0800 191222
www.ems.com.br