Princípios ativos: ácido nicotínico, laropiprantoCORDAPTIVEácido nicotínico/laropipranto

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

CORDAPTIVE (ácido nicotínico/laropipranto), MSD é apresentado em comprimidos de 1 g/20 mg em caixas com 14, 28 ou 56 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

 Ingredientes ativos

CORDAPTIVE está disponível para administração oral na forma de um comprimido de camada dupla contendo 1 g de ácido nicotínico de liberação prolongada (LP) e 20 mg de laropipranto de liberação imediata.

Ingredientes inativos

Cada comprimido de camada dupla de CORDAPTIVE contém os seguintes ingredientes inativos: hipromelose, dióxido de silício coloidal, estearil fumarato de sódio, hiprolose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

CORDAPTIVE é um medicamento para:

reduzir os níveis de LDL (mau) colesterol no sangue.

aumentar os níveis de HDL (bom) colesterol.

reduzir os níveis de substâncias gordurosas chamadas de triglicérides. O ácido nicotínico:

quando tomado junto com outros medicamentos que atuam nos lípides , reduz o entupimento ou o endurecimento das artérias.

quando utilizado por pessoas que já sofreram um ataque cardíaco, reduz o risco de um novo ataque (infarto do miocárdio).

O laropipranto reduz os sintomas de flushing (vermelhidão da pele, sensação de calor, coceira ou formigamento), um efeito adverso comum do ácido nicotínico (veja QUAIS OS EFEITOS ADVERSOS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?).

CORDAPTIVE é receitado para pacientes que não conseguem controlar seus níveis de colesterol apenas com dieta, e pode ser tomado isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para controlar o colesterol. Você deve manter uma dieta redutora de colesterol enquanto estiver tomando esse medicamento.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Seu médico lhe prescreveu CORDAPTIVE para ajudar a reduzir as taxas de LDL (mau) colesterol, triglicérides e apo B e aumentar a HDL (bom) colesterol e a apo A-I no seu sangue. CORDAPTIVE pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para controlar o colesterol, associado à dieta e à prática de exercícios físicos.

Informações sobre a doença

O colesterol alto resulta de muitos fatores, incluindo a alimentação rica em gordura saturada, certas doenças ou afecções genéticas e sedentarismo. A redução dos níveis altos do mau colesterol (colesterol LDL) pode ajudar a diminuir o risco de doença coronariana. Níveis mais altos do bom colesterol (colesterol HDL) estão relacionados a risco mais baixo de doença coronariana.

A doença coronariana pode ter muitas causas. Vários fatores podem aumentar o risco de doença coronariana, entre os quais:

pressão arterial alta;

tabagismo;

diabetes;

excesso de peso;

histórico familiar de doença coronariana;

sexo masculino;

pós-menopausa.

Você pode ajudar a controlar os quatro primeiros fatores de risco de doença coronariana.

O QUE VOCÊ PODE FAZER PARA PERMANECER SAUDÁVEL E REDUZIR O RISCO DE DOENÇA CORONARIANA.

SIGA A DIETA RECOMENDADA POR SEU MÉDICO

A dieta, além de lhe ajudar a controlar o colesterol, também lhe ajudará a perder peso (se for o caso).

O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas que podem ser encontradas na corrente sangüínea. O colesterol total é composto, principalmente, de LDL-colesterol (mau) e HDL-colesterol (bom).

O LDL-colesterol é comumente chamado de “mau” colesterol porque pode se acumular nas paredes das artérias e formar uma placa, que pode causar um estreitamento da artéria, e desse modo, retardar ou bloquear o fluxo sangüíneo para órgãos vitais como o coração e o cérebro, o que pode resultar em um ataque cardíaco (infarto) ou em um acidente vascular cerebral (derrame).

O HDL-colesterol é comumente chamado de “bom” colesterol porque ajuda a evitar que o mau colesterol (LDL) se acumule nas artérias e, desse modo, protege contra a doença coronariana.

Os triglicérides são outro tipo de gordura existente no sangue que pode aumentar o risco de doença nas artérias.

Na maioria das pessoas, não há sintomas imediatos dos problemas com o colesterol. Seu médico poderá pedir um exame de sangue para conhecer as suas taxas de colesterol. Visite seu médico regularmente e estabeleça com ele as metas para o seu tratamento.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

CONTRA-INDICAÇÕES

Você não deve tomar CORDAPTIVE se:

for alérgico ao ácido nicotínico, ao laropipranto ou a qualquer um dos ingredientes de CORDAPTIVE;

tiver problemas hepáticos;

tiver úlcera no aparelho digestivo;

apresentar hemorragias.

ADVERTÊNCIAS

PARE DE FUMAR

Fumar aumenta suas chances de sofrer um ataque cardíaco.

PRATIQUE EXERCÍCIOS

A prática de exercícios pode aumentar seus níveis de “bom” colesterol e reduzir seu risco de ter doença coronariana. Peça orientações ao seu médico antes de começar a praticar exercícios.

VISITE SEU MÉDICO REGULARMENTE

Seu médico verificará seu colesterol.

TOME SEUS MEDICAMENTOS

Siga seu tratamento para manter seu colesterol sob controle.

Uso na gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres grávidas ou que planejem engravidar devem conversar com seu médico antes de tomar CORDAPTIVE. Não se sabe se CORDAPTIVE será prejudicial ao feto. Seu médico decidirá se CORDAPTIVE é indicado para você.

Mulheres que estiverem amamentando ou planejarem amamentar devem conversar com seu médico antes de tomar CORDAPTIVE. Não se sabe se CORDAPTIVE passa para o leite materno. Entretanto, o ácido nicotínico passa para o leite materno. Seu médico irá decidir se CORDAPTIVE é indicado para você. Se estiver amamentando, você não deve tomar este medicamento sem antes conversar com seu médico.

Uso pediátrico

CORDAPTIVE não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

Nos estudos, CORDAPTIVE foi eficaz e bem tolerado por pacientes idosos. Não são necessários ajustes da dose com base na idade.

PRECAUÇÕES

O que devo dizer para o meu médico antes e durante o tratamento com CORDAPTIVE?

Informe ao médico todos os detalhes sobre sua saúde. Certifique-se de informar seu médico caso você:

tenha qualquer alergia;

tenha problemas hepáticos ou renais;

tome bebidas alcoólicas em grandes quantidades

sinta dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem uma causa evidente. Se apresentar esses sintomas, informe imediatamente ao seu médico;

apresente níveis altos de açúcar no sangue ou diabetes;

tenha problemas cardíacos;

esteja planejando submeter-se a alguma cirurgia;

tenha gota.

Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando CORDAPTIVE?

Não se espera que CORDAPTIVE interfira na sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Entretanto, ao dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que foram relatados casos de tontura com CORDAPTIVE.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Posso tomar CORDAPTIVE com outros medicamentos?

CORDAPTIVE pode ser tomado junto com a maioria dos medicamentos. Informe a seu médico todos os medicamentos que você está tomando.

MERCK SHARP & DOHME

CORDAPTIVE (ácido nicotínico/laropipranto), MSD WPC012008

X:Intranetprodutos ulascordaptive.doc

Informe todos os medicamentos que estiver tomando, vendidos com prescrição médica ou de venda livre, inclusive vitaminas e fitoterápicos.

É importante conhecer os medicamentos que você toma. Faça uma lista deles e mostre-a para seu médico. Inclua os medicamentos novos na lista.

É particularmente importante informar ao seu médico se você estiver tomando algum dos medicamentos a seguir:

medicamentos para reduzir a pressão arterial;

vastatinas (uma classe de medicamentos que age no fígado para diminuir o colesterol);

seqüestrantes de ácidos biliares (como colestiramina, medicamento utilizado para diminuir o colesterol);

AZT (azidotimidina, um medicamento para HIV);

midazolam (medicamento utilizado para induzir o sono antes de alguns procedimentos médicos);

vitaminas ou suplementos que contêm ácido nicotínico ou niacina;

clopidogrel (medicamento para ajudar a evitar a formação de coágulos sangüíneos nocivos).

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro

medicamento.

Esse medicamento não é recomendado para menores de 18 anos de idade (veja Uso pediátrico).

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ASPECTO FÍSICO

CORDAPTIVE é um comprimido de camada dupla, em forma de cápsula modificada, branco a esbranquiçado, com o número 552 gravado em um lado do comprimido.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Veja aspecto físico.

DOSAGEM

Você deve iniciar o tratamento com um comprimido de 1 g/20 mg. Após 4 semanas, seu médico pode aumentar a dose para dois comprimidos de 1 g/20 mg de CORDAPTIVE.

COMO USAR

tome CORDAPTIVE exatamente conforme a prescrição médica.

tome CORDAPTIVE uma vez ao dia, à noite ou antes de se deitar, junto com alimento.

Engula o comprimido inteiro. Não divida, quebre, triture ou mastigue o comprimido antes de engoli-lo.

para reduzir a possibilidade de flushing (vermelhidão da pele, sensação de calor, coceira, ou formigamento, particularmente na cabeça, pescoço, tórax e parte superior das costas), evite tomar bebidas alcoólicas ou quentes perto do horário de tomar a dose de CORDAPTIVE.

continue tomando CORDAPTIVE a menos que seu médico lhe diga para parar. É importante saber que o tratamento do colesterol elevado deve ser contínuo. Se um paciente parar de tomar CORDAPTIVE, os níveis de colesterol poderão aumentar novamente.

O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?

Se esquecer de tomar uma dose, não tome uma dose extra do medicamento. Continue tomando a dose diária recomendada pelo médico. Se você tiver interrompido o tratamento com CORDAPTIVE durante 7 dias seguidos ou mais, converse com seu médico antes de reiniciar o tratamento com

CORDAPTIVE.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

QUAIS OS EFEITOS ADVERSOS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como todos os medicamentos que requerem prescrição médica, CORDAPTIVE pode causar reações adversas. Nos estudos clínicos, CORDAPTIVE foi, em geral, bem tolerado. As reações adversas foram geralmente leves e transitórias.

A reação adversa mais comum de CORDAPTIVE é o flushing que, em geral, inclui vermelhidão da pele, sensação de calor, coceira ou formigamento, particularmente na cabeça, pescoço, tórax e parte superior das costas. Se ocorrer flushing, os sintomas em geral são mais perceptíveis no início do tratamento e diminuem com o tempo.

Outras reações adversas comuns de CORDAPTIVE incluem:

diarréia

náuseas

tontura

erupção cutânea

urticária

desconforto estomacal ou azia

vômitos

cefaléia

formigamento ou dormência das mãos ou pés

Além disso, as seguintes reações adversas foram relatadas raramente com CORDAPTIVE: inchaço de face, lábios, língua, e/ou garganta que podem causar dificuldade para respirar ou engolir (podendo exigir tratamento imediato), desmaio, falta de ar, perda de controle da urina e fezes, suores frios, tremores, calafrios, aumento da pressão arterial, inchaço dos lábios, sensação de queimação, erupção cutânea generalizada, dor nas articulações, inchaço das pernas e aceleração dos batimentos cardíacos.

Informe a seu médico se tiver alguma reação adversa que lhe incomode, que piore, ou que não desapareça. Outras reações adversas podem ocorrer com o uso de CORDAPTIVE. Peça mais informações ao seu médico.

Visite seu médico regularmente para verificar seus níveis de LDL (mau) e HDL (bom) colesterol e de triglicérides e se há alguma reação adversa. Antes de iniciar o tratamento com CORDAPTIVE e durante o tratamento, seu médico poderá pedir exames de sangue para verificar o funcionamento do seu fígado.

ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SO VEZ?

Se tomar uma quantidade excessiva de CORDAPTIVE, informe seu médico imediatamente.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conserve em temperatura entre 15°C e 30°C. Armazene CORDAPTIVE na embalagem original até o momento em que precisar tomá-lo. Mantenha-o protegido da luz e umidade.

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

CORDAPTIVE

Os comprimidos de CORDAPTIVE contêm ácido nicotínico (niacina) de liberação prolongada (LP) e laropipranto.

Ácido nicotínico

O ácido nicotínico LP em doses terapêuticas é um agente hipolipemiante. Laropipranto

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor DP1 da PGD2 (prostaglandina D2). O laropipranto suprime o flushing mediado pela PGD2 associado à administração de ácido nicotínico.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

CORDAPTIVE

CORDAPTIVE contém ácido nicotínico (niacina) LP e laropipranto. O componente ácido nicotínico de CORDAPTIVE diminui os níveis plasmáticos de LDL-C, colesterol total (CT), colesterol da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-C), apo B (principal componente protéico da LDL e da VLDL), triglicérides e lipoproteína(a) (Lp[a]) e aumenta os níveis de HDL-C e de apo A-I (importante componente protéico da HDL). O laropipranto suprime o flushingassociado à administração de ácido nicotínico.

Ácido nicotínico

Os mecanismos pelos quais o ácido nicotínico modifica o perfil lipídico plasmático não são totalmente compreendidos. O ácido nicotínico inibe a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo e reduz transitoriamente suas concentrações plasmáticas. A disponibilidade reduzida dos ácidos graxos livres pode diminuir sua captação pelo fígado e sua incorporação nos triglicérides transportados na VLDL, o que se acompanha de níveis reduzidos de VLDL-C e apo B. Uma vez que a LDL é formada a partir do catabolismo da VLDL, a produção hepática reduzida de VLDL-C pode contribuir para a redução dos níveis plasmáticos de LDL-C e de colesterol total. Outras explicações que não atribuem à redução dos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres um papel central na redução dos triglicérides incluem a inibição mediada pelo ácido nicotínico tanto da lipogênese de novo como da esterificação dos ácidos graxos em triglicérides no fígado.

Laropipranto

O flushing associado ao ácido nicotínico é mediado pela liberação de prostaglandina D2 (PGD2)na pele. Existem dois subtipos de receptores acoplados à proteína G para PGD2, o DP1 e o DP2. Estudos genéticos e farmacológicos em modelos animais demonstraram que o DP1, mas não o DP2, desempenha papel-chave na vasodilatação induzida por ácido nicotínico. Ao contrário do ácido acetilsalicílico e dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), conhecidos por inibir a produção de múltiplas prostaglandinas, o laropipranto é um antagonista potente e seletivo do DP1 que inibe o flushing induzido pelo ácido nicotínico ao bloquear especificamente a ação da PGD2 no DP1.

Absorção

Ácido nicotínico

Após uma dose de 2 g de ácido nicotínico LP administrada por via oral na forma de dois comprimidos de CORDAPTIVE com alimentos, o tempo mediano para o pico da concentração plasmática (Tmáx) de ácido nicotínico foi de 4 horas, a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC0-finai) média foi de aproximadamente 58,0 jM«h e o pico de concentração plasmática (Cmáx) médio foi de aproximadamente 20,2 jM. A biodisponibilidade (com ou sem alimentos) é de pelo menos 72%, com base na recuperação da dose de ácido nicotínico na urina. A biodisponibilidade oral do ácido nicotínico não sofre alterações quando ele é administrado com uma refeição com alto teor de gorduras.

Laropipranto

Após uma dose de 40 mg de laropipranto administrada por via oral na forma de dois comprimidos de CORDAPTIVE com alimentos, o laropipranto foi rapidamente absorvido, com Tmáx mediano de 1 hora, AUC0-. média de aproximadamente 13 jM«h e Cmáx média de aproximadamente 1,6 jM. A velocidade e o grau de absorção não são alterados com uma refeição com alto teor de gorduras. A farmacocinética do laropipranto é linear, apresentando aumentos aproximadamente proporcionais à dose na AUC e na Cmáx e nenhuma evidência declearance dependente do tempo.

A biodisponibilidade absoluta média do laropipranto é de aproximadamente 71% após uma dose de 40 mg quando administrado na forma de dois comprimidos de CORDAPTIVE após jejum noturno.

Distribuição

Ácido nicotínico

O ácido nicotínico apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas menor que 20%.Laropipranto

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após uma dose intravenosa única de 40 mg de laropipranto a indivíduos saudáveis é de aproximadamente 70 litros. O laropipranto apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (>99%) e sua ligação não depende da concentração. O laropipranto atravessa a placenta de ratas e coelhas.

Metabolismo

Ácido nicotínico

O ácido nicotínico (niacina) sofre amplo metabolismo de primeira passagem por meio de 2 vias dependentes da dose e da velocidade de administração. A primeira via resulta na formação de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e nicotinamida. Em humanos, a nicotinamida é depois metabolizada predominantemente à N-metilnicotinamida e à N-metil-2-piridona-5-carboxamida. Na segunda via, a glicina é conjugada ao ácido nicotínico para formar o ácido nicotinúrico. Com doses baixas de ácido nicotínico ou velocidades de absorção mais baixas, a primeira via predomina; com doses mais altas ou velocidades de absorção mais altas, a via NAD é saturável e uma fração crescente da dose oral alcança a corrente sangüínea inalterada na forma de ácido nicotínico. A via de conjugação da glicina não é saturada na faixa de doses clinicamente relevante, com base no aumento proporcional à dose das concentrações plasmáticas de ácido nicotinúrico de 1 g para 2 g.

Laropipranto

O laropipranto é metabolizado principalmente via acil glicuronidação, com um componente menor do metabolismo oxidativo, seguido de excreção da glicuronida nas fezes (via bile) e na urina. O laropipranto e seu conjugado acil glicuronida são os principais componentes circulantes no plasma humano. Estudos in vitro demonstraram que a afinidade do conjugado acil glicuronida do laropipranto pelo DP1 foi reduzida em pelo menos 65 vezes em comparação com o laropipranto; portanto, não se espera que contribua para a atividade total no DP1 do laropipranto. O principal componente (73% da radioatividade) nas fezes é o laropipranto (compreendendo o fármaco não-absorvido e/ou o conjugado do ácido glicurônico hidrolisado). Na urina, o principal componente relacionado ao fármaco é o conjugado acil glicuronida (64% da radioatividade) com contribuições menores do composto-mãe (5%). O metabolismo oxidativo do laropipranto é catalisado principalmente pela CYP3A4, ao passo que várias isoformas das uridina difosfato-glicuronosiltransferases (UGT) – 1A1, 1A3, 1A9 e 2B7 -catalisaram a acil glicuronidação.

Eliminação

Ácido nicotínico

O ácido nicotínico é excretado predominantemente na urina na forma de metabólitos.Laropipranto

O laropipranto é eliminado principalmente via acil glicuronidação, seguido pela excreção da glicuronida nas fezes (via bile) e urina. Após a administração oral de 14C-laropipranto em humanos, aproximadamente 68% da dose foram recuperados nas fezes (principalmente como composto-mãe, compreendendo o fármaco não-absorvido e/ou o conjugado hidrolisado do ácido glicurônico) e 22% foram recuperados na urina (principalmente na forma de metabólitos). A maior parte da dose foi excretada em 96 horas. A meia-vida terminal aparente (t1/2) após uma dose de 40 mg de laropipranto administrada na forma de dois comprimidos de CORDAPTIVE com alimentos foi de aproximadamente 17 horas. A farmacocinética de estado de equilíbrio é atingida 2 dias após a administração de laropipranto uma vez ao dia, com acúmulo mínimo na AUC (aproximadamente 1,3 vez) e na Cmáx (aproximadamente 1,1 vez).

Insuficiência renal

CORDAPTIVE: o uso de CORDAPTIVE em pacientes com insuficiência renal não foi estudado.Ácido nicotínico: veja ADVERTÊNCIAS.

Laropipranto: a administração de 40 mg de laropipranto para pacientes não dialisados com insuficiência renal grave não resultou em alteração clinicamente significativa da AUC e da Cmáxdo laropipranto, em comparação com os controles saudáveis. Uma vez que não foi observado efeito na insuficiência renal grave, não se espera nenhum efeito em pacientes com insuficiência renal leve e moderada; entretanto, os efeitos da insuficiência renal em estágio terminal e da diálise sobre a farmacocinética do laropipranto não podem ser inferidos a partir deste estudo.

Insuficiência hepática

CORDAPTIVE: o uso de CORDAPTIVE em pacientes com insuficiência hepática não foi estudado.

Ácido nicotínico: veja CONTRA-INDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS, Efeitos hepáticos.

Laropipranto: em conformidade com as características de um fármaco depurado principalmente pelo metabolismo, a doença hepática moderada exerce impacto significativo na farmacocinética do laropipranto e aumenta a AUC e a Cmáx em aproximadamente 2,8 e 2,2 vezes, respectivamente.

Sexo

Ácido nicotínico: não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerce efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP. Não existe diferença na biodisponibilidade oral do ácido nicotínico entre homens e mulheres que recebem CORDAPTIVE. As mulheres apresentam modesto aumento nas concentrações plasmáticas do ácido nicotinúrico e do ácido nicotínico em comparação com os homens.

Laropipranto: não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

Pacientes idosos

Ácido nicotínico: não existem dados farmacocinéticos em idosos (>65 anos). Com base em uma análise composta, de indivíduos na faixa etária de 18-65 anos, a idade não exerce efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP. Não ocorre alteração da biodisponibilidade oral do ácido nicotínico com a idade.

Laropipranto: não é necessário ajuste posológico para idosos. A idade não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

Pacientes pediátricos

CORDAPTIVE: não foram realizados estudos com CORDAPTIVE em pacientes pediátricos.

Raça

Ácido nicotínico: não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico LP com base nos dados de farmacocinética que incluíram indivíduos de grupos raciais brancos, hispânicos, negros e indígenas.

Laropipranto: não é necessário nenhum ajuste de dose com base na raça. A raça não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do laropipranto com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética incluindo indivíduos de grupos raciais hispânicos, brancos, negros, asiáticos e indígenas.

Farmacodinâmica

Ácido nicotínico Efeitos nos lípides

Estudos clínicos e epidemiológicos demonstram que níveis elevados de colesterol total (CT), LDL-C, apo B e triglicérides promovem aterosclerose em humanos e são fatores de risco para doença cardiovascular. Em contrapartida, níveis mais altos de HDL-C e de apo A-I estão associados a risco cardiovascular mais baixo. Estudos clínicos demonstraram que a redução do LDL-C diminuiu o risco cardiovascular. Uma razão HDL2:HDL3 mais alta está associada à redução do risco de doença cardiovascular. Hipoteticamente, a HDL participa do transporte reverso de colesterol dos tecidos de volta para o fígado, suprime a inflamação vascular associada à aterosclerose e apresenta efeitos antioxidativos e antitrombóticos.

Assim como a LDL, as lipoproteínas ricas em triglicérides e colesterol, incluindo a VLDL, as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e os remanescentes, também podem promover aterosclerose. A Lp(a) é uma partícula de LDL modificada também associada a risco aumentado de doença cardiovascular. Níveis plasmáticos elevados de triglicérides são freqüentemente encontrados em uma tríade composta de níveis baixos de HDL-C e partículas pequenas de LDL e também em associação com fatores de risco metabólico não-lipídicos de doença coronariana (DAC). Assim, os níveis plasmáticos totais de triglicérides não mostraram de forma consistente ser um fator de risco de DAC independente. Acredita-se que partículas de LDL pequenas e densas sejam as mais aterogênicas.

O ácido nicotínico (niacina) diminui os níveis de LDL-C, colesterol total, triglicérides, VLDL-C, apo B (a principal proteína da LDL) e Lp(a). O ácido nicotínico também aumenta os níveis de HDL-C e de seu principal componente proteico, a apo A-I. O ácido nicotínico eleva a subfração HDL2 a um grau mais alto que o da subfração HDL3, aumentando conseqüentemente a razão HDL2:HDL3. Além disso, o ácido nicotínico demonstrou causar uma mudança relativa na distribuição das subclasses de partículas de LDL pequenas e densas para partículas maiores de LDL. A importância clínica desse efeito requer pesquisas adicionais.

Laropipranto

Supressão do flushing induzido pelo ácido nicotínico

O flushing associado ao ácido nicotínico é decorrente da vasodilatação da pele e é caracterizado por vermelhidão da pele, sensação de calor, prurido ou formigamento, particularmente na cabeça, pescoço, e parte superior do tronco. O flushing induzido pelo ácido nicotínico é mediado principalmente pela PGD2 liberada pelas células da pele. Após uma dose única de ácido nicotínico por via oral, um aumento substancial dos níveis plasmáticos de 9a, 11p-PGF2, um metabólito da PGD2, coincidiu com o início do flushing. O ácido nicotínico não aumenta os metabólitos da histamina ou o principal metabólito urinário da prostaglandina E2(PGE2).

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor subtipo 1 de PGD2, DP1 que, em estudos animais, demonstrou ser a principal via para o flushing induzido pelo ácido nicotínico. O laropipranto demonstrou ser eficaz para diminuir os sintomas de flushing induzidos pelo ácidonicotínico; essa redução avaliada por questionário preenchido pelos pacientes se correlacionou com a redução da vasodilatação induzida pelo ácido nicotínico (avaliada por medidas do fluxo sangüíneo na pele). Em indivíduos sadios que receberam CORDAPTIVE, o pré-tratamento com ácido acetilsalicílico 325 mg não causou efeitos benéficos adicionais na redução dos sintomas de flushing induzido pelo ácido nicotínico em comparação com o CORDAPTIVE isoladamente (veja

REAÇÕES ADVERSAS).

Efeitos na função plaquetária

O laropipranto é um antagonista potente e seletivo do receptor DP1 da PGD2. Entretanto, também apresenta afinidade pelo receptor de tromboxano A2 (TP), embora seja aproximadamente 190 vezes menos potente sobre o TP em comparação com o DP1.

A função plaquetária foi avaliada em vários estudos com o laropipranto. Em doses terapêuticas, o laropipranto não causou efeito clinicamente importante nas medidas de função plaquetária, incluindo tempo de sangramento e agregação plaquetária induzida por colágeno. Um estudo demonstrou que o laropipranto não alterou o efeito antiplaquetário do ácido acetilsalicílico e não afetou o tempo de sangramento associado ao ácido acetilsalicílico (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Laropipranto).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos com ácido nicotínico

O tratamento com ácido nicotínico demonstrou reduzir o risco de morte e de eventos cardiovasculares e retardar a progressão ou promover regressão das lesões ateroscleróticas. OCoronary Drug Project, finalizado em 1975, foi planejado para avaliar a segurança e a eficácia do ácido nicotínico e de outros fármacos redutores de lípides em homens com 30 a 64 anos de idade e histórico de infarto do miocárdio (IM). Ao longo de um período de acompanhamento de cinco anos, o ácido nicotínico apresentou benefício estatisticamente significativo na redução da recorrência de infarto do miocárdio não-fatal. A incidência de IMs não fatais definidos foi de 8,9% entre os 1.119 pacientes distribuídos de modo randômico para receber ácido nicotínico versus 12,2% entre os 2.789 pacientes que receberam placebo (p< 0,004). Embora a mortalidade total tenha sido semelhante nos dois grupos após cinco anos (24,4% com ácido nicotínico versus 25,4% com placebo; p= NS), em um acompanhamento cumulativo de quinze anos, houve 11% (69) menos mortes no grupo que recebeu ácido nicotínico em comparação com a coorte que recebeu placebo (52,0% versus 58,2%; p=

0,0004).

O Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) foi um estudo angiográfico randômico, controlado com placebo que avaliou o tratamento combinado de colestipol com ácido nicotínico em 162 homens não-fumantes com histórico de cirurgia de revascularização coronariana. Oendpoint cardíaco primário por indivíduo foi o escore de alteração global na artéria coronária. Após dois anos, 61% dos pacientes da coorte que recebeu placebo apresentaram progressão da doença pelo escore de alteração global (N= 82), em comparação com apenas 38,8% dos indivíduos que receberam a substância ativa (N= 80), quando se considerou tanto as artérias nativas como os enxertos (p< 0,005). Além disso, em relação ao placebo, um número mais alto de pacientes que recebeu colestipol e ácido nicotínico apresentou regressão da doença (p= 0,002). O acompanhamento de um subgrupo de 103 pacientes desse estudo durante quatro anos voltou a mostrar que um número significativamente mais baixo de pacientes no grupo que recebeu tratamento medicamentoso apresentou progressão, em comparação com a coorte que recebeu placebo (48% versus 85%, respectivamente; p< 0,0001).

O Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), que envolveu 146 homens com até 62 anos de idade, níveis de apolipoproteína B >125 mg/dL, doença coronariana estabelecida e histórico familiar de doença vascular, avaliou a alteração na gravidade da doença nas artérias coronárias proximais por arteriografia quantitativa. Os pacientes receberam orientação nutricional e foram distribuídos de modo randômico para tratamento convencional e placebo duplo (ou placebo mais colestipol, se o LDL-colesterol estivesse elevado), lovastatina mais colestipol ou ácido nicotínico mais colestipol. O grupo que recebeu ácido nicotínico + colestipol apresentou redução dos níveis de LDL-C e de triglicérides de 32% e 29%, respectivamente, e aumento de 43% dos níveis de HDL-C. As alterações correspondentes para o grupo que recebeu lovastatina + colestipol foram de 46%, 9%, e 15%. Os pacientes que receberam ácido nicotínico + colestipol apresentaram as taxas mais altas de regressão da placa coronariana (39%), em comparação com 32% e 11% nos grupos que receberam lovastatina + colestipol e placebo, respectivamente, e as taxas mais baixas de progressão da placa (25%, 31%, e 46%, respectivamente). Embora não fosse um endpoint original do estudo, os eventos clínicos (morte, IM ou revascularização em razão de piora da angina) ocorreram em 10 de 52 pacientes que receberam tratamento convencional, em comparação com 2 de 48 que receberam ácido nicotínico mais colestipol.

No HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), 160 pacientes com doença coronariana (DAC), níveis baixos de HDL-C e normais de LDL-C foram distribuídos de modo randômico para um de quatro tratamentos durante 3 anos: sinvastatina + ácido nicotínico de liberação prolongada, vitaminas antioxidantes, sinvastatina + ácido nicotínico + antioxidantes, ou placebo. As doses médias diárias de sinvastatina e ácido nicotínico foram 13 mg e 2,4 g, respectivamente. No grupo que recebeu sinvastatina + ácido nicotínico, houve redução de 42% dos níveis de LDL-C e de 36% dos triglicérides e aumento de 26% dos níveis de HDL-C. A estenose coronariana progrediu 3,9%, em média, com o placebo e regrediu 0,4% com sinvastatina + ácido nicotínico (p< 0,001). Os eventos clínicos (composto pré-especificado de morte coronariana, IM, acidente vascular cerebral ou revascularização em razão de piora da isquemia) foram em menor número no grupo que recebeu sinvastatina + ácido nicotínico do que no grupo placebo no fim do estudo (1/38 versus 9/38, respectivamente).

Estudos clínicos com CORDAPTIVE

CORDAPTIVE é eficaz em uma ampla gama de populações de pacientes adultos com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, independentemente de raça, sexo, níveis basais de LDL-C, HDL-C e triglicérides, ou idade e em populações especiais, como pacientes com diabetes. O laropipranto não tem efeito nos níveis lipídicos nem interfere nos efeitos do ácido nicotínico nos lípides.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia modificadora dos níveis lipídicos de CORDAPTIVE 2 g/40 mg em relação ao placebo (veja Tabela 1) e o perfil de flushing de CORDAPTIVE em comparação com o ácido nicotínico LP (veja REAÇÕES ADVERSAS). Um total de 1.613 pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista foram distribuídos de modo randômico para CORDAPTIVE 1 g/20 mg, ácido nicotínico LP 1 g ou placebo durante 4 semanas e, a seguir, passaram a receber diretamente CORDAPTIVE 2 g/40 mg, ácido nicotínico LP 2 g e placebo, respectivamente, durante um período total de tratamento de 24 semanas. Aproximadamente 66% da população do estudo estava recebendo vastatinas, em monoterapia ou associada a outros tratamentos hipolipemiantes (exceto fibratos) durante o estudo. Os outros pacientes não estavam recebendo tratamento hipolipemiante de base durante o estudo. Além disso, aproximadamente 35% dos pacientes incluídos apresentavam DAC ou equivalentes de risco de DAC, incluindo diabetes.

CORDAPTIVE 2 g/40 mg, com ou sem vastatina, diminuiu significativamente os níveis de LDL-C, triglicérides, LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apo B, colesterol total, Lp(a) e colesterol total:HDL-C e aumentou significativamente os níveis de HDL-C e de apo A-I em comparação com o placebo (veja Tabela 1). As respostas de LDL-C, HDL-C e triglicérides ajustadas para o placebo pareceram maiores entre as mulheres do que entre os homens (-22,0%, 24,1%, -31,5% versus -16,2%, 17,2%, -21,8%, respectivamente). As respostas de LDL-C, HDL-C e triglicérides ajustadas para o placebo pareceram maiores entre os pacientes idosos (> 65 anos) em comparação com os pacientes mais jovens (< 65 anos) (-22,5%, 24,9%, -29,4% versus -16,8%, 17,9%, -23,8%, respectivamente). Os resultados de eficácia de CORDAPTIVE nos lípides ajustados para o placebo foram independentes dos valores basais de triglicérides e HDL-C (veja Tabela 2) e de LDL-C.

Tabela 1. Resposta à Adição de CORDAPTIVE em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária ou Dislipidemia Mista

Tratamento
    

Alteração Percentual Média em Relação ao Período Basal*

* Média dos quadrados mínimos para todos os parâmetros com exceção de triglicérides e Lp(a)

* Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a)

* LDL-C médio no período basal de 113,5 mg/dL, HDL-C médio no período basal de 50,8 mg/dL e triglicérides medianos no período basal de 127,0 mg/dL § Média dos valores das semanas 12-24 (endpoint do estudo)

” Diferenças significativas entre CORDAPTIVE 2 g/40 mg e placebo (p<0,001) para todos os parâmetros lipídicos mostrados.

* Pacientes em tratamento com vastatinas: 29% atorvastatina, 54% sinvastatina, 17% outras vastatinas (pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, lovastatina); desses, 9% estavam tomando ezetimiba.

Tabela 2. Resposta a CORDAPTIVE em Pacientes com Níveis de Triglicérides <150 mg/dL e >150 mg/dL e

com Níveis Baixos de HDL-C no Período Basal

Tratamento

Alteração Percentual Média em Relação ao Período Basal

LDL-C HDL-C Triglicérides* LDL:HDL C- não HDL apo B apo A-I Lp(a)*

CT

CT:HDL

Pacientes com Níveis de Triglicérides no Período Basal <150 mg/dL (níveis medianos de triglicérides no período basal de

103 mg/dL)

Semanas 12-241

CORDAPTIVE 2 g/40 mg (n= 431)

Placebo (n= 166)

-19,2 -1,4

17,4 -1,4

-15,4 10,1

-29,1 1,1

-18,0 0,5

-14,7 2,6

10,6 3,6

-19,3 2,6

-7,8 -0,4

-19,9 1,9

Pacientes com Níveis de Triglicérides no Período Basal >150 mg/dL (níveis medianos de triglicérides no período basal de

199 mg/dL)

Semanas 12-24T

CORDAPTIVE 2 g/40 mg (n=265)

Placebo (n=91)

Semanas 12-241

CORDAPTIVE 2 g/40 mg (n= 202)

-16,1

3,7

21,4

-0,8

-35,2

-5,6

-28,4

5,1

-21,2

1,1

-19,3

2,4

8,6

1,6

-16,7

0,0

-10,0

0,3

-23,6

1,9

Pacientes com Níveis Baixos de HDL-C no Período Basal (homens <40 mg/dL; mulheres <50 mg/dL) (níveis médios de HDL-C no

período basal de 37,6 mg/dL)

-22,9

-13,1

23,6

-26,5

-28,5

-17,7

-14,9

11,9

-12,0

-6,4

Placebo (n= 74)

3,5

2,8

3,9

1,7

2,7

4,4

3,4

5,8

2,5

0,9

* Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a) 1 Média dos valores das semanas 12-24 (endpoint do estudo)

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, fatorial de 12 semanas foi conduzido para avaliar a eficácia hipolipemiante de CORDAPTIVE 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina em relação à monoterapia com CORDAPTIVE 2 g/40 mg ou sinvastatina. Os pacientes (N= 1.398) com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista descontinuaram os tratamentos anteriores e foram subseqüentemente distribuídos de modo randômico igualmente para um de 7 braços de tratamento: CORDAPTIVE 1 g/20 mg co-administrado com sinvastatina 10, 20 ou 40 mg, CORDAPTIVE 1 g/20 mg em monoterapia ou sinvastatina 10, 20 ou 40 mg em monoterapia, durante 4 semanas. As doses dos medicamentos foram então duplicadas em todos os braços de tratamento por mais 8 semanas (exceto no braço da sinvastatina 40 mg que não foi alterado e no braço de CORDAPTIVE

1 g/20 mg + sinvastatina 40 mg no qual foi feita a titulação para CORDAPTIVE 2 g/40 mg + sinvastatina 40 mg) (veja Tabela 3).

CORDAPTIVE 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina reduziu significativamente os níveis de LDL-C, triglicérides, LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apo B, colesterol total, e colesterol total:HDL-C e aumentou significativamente os níveis de HDL-C em comparação com CORDAPTIVE

2 g/40 mg ou sinvastatina (todas as doses). Uma análise adicional mostrou que CORDAPTIVE 2 g/40 mg co-administrado com sinvastatina aumentou significativamente os níveis de apo A-I e diminuiu significativamente os de Lp(a) em comparação com a sinvastatina em monoterapia (veja Tabela 3).

Tabela 3. Estudo Fatorial Resposta a CORDAPTIVE + Sinvastatina vs. Sinvastatina ou CORDAPTIVE em Pacientes com

Hipercolesterolemia Primária ou Dislipidemia Mista

Alteração Percentual Média em Relação ao Período Basal*
    

   
* Média dos quadrados mínimos para todos os parâmetros com exceção de triglicérides e Lp(a)1 Alteração % mediana em relação ao período basal para triglicérides e Lp(a)

* Significativo (p<0,05) em relação à monoterapia com CORDAPTIVE ou sinvastatina § Significativo (p<0,05) em relação à monoterapia com sinvastatina

INDICAÇÕES

CORDAPTIVE é indicado para ser utilizado em monoterapia ou em combinação com inibidores da HMG-CoA redutase como adjuvante à dieta para reduzir os níveis de LDL-C, triglicérides (TG), razão LDL-C:HDL-C, colesterol não-HDL, apolipoproteína B (apo B) e para aumentar os níveis de HDL-C e a1polipoproteína A-I (apo A-I) em pacientes com hipercolesterolemia primária (Fredrickson tipo IIa1, heterozigótica familiar e não-familiar) ou dislipidemia mista (Fredrickson

tipo IIb1).
Em pacientes com histórico de infarto do miocárdio (IM) ou doença coronariana (DAC), o ácido nicotínico é indicado para reduzir o risco de recorrência de IM não-fatal.

Em pacientes com dislipidemia, o ácido nicotínico com um inibidor da HMG-CoA redutase ou um seqüestrante de ácido biliar é indicado para retardar a progressão ou promover a regressão da aterosclerose.

O ácido nicotínico, em monoterapia ou em combinação com um seqüestrante de ácido biliar, é indicado como adjuvante à dieta para redução dos níveis elevados de colesterol total e de LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia (tipos IIa e IIb)1 quando a resposta a uma dieta restritiva de gordura saturada e colesterol e outras medidas não-farmacológicas isoladamente tenha sido inadequada.

O ácido nicotínico também é indicado como tratamento adjuvante para pacientes adultos com níveis séricos muito elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V1) com risco de pancreatite e que não respondem de forma adequada à dieta. Esses pacientes geralmente apresentam níveis séricos de triglicérides acima de 2.000 mg/dL e elevações nos níveis de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL)-colesterol bem como quilomícrons de jejum (hiperlipidemia tipo V1). É pouco provável que indivíduos que apresentem de forma contínua níveis séricos totais ou plasmáticos de triglicérides abaixo de 1.000 mg/dL desenvolvam pancreatite. O tratamento com ácido nicotínico pode ser considerado para indivíduos com níveis de triglicérides entre 1.000 e 2.000 mg/dL com histórico de pancreatite ou de dor abdominal recorrente típica de pancreatite. Alguns pacientes com hiperlipoproteinemia tipo IV e triglicérides abaixo de 1.000 mg/dL podem, em razão de exagero nutricional ou alcoólico, passar para um padrão tipo V, com elevações mássicas nos níveis de triglicérides e quilomicronemia de jejum, porém a influência do tratamento com ácido nicotínico no risco de pancreatite nessas situações não foi adequadamente estudada. O tratamento medicamentoso não é indicado para pacientes com hiperlipoproteinemia tipo I, cujos níveis de quilomícrons e triglicérides plasmáticos são altos, mas que apresentam níveis normais de VLDL. A inspeção do plasma refrigerado por 14 horas é útil na diferenciação dos tipos I, IV e V de hiperlipoproteinemia.

CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Disfunção hepática significativa ou inexplicada.

Úlcera péptica ativa.

Sangramento arterial.

MODO DE USO E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO APÓS A EMBALAGEM ABERTA

Conservar em temperatura entre 15°C e 30°C. Armazenar na embalagem original até o momento de uso. Proteger da luz e umidade.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

CORDAPTIVE deve ser tomado com alimentos à noite ou ao deitar. A dose inicial é de um comprimido (1 g/20 mg) uma vez ao dia. Após quatro semanas, recomenda-se que os pacientes passem a tomar a dose de manutenção de 2 g/40 mg, na forma de dois comprimidos de 1 g/20 mg uma vez ao dia. Doses diárias maiores que 2 g/40 mg não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas.

CORDAPTIVE deve ser tomado inteiro. O comprimido não deve ser dividido, quebrado, triturado ou mastigado antes de engolido. Para reduzir a possibilidade de flushing, deve-se evitar o consumo de bebidas alcoólicas ou quentes no momento da ingestão do medicamento.

Se CORDAPTIVE não for tomado por <7 dias consecutivos, os pacientes poderão reiniciar o tratamento com a última dose administrada. Se CORDAPTIVE não for tomado por >7 diasconsecutivos, o tratamento deve ser reinstituído com a dose de 1 g/20 mg durante 1 semana, antes de avançar para a dose de manutenção de 2 g/40 mg.

Pacientes que estavam tomando 2 g ou mais de outro ácido nicotínico de liberação modificada podem iniciar CORDAPTIVE na dose de 2 g/40 mg. Pacientes que estavam tomando menos de 2 g de outro ácido nicotínico de liberação modificada devem iniciar CORDAPTIVE na dose inicial de

1 g/20 mg. Pacientes que estavam tomando ácido nicotínico de liberação imediata devem iniciar o tratamento com CORDAPTIVE na dose de 1 g/20 mg e passar para a dose de manutenção de

2 g/40 mg após quatro semanas.

Uso em pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de CORDAPTIVE em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Portanto, o tratamento com CORDAPTIVE não é recomendado.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou renal

O uso de CORDAPTIVE em pacientes com insuficiência hepática ou renal não foi estudado. A exemplo de outros produtos a base de ácido nicotínico, CORDAPTIVE é contra-indicado para pacientes com disfunção hepática significativa ou inexplicada. CORDAPTIVE deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal, porque o ácido nicotínico e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins (veja CONTRA-INDICAÇÕES; ADVERTÊNCIAS; FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Tratamento concomitante

CORDAPTIVE pode ser administrado com um inibidor da HMG-CoA redutase (vastatina) para efeito hipolipemiante adicional (veja ADVERTÊNCIAS e RESULTADOS DE EFICÁCIA). Em um estudo clínico, 1.072 pacientes que recebiam CORDAPTIVE, ácido nicotínico LP ou placebo também utilizavam vastatinas (29% atorvastatina, 54% sinvastatina, 17% outras vastatinas [pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, lovastatina]); desses, 9% também estavam tomando ezetimiba (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA).

0 ácido acetilsalicílico não proporciona redução adicional do flushing além da obtida por CORDAPTIVE. Portanto, o tratamento com ácido acetilsalicílico para aliviar os sintomas deflushing não é necessário (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacodinâmica).

Uma vez que a co-administração de seqüestrantes de ácidos biliares pode reduzir a biodisponibilidade de fármacos acídicos, como o ácido nicotínico, recomenda-se que CORDAPTIVE seja administrado >1 hora antes ou >4 horas após a administração de um seqüestrante de ácido biliar.

ADVERTÊNCIAS

Efeitos hepáticos

A troca de ácido nicotínico de liberação imediata (cristalino) para CORDAPTIVE não foi estudada. No entanto, ocorreram casos de toxicidade hepática grave, incluindo necrose hepática fulminante, em pacientes que passaram a utilizar ácido nicotínico de liberação contínua (liberação modificada, liberação controlada) no lugar de ácido nicotínico de liberação imediata em doses equivalentes. Portanto, os pacientes que passarem a utilizar CORDAPTIVE no lugar de ácido nicotínico de liberação imediata devem iniciar o tratamento com a dose de

1 g/20 mg (veja POSOLOGIA e ADMINISTRAÇÃO).

CORDAPTIVE deve ser utilizado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou tenham histórico de doença hepática. Disfunção hepática significativa ou inexplicada é uma contra-indicação para o uso de CORDAPTIVE.

A exemplo do que ocorre com outros medicamentos hipolipemiantes, os produtos que contêm ácido nicotínico foram associados a testes de função hepática anormais. Nos estudos clínicos, que envolveram 2.548 pacientes distribuídos de modo randômico para receber CORDAPTIVE durante 12 a 52 semanas (8 a 48 semanas com a dose de 2 g/40 mg), a incidência global de elevações consecutivas (>3X o limite superior da normalidade [LSN]) de ALT e/ou AST foi de 1,0% e não foi significativamente diferente do ácido nicotínico (formulações de liberação prolongada agrupadas) ou de placebo/sinvastatina agrupados (0,5% e 0,9%, respectivamente). As elevações de transaminase foram reversíveis com a descontinuação de CORDAPTIVE.

Recomenda-se a realização de testes de função hepática antes do início do tratamento, a cada 6 a 12 semanas durante o primeiro ano e, a seguir, periodicamente (por exemplo, semestralmente). Os pacientes que desenvolvem níveis elevados de transaminase devem ser monitorados até que as anormalidades tenham cessado. Caso persista aumento dos níveis de ALT ou AST >3X LSN, recomenda-se redução da dose ou descontinuação de CORDAPTIVE.

Efeito na musculatura esquelética

Raros casos de rabdomiólise foram associados à administração concomitante de ácido nicotínico em doses modificadoras de lípides (>1 g/dia) e inibidores da HMG-CoA redutase (vastatinas). Nos estudos clínicos, não houve excesso de casos de miopatia ou rabdomiólise associados a CORDAPTIVE em comparação com o braço de controle correspondente (placebo ou vastatina apenas). Nos estudos clínicos, que envolveram 2.548 pacientes distribuídos de modo randômico para receber CORDAPTIVE durante 12 a 52 semanas (8 a 48 semanas com a dose de 2 g/40 mg; 1.601 pacientes também estavam tomando vastatinas), a incidência global de creatina quinase (CK) >10X LSN foi de 0,3% e não foi significativamente diferente da observada nos grupos que receberam ácido nicotínico (formulações de liberação prolongada agrupadas) ou placebo/sinvastatina agrupados (0,2% e 0,2%, respectivamente).

Os médicos que estiverem considerando o tratamento combinado de vastatinas e CORDAPTIVE devem pesar cuidadosamente os benefícios e os riscos potenciais e monitorar cuidadosamente os pacientes em relação a quaisquer sinais e sintomas de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os primeiros meses de tratamento e quando a dose de cada fármaco for aumentada. Nessas situações devem ser consideradas avaliações periódicas de CK sérica, porém não há garantia de que esse monitoramento evitará a ocorrência de miopatia grave.

Disfunção renal

Uma vez que o ácido nicotínico e seus metabólitos são excretados pelos rins, CORDAPTIVE deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção renal.

Efeito sobre a glicose

As preparações de ácido nicotínico foram associadas a aumentos da glicemia de jejum. Em um estudo clínico de 24 semanas, o aumento mediano da glicemia no fim do tratamento foi de 4 mg/dL em pacientes expostos a CORDAPTIVE (n= 798) ou ácido nicotínico LP (n= 541). Os aumentos medianos de HbA1c observados em pacientes com diabetes que receberam CORDAPTIVE (n= 136) ou ácido nicotínico LP (n= 78) foram de 0,2% e 0,1%, respectivamente (a modificação do tratamento antidiabético foi permitida). Os pacientes com diabetes ou com intolerância à glicose devem ser observados com atenção. Pode ser necessário ajuste da dieta e/ou do tratamento antidiabético.

Síndrome coronariana aguda

A exemplo de outros produtos que contêm ácido nicotínico, deve-se ter cuidado quando CORDAPTIVE for utilizado em pacientes com angina instável ou na fase aguda de um IM, particularmente quando esses pacientes também estiverem recebendo medicamentos vasoativos, tais como nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio ou bloqueadores adrenérgicos.

Efeitos hematológicos

A exemplo de outros produtos que contêm ácido nicotínico, CORDAPTIVE foi associado a pequenas reduções na contagem de plaquetas. A alteração percentual média em relação ao período basal relatada em um estudo clínico com CORDAPTIVE 2 g/40 mg foi de -14,0% na 24asemana. CORDAPTIVE não foi associado a aumento do tempo de protrombina (vejaFARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacodinâmica). Contudo, os pacientes que tiverem de ser submetidos a cirurgia devem ser cuidadosamente avaliados.

Efeito no ácido úrico

A exemplo de outros produtos que contêm ácido nicotínico, CORDAPTIVE foi associado a pequenos aumentos dos níveis de ácido úrico. A alteração percentual média em relação ao período basal relatada em um estudo clínico com CORDAPTIVE 2 g/40 mg foi de +14,7% na 24a semana. Portanto, CORDAPTIVE deve ser utilizado com cuidado em pacientes com gota ou predispostos a gota.

Uso durante a gravidez e amamentação Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

CORDAPTIVE

Não foram conduzidos estudos de reprodução animal com CORDAPTIVE. Não se sabe se CORDAPTIVE pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. CORDAPTIVE deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se claramente necessário.

Ácido nicotínico

Não foram conduzidos estudos de reprodução e desenvolvimento animal com o ácido nicotínico.Laropipranto

O laropipranto não foi teratogênico em ratas com doses de até 100 mg/kg/dia ou em coelhas com doses de até 125 mg/kg/dia (153 e 438 vezes a exposição humana com base na AUC da dose diária de laropipranto em dois comprimidos de CORDAPTIVE recomendada para humanos adultos). Foram observadas discretas reduções no ganho de peso materno e no peso corporal fetal, discretos aumentos na mortalidade da prole, aumento da incidência de costelas excedentes e ossificação incompleta do esterno embrionário com doses orais de 400 mg/kg/dia em ratas (513 vezes a exposição em humanos com base na AUC da dose diária de laropipranto em dois comprimidos de CORDAPTIVE recomendada para humanos adultos).

Amamentação

Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando CORDAPTIVE for administrado a nutrizes. Não foram conduzidos estudos com CORDAPTIVE em animais lactantes. Foi relatado que o ácido nicotínico é excretado no leite materno, porém não se sabe se o laropipranto é excretado no leite humano. Estudos em ratas mostraram que o laropipranto é secretado no leite.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de CORDAPTIVE em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Nos estudos clínicos que envolveram 2.548 pacientes, a segurança de CORDAPTIVE em idosos (> 65 anos, n= 662) foi comparável à observada em pacientes mais jovens (< 65 anos, n= 1.886). Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. As respostas ajustadas para o placebo nos níveis de LDL-C, HDL-C e triglicérides pareceram maiores em idosos (vejaRESULTADOS DE EFICÁCIA).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Ácido nicotínico

Efeitos do ácido nicotínico sobre outros medicamentos

Terapia Anti-hipertensiva: o ácido nicotínico pode potencializar os efeitos de agentes bloqueadores ganglionares e de medicamentos vasoativos, resultando em hipotensão postural.

Inibidores da HMG-CoA Redutase: (veja ADVERTÊNCIAS, Efeito na musculatura esquelética).

Citocromo P450 (CIP): nos estudos in vitro, o ácido nicotínico e seus metabólitos (ácido nicotinúrico, metil nicotinamida e 1-metil-2-piridona-5-carboxamida) não inibiram as reações mediadas pelas isoenzimas do citocromo P450 CIP1A2, CIP2B6, CIP2C9, CIP2C19, CIP2D6, CIP2E1 ou CIP3A4 ou a 3-glicuronidação do estradiol mediada pela UGT1A1.

Efeitos de outros medicamentos sobre o ácido nicotínico

Seqüestrantes de ácidos biliares: uma vez que a co-administração de seqüestrantes de ácidos biliares pode reduzir a biodisponibilidade de compostos acídicos, como o ácido nicotínico, recomenda-se que CORDAPTIVE seja administrado >1 hora antes ou >4 horas depois da administração de um seqüestrante de ácidos biliares.

Suplementos que contenham ácido nicotínico: vitaminas ou outros suplementos nutricionais que contenham grandes doses de ácido nicotínico (niacina ou nicotinamida) não foram estudados com CORDAPTIVE. Os médicos devem levar em consideração a ingestão de ácido nicotínico a partir de suplementos vitamínicos e nutricionais ao prescreverem CORDAPTIVE.

Interações fármaco/exame laboratorial: o ácido nicotínico pode dar reações falso-positivas para a glicosúria com a solução de sulfato de cobre (reagente de Benedict).

Laropipranto

Efeitos do laropipranto sobre outros medicamentos

Midazolam: doses múltiplas de laropipranto não afetaram a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível da CIP3A4. Portanto, o laropipranto não é um indutor ou inibidor da CIP3A4. Embora o laropipranto não tenha afetado a farmacocinética do midazolam por meio da CIP3A4, a concentração plasmática de um metabólito do midazolam, 1hidroximidazolam, aumentou aproximadamente 2 vezes com doses múltiplas de laropipranto. Como esse metabólito é ativo, a atividade farmacodinâmica do midazolam pode ser aumentada e deve-se ter cautela quando o laropipranto for co-administrado com o midazolam.

Outros medicamentos: o 1hidroximidazolam é metabolizado predominantemente pelas uridina difosfato-glicuronosiltransferases (UGT) 2B4 e 2B7. Estudos clínicos e estudos in vitrosustentam que o laropipranto é um inibidor leve a moderado das UGT2B4/UGT2B7. Essa via metabólica é utilizada de forma predominante por muito poucos fármacos. Embora as interações com estes medicamentos sejam geralmente de magnitude <2 vezes, deve-se ter cautela ao co-administrar CORDAPTIVE e medicamentos metabolizados predominantemente pela UGT2B4 ou pela UGT2B7 (por exemplo, azidotimidina [AZT]).

Nos estudos de interação medicamentosa, o laropipranto não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: sinvastatina, varfarina, anticoncepcionais orais, rosiglitazona e digoxina. Com base nestes dados, não se espera que o laropipranto cause interações medicamentosas com substratos das isozimas CIP 3A4, 2C9, 2C8 e p-glicoproteína humana. Nos estudos in vitro, o laropipranto não inibiu as reações mediadas pelas isoenzimas CIP1A2, CIP2B6, CIP2C19, CIP2D6, ou CIP2E1.

Clopidogrel: em um estudo clínico, não houve efeito significativo do laropipranto na inibição da agregação plaquetária induzida por ADP, mas houve modesto aumento da inibição da agregação plaquetária induzida por colágeno pelo clopidogrel. A importância clínica dessas observações é desconhecida. Não foi conduzido estudo clínico de laropipranto administrado com ácido acetilsalicílico e clopidogrel. No entanto, o laropipranto não alterou o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA,Farmacodinâmica, Efeitos na função plaquetária). Portanto, não se espera que o laropipranto exerça efeito aditivo nas plaquetas em pacientes que estejam tomando ácido acetilsalicílico e clopidogrel.

Ácido acetilsalicílico: em um estudo clínico, a co-administração de laropipranto e ácido acetilsalicílico não exerceu efeito na agregação plaquetária induzida pelo colágeno ou no tempo de sangramento em comparação com o tratamento com ácido acetilsalicílico isoladamente (vejaFARMACOLOGIA CLÍNICA, Farmacodinâmica, Efeitos na função plaquetária).

Efeitos de outros medicamentos sobre o laropipranto

Inibidores da CIP3A4: a claritromicina (potente inibidor da CIP3A4) não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto. Portanto, não se espera que inibidores da CIP3A4 tenham impacto clinicamente significativo na farmacocinética do laropipranto.

REAÇÕES ADVERSAS

Experiência nos estudos clínicos

CORDAPTIVE é geralmente bem tolerado. As reações adversas foram, em geral, leves e transitórias.

Flushing

Flushing, mais acentuado na cabeça, pescoço e parte superior do tronco, é a reação adversa mais comum de CORDAPTIVE.

Em uma análise combinada de quatro estudos clínicos controlados por agente ativo ou placebo (N= 2.548), os pesquisadores relataram flushing como uma reação adversa possível, provável ou definitivamente relacionada ao medicamento em 12,3% dos pacientes que receberam CORDAPTIVE. Nesses estudos, a porcentagem de pacientes em uso de CORDAPTIVE, ácido nicotínico (formulações de liberação prolongada agrupadas) ou placebo/sinvastatina (agrupados) que descontinuaram em razão de sintomas relacionados ao flushing (vermelhidão, calor, prurido e formigamento) foi de 7,2%, 16,6% e 0,4%, respectivamente. As descontinuações por outras reações adversas específicas entre os pacientes tomando CORDAPTIVE foram raras (<1%).

O flushing foi um endpoint primário em dois estudos clínicos de grande porte. Um estudo avaliou um composto de sintomas de flushing (vermelhidão, calor, prurido e formigamento) relatados pelos pacientes com a utilização de um diário eletrônico. Nesse estudo de 24 semanas, controlado com placebo, os pacientes registraram a gravidade dos sintomas de flushingassociados a CORDAPTIVE (1 g/20 mg ao dia da 1a a 4a semana; 2 g/40 mg ao dia da 5a a 24asemana), ácido nicotínico LP (1 g ao dia da 1a a 4a semana; 2 g ao dia da 5a a 24a semana) ou placebo (1a a 24a semana). Os pacientes que receberam CORDAPTIVE apresentaram significativamente menos flushing em comparação com o ácido nicotínico LP na primeira semana de tratamento (veja Tabela 4) e durante o estudo de 24 semanas (veja Figura 1). Com a titulação da dose de CORDAPTIVE para 2 g/40 mg e do ácido nicotínico LP para a dose de 2 g na 5a semana, houve aumento transitório na incidência (Figura 1, painel A) e freqüência (Figura 1, painel B) de flushing de gravidade moderada ou maior. Entre os pacientes que continuaram no estudo, a incidência e a freqüência de flushing moderado ou mais intenso entre os pacientes que recebiam CORDAPTIVE declinou e se aproximou da observada entre os pacientes que recebiam placebo, ao passo que entre os pacientes que recebiam ácido nicotínico LP, a incidência e a freqüência de flushing permaneceram constantes (após a 6a semana) (veja Figura 1).

O flushing também foi um endpoint primário em um estudo de 16 semanas que comparou CORDAPTIVE (esquema posológico de uma etapa de 1 g/20 mg durante 4 semanas titulado para 2 g/40 mg durante 12 semanas) e ácido nicotínico de liberação prolongada (produto de outro fabricante) (titulação de 12 semanas em várias etapas, partindo de 0,5 g durante 4 semanas com incrementos de 0,5 g a cada 4 semanas até atingir 2 g nas últimas 4 semanas). Foi permitido aos dois grupos optar pelo uso de ácido acetilsalicílico para diminuir o flushing. Os pacientes em uso de CORDAPTIVE apresentaram número significativamente menor de dias por semana com flushing moderado ou maior ao longo de todo o estudo de 16 semanas (p< 0,001).

Reações adversas globais com CORDAPTIVE

Nos estudos clínicos controlados, além de flushing, foram observadas as seguintes reações adversas (possível, provável ou definitivamente relacionadas ao medicamento de acordo com o pesquisador) em >1% dos pacientes que receberam CORDAPTIVE durante até um ano (com ou sem vastatina):

Distúrbios gastrintestinais: diarréia, dispepsia, náuseas, vômitos Distúrbios gerais e reações no local da administração: sensação de calor Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaléia, parestesia

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: eritema, prurido, erupção cutânea, urticária

Reações de hipersensibilidade: foi relatada uma reação de hipersensibilidade aparente (<1%) caracterizada por sintomas múltiplos que podem incluir: angioedema, prurido, eritema, parestesia, perda da consciência, vômitos, urticária, flushing, dispnéia, náuseas, incontinência urinária e fecal, suores frios, tremores, calafrios, aumento da pressão arterial, inchaço dos lábios, sensação de queimação, erupção medicamentosa, artralgia, inchaço das pernas e taquicardia.

Exames laboratoriais

Aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas foram relatados raramente (veja ADVERTÊNCIAS, Efeitos hepáticos). Nos estudos clínicos controlados, a incidência de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) >3X LSN, consecutivas) foi de 1,0% para os pacientes que receberam CORDAPTIVE com ou sem vastatina. Essas elevações foram geralmente assintomáticas e retornaram aos níveis basais após a descontinuação do tratamento ou com a sua continuidade.

Elevações clinicamente importantes de CK (>10X LSN) foram observadas em 0,3% dos pacientes que receberam CORDAPTIVE com ou sem vastatina (veja ADVERTÊNCIAS, Efeito na musculatura esquelética).

Outros exames laboratoriais anormais relatados foram elevações dos níveis de desidrogenase láctica, ácido úrico, bilirrubina total, amilase e glicemia de jejum e reduções do fósforo e da contagem plaquetária (veja ADVERTÊNCIAS).

Experiência após a comercialização

Reações adversas relacionadas ao ácido nicotínico

As reações adversas a seguir, relacionadas ao ácido nicotínico, foram observadas nos estudos clínicos ou após a comercialização com outros produtos contendo ácido nicotínico ou em <1% dos pacientes que receberam CORDAPTIVE (ou o componente ácido nicotínico de CORDAPTIVE) nos estudos clínicos:

Distúrbios cardíacos: fibrilação atrial e outras arritmias cardíacas, palpitações, taquicardia

Distúrbios oculares: edema macular cistóide, ambliopia tóxica

Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, edema de boca, eructação, úlcera péptica

Distúrbios gerais e no local da administração: astenia, calafrios, edema de face, edema

generalizado, dor, edema periférico

Distúrbios hepatobiliares: icterícia

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema, hipersensibilidade tipo I Infecções e infestações: rinite

Distúrbios metabólicos e nutricionais: tolerância à glicose diminuída, gota

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: fraqueza muscular, mialgia

Distúrbios do sistema nervoso: enxaqueca, síncope

Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, insônia

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispnéia

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: acantose nigricans, pele seca, hiperpigmentação, erupção cutânea macular, sudorese (noturna ou suor frio), erupção cutânea vesicular Distúrbios vasculares: hipotensão, hipotensão ortostática

ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

SUPERDOSE

CORDAPTIVE

No caso de superdose, é razoável empregar as medidas sintomáticas e de suporte usuais. Foram relatados casos de superdose; a dose máxima de CORDAPTIVE tomada foi de 5 g/100 mg. Todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas.

Ácido nicotínico

No caso de superdose de ácido nicotínico, devem ser empregadas medidas de suporte.Laropipranto

Nos estudos clínicos controlados que envolveram indivíduos saudáveis, doses únicas de até 900 mg de laropipranto e doses múltiplas de até 450 mg 1x/dia durante 10 dias foram, em geral, bem toleradas. Não há experiência com doses de laropipranto acima de 900 mg em humanos. Observou-se prolongamento da agregação plaquetária induzida por colágeno em indivíduos que tomaram doses múltiplas de 300 mg ou mais (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA,Farmacodinâmica, Efeitos na função plaquetária).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ao dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que houve relato de tontura (veja REAÇÕES ADVERSAS).

ARMAZENAMENTO

Conservar em temperatura entre 15°C e 30°C. Armazenar na embalagem original até o momento de ser utilizado. Proteger da luz e umidade.

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

DIZERES LEGAIS

Registro M.S.: 1.0029.0179

Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP no 16.243 Fabricado por:

MSD Technology Singapore Pte. Ltd. 21 Tuas South Avenue 6 637766 Singapore

Embalado por:

Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V.

Av. División del Norte 3377 – Colonia Xotepingo, México, DF

Importado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

Marca depositada no INPI em novembro de 2006 por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ,EUA.

Número do lote, data de fabricação e data de validade: veja cartucho.

WPC 012008

MSD on line 0800-0122232

e-mail: online@merck.com

www.msdonline.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

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