Princípio ativo: atorvastatina

CORASTORVA®

atorvastatina cálcica

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 10 mg: embalagens com 10 ou 30.

Comprimidos revestidos 20 mg, 40 mg e 80mg: embalagens com 30.

USO ORAL

CORASTORVA de 10 mg e 20 mg – USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE

CORASTORVA de 40 mg e 80 mg – USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

atorvastatina cálcica…….10,3575 mg (correspondente a 10 mg de atorvastatina base)

atorvastatina cálcica…….20,715 mg (correspondente a 20 mg de    atorvastatina base)

atorvastatina cálcica…….41,430 mg (correspondente a 40 mg de    atorvastatina base)

atorvastatina cálcica…….82,860 mg (correspondente a 80 mg de    atorvastatina base)

excipientes q.s.p……..1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, trolamina, poloxâmer, amidoglicolato de sódio, docusato de sódio, benzoato de sódio, estearilfumarato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol epolissorbato 80.

1. INDICAÇÕES

CORASTORVA (atorvastatina cálcica) comprimidos revestidos é indicado como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis elevados de CT, LDL-C, apolipoproteína B e triglicérides, para aumentar os níveis de HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia primária (hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos lia e Ilb), níveis elevados de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que não respondem de forma adequada à dieta. CORASTORVA também é indicado para a redução do CT e do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.

Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dishpidemia, CORASTORVA está indicado na síndrome coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.

Em pacientes com doença cardíaca coronariana chnicamente evidente, CORASTORVA é indicado para redução do risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva; angina.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular e com ou sem dishpidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana como tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, CORASTORVA está indicado para redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e angina do peito.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): CORASTORVA também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos níveis de CT, LDL-C e apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem > 190 mg/dL ou > 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular prematura, ou presença de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Aterosclerose: no estudo de Reversão da Aterosclerose com 1 erapia Hipohpemiante Intensiva (Kl .VJ .K;yI o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular (USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n = 253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período basal, foi -0,4% (p = 0,98) e, +2,7% (p = 0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p = 0,02).

No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 78,9 mg/dL ± 30 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 110 mg/dL ± 26 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 26, p < 0,0001).

O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.

AVC recorrente: no estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL -Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Leveis), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.

A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpoint primário de AVC fatal e não fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p = 0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p = 0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p < 0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p < 0,001).

Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2365, 2,3% v.v. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vj. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos: em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para atorvastatina (n = 140) ou placebo (n = 47) durante 26 semanas. Após esse período todos receberam atorvastatina durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no esUido foram: um valor basal de LDL-C > 190 mg/dL ou; um valor basal de LDL-C > 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular premaUira documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6 mg/dL (variando entre 138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina comparado a 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20 mg se o nível de LDL-C fosse > 130 mg/dL. O número de pacientes tratados com atorvastatina que necessitaram de aumento de dose para 20 mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega foi de 78 (55,7%).

A atorvastatina diminuiu sigmficantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento – meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave (placebo n = 47 vs. atorvastatina n = 140): CT = -1,5% vs. -31,4%. LDL-C = -0,4% vs. -39,6%. HD1 ,-C = -1,9% vs. 2,8%. Triglicérides = 1,0% vs. -12,0%. apo B 0,7% vs. -34,0%.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração no ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em esUidos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20 mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A

eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos lia e

Ilb): a atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

A atorvastatina é eficaz em uma grande variedade de pacientes com hipercolesterolemia, em pacientes com ou sem hipertrigliceridemia, em pessoas de ambos os sexos e idosos. Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n = 21), atorvastatina 10 mg (n = 22), 20 mg (n = 20), 40 mg (n = 21) e 80 mg (n = 23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos lia e Ilb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as mudanças percentuais médias (25° e 75° percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20,40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do valor basal

Placebo

(N=12)

atorvastatina 10 mg (N=37)

atorvastatina 20 mg (N=13)

atorvastatina 80 mg (N=14)

Triglicérides

-12,4 (-36,6; 82,7)

-41,0 (-76,2; 49,4)

-38,7 (-62,7; 29,5)

-51,8 (-82,8; 413)

CT

-2,3 (-15,5; 24,4)

-28,2 (-44,9; -6,8)

-34,9 (-49,6; -15,2)

-44,4 (-63,5; -3,8)

LDL-C

3,6 (-31,3; 31,6)

-26,5 (-57,7; 9,8)

-30,4 (-53,9; 0,3)

-40,5 (-60,6; -13,8)

HDL-C

3,8 (-18,6; 13,4)

13,8 (-9,7; 61,5)

11,0 (-3,2; 25,2)

7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C

-1,0 (-31,9; 53,2)

-48,8 (-85,8; 573)

-44,6 (-62,2; -10,8)

-62,0 (-88,2; 37,6)

Não HDL-C

-2,8 (-17,6; 30,0)

-33,0 (-52,1;-133)

-42,7 (-53,7; -17,4)

-51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo Hl): resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III).

Tabela 2 – Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

Alteração Média em %(mín., máx.)

Média (mín., máx.) Basal (mg/dL)

atorvastatina 10 mg

atorvastatina 80 mg

CT

442 (225; 1320)

-37 (-85; 17)

-58 (-90; -31)

Triglicérides

678 (273; 5990)

-39 (-92; -8)

-53 (-95; -30)

IDL-C + VLDL-C

215 (111; 613)

-32 (-76; 9)

-63 (-90; -8)

Não HDL-C

411 (218; 1272)

-43 (-87; -19)

-64 (-92; -36)

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Smdrome Isquemica Aguda: no estudo clnnco Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e triglicéiides foram 72; 147; 48 e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e 135; 217; 46 e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitahzação para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade < 65 anos e > 65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: no estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal foi avaliada em 10305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares. Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 ímnHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparação ao placebo excedeu o limiar de signillcância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado.

A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos: Eventos coronarianos – redução de 36% (v.v. placebo, p = 0,0005); total de eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularização – redução de 20% (v.v. placebo, p = 0,0008); total de eventos coronários – redução de 29% (vs. placebo, p = 0,0006); AVC fatal e não fatal – redução de 26% (v.v. placebo, p = 0,0332). Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o nível de significância pré-definido (p = 0,01), foi observada uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo. A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal ou não fatal foi avaliada em 2838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL < 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides < 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais 1 fator de risco cardiovascular. Neste estudo randomizado, duplo-

cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primário preencheu as regras pré–definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado. O efeito da atorvastatina na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte: Principais eventos cardiovasculares – redução de 37% do risco relativo (vs. placebo, p = 0,0010); IM (fatal e não fatal, IM silencioso) – redução de 42% do risco relativo (vs. placebo, p = 0,0070); AVC (fatal e não fatal) – redução de 48% do risco relativo (vs. placebo, p = 0,0163).

Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592).

A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento. Doença cardíaca coronariana clinicamente evidente: no estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como Treating to New Targets (TNT), o efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia v.s. a atorvastatina cálcica 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% > 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C < 130 mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente vascular cerebral fatal e não fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não-HDL e HDL na semana 12 foram de 73, 145, 128,98 e 47 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 99, 177, 152,129 e 48 mg/dL durante o tratamento com 10 mg de atorvastatina cálcica.

O tratamento com atoravastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares importantes (434 eventos no grupo recebendo 80 mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p = 0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 3).

A redução global do risco foi consistente independentemente da idade (<65, >65) ou sexo.

Figura 2. Efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia vr. 10 mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos Importantes (TNT)

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT

Endpoint

atorvastatina 10 mg (n = 5006)

atorvastatina 80 mg (n = 4995)

Razão de risco*

(IC95%)

n

(%)

n

(%)

ENDPOINT primário

Primeiro endpoint cardiovascular importante

548

(10,9)

434

(8,7)

0,78 (0,69; 0,89)

Componentes do Endpoint Primário

Óbito por DCC

127

(2,5)

101

(2,0)

0,80 (0,61; 1,03)

IM Não Fatal, não relacionado ao procedimento

308

(6,2)

243

(4,9)

0,78 (0,66; 0,93)

Parada cardíaca ressuscitada

26

(0,5)

25

(0,5)

0,96 (0,56; 1,67)

Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal)

155

(3,1)

117

(2,3)

0,75 (0,59; 0,96)

ENDPOINTS secundários*

Primeira ICC com hospitalização

164

(3,3)

122

(2,4)

0,74 (0,59; 0,94)

Primeiro endpoint DVP

282

(5,6)

275

(5,5)

0,97(0,83; 1,15)

Primeiro CABG ou outro procedimento de revascularização coronarianab

904

(18,1)

667

(13,4)

0,72 (0,65; 0,80)

Primeiro endpoint documentado de anginab

615

(12,3)

545

(10,9)

0,88 (0,79; 0,99)

Mortalidade por todas as causas

282

J5á)_

284

(5,7)

1,01 (0,85; 1,19)

Componentes da mortalidade por todas as causas

Óbito cardiovascular

155

(3,1)

126

(2,5)

0,81 (0,64; 1,03)

Óbito não cardiovascular

127

(2,5)

158

(3,2)

1,25 (0,99; 1,57)

Óbito decorrente de câncer

75

(1,5)

85

(1,7)

1,13 (0,83; 1,55)

Outro óbito não cardiovascular

43

(0,9)

58

(1,2)

1,35 (0,91; 2,00)

Suicídio, homicídio e outros óbitos traumáticos não cardiovasculares

9

(0,2)

15

(0,3)

1,67 (0,73; 3,82)

a

atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg

b

componente de outros endpoints secundários * endpoints secundários não incluídos no endpoint primário

DCC=doença cardíaca coronariana; IC=intervalo de confiança; IM=infarto do miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; DVP=doença vascular periférica; CABG=desvio da artéria coronária Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com história anterior de ICC. Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas (Tabela 3). A proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. A proporção de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos I ípídeos, mais conhecido como Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20-40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado, aberto, com endpoint cego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol HDL e não-HDL na semana 12 eram de 78,145, 115,45 e 100 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 105, 179, 142,47 e 132 mg/dL durante o tratamento com 20-40 mg de sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vv. 463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20-40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC de 95% (0,78-1,01), p = 0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo

sinvastatina 20-40 mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos recebendo atorvastatina cálcica 80 mg e sinvastatina 20-40 mg.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação: a atorvastatina, um agente hipolipemiante, é um imbidor seletivo e competitivo da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esterois, inclusive do colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os triglicérides e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são fannacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistémica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica (vide Posologia e Modo de Usar).

Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% -46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidenúa mista, incluindo pacientes com diabetes melito não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a LDL-C (lipoproteína de densidade intermediária-colesterol).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos lia e Ilb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29 para -44% e -37 para -55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e Metabolismo:

Absorção: a atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistémica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistémica é atribuída ao clearance pré-sistémico na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cm;ix e da AUC, a redução no LDL-C é semelhante se a atorvastatina for administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado (vide Posologia e Modo de Usar).

Distribuição: o volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

Metabolismo: a atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4, de acordo com a ocorrência de elevadas concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após coadministração com eritromicina, um inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos

m vitro também indicaram que a atorvastatina é um mibidor fraco do citocromo P450 3A4. A coadministração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável que a atorvastatina altere significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4 (vide Interações Medicamentosas). Em animais, o metabólito orto-liidroxilado sofre posteriormente glicuronidação. Excreção: a atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra–hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.

Populações Especiais:

Idosos: as concentrações plasmáticas da atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Eclucation Program). O estudo incluiu 1087 pacientes com menos de 65 anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças: estudos de farmacocinética em crianças não estão disponíveis.

Sexo: as concentrações plasmáticas de atorvastatina em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmíix e 10% mais baixas para AUC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e mulheres.

Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide Posologia e Modo de Usar).

Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este fármaco se liga amplamente às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crónica (classe B de Child-Pugh) (vide Contraindicações).

Interações medicamentosas – o efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de atorvastatina, bem como o efeito da atorvastatina sobre a farmacocinética de medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6 (vide Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas):

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da atorvastatina devido coadministração de medicamentos

Medicamento coadininistrado e regiine de dose

atorvastatina

Dose ( mg)

Alteração na

AUC&

Alteração na

r &

*~máx

* ciclosporina 5,2 mg/kg dia, dose estável

10 mg QD por 28 dias

t 7,7 vezes

t 9,7 vezes

tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dias

10 mg, SD

t 8,4 vezes

| 7,6 vezes

* telaprevir 750 mg q8h, 10 dias

20 mg, SD

t 6,9 vezes

t 9,6 vezes

boceprevir 800 mg TID, 7 dias

40 mg SD

t 230 vezes

t 2,66 vezes

* lopinavir 400 mg BID/

ritonavir 100 mg BID, 14 dias

20 mg QD por 4 dias

| 5,9 vezes

| 4,7 vezes

# * saquinavir 400 mg BID/ ritonavir 400 mg BID, 15 dias

40 mg QD por 4 dias

t 2,9 vezes

f 3,3 vezes

* claritromicina 500 mg BID, 9 dias

80 mg QD por 8 dias

t 3,4 vezes

t 4,4 vezes

* darunavir300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 dias

10 mg QD por 4 dias

t 2,4 vezes

f 1,3 vezes

* itraconazol 200 mg QD, 4 dias

40 mg, SD

t 2,3 vezes

t 0,2 vez

* fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dias

10 mg QD por 4 dias

t 1,5 vezes

f 1,8 vezes

* fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dias

10 mg QD por 4 dias

t 1,3 vezes

t 3,0 vezes

* nelfinavir 1250 mg BID, 14 dias

10 mg QD por 28 dias

t 0,74 vez

t 1,2 vezes

* suco de Grapefruit, 240 mL QD*

40 mg, SD

t 037 vez

t 0,16 vez

diltiazem 240 mg QD, 28 dias

40 mg, SD

t 0,51 vez

0 vez

eritromicina 500 mg QD, 7 dias

10 mg, SD

t 033 vez

t 038 vez

anlodipino 10 mg, dose única

80 mg, SD

t 0,15 vez

i 0,12 vez

cimetidina 300 mg QD, 2 semanas

10 mg QD por 2 semanas

4 0,001 vez

4 0,11 vez

colestipol 10 mg BID, 28 semanas

40 mg QD por 28 semanas

Não determinado

4 0,26 vez**

Maalox TC® 30 mL QD, 17 dias

10 mg QD por 15 dias

4 033 vez

4 034 vez

efavirenz 600 mg QD, 14 dias

10 mg por 3 dias

4 0,41 vez

4 0,01 vez

^rifampicina 600 mg QD, 7 dias (coadministrado)f

40 mg SD

t 030 vez

4 1,72 vezes

^rifampicina 600 mg QD, 5 dias (doses separadas)1

40 mg SD

4 0,80 vez

4 0,40 vez

* genlibrozila 600 mg BID, 7 dias

40 mg SD

| 035 vez

4 0,004 vez

* fenofibrato 160 mg QD, 7 dias

40 mg SD

t 0,03 vez

t 0,02 vez

QD = 1 vez ao dia; BID = 2 vezes ao dia; TID = 3 vezes ao dia; SD = dose única.

&

alteração do número de vezes = alteração da razão [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante o período basal.

*    vide Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas, para significância clinica.

*    Aumentos elevados na AUC (até 1,5 vezes) e/ou Cmáx (até 0,71 vez) foram relatados com o consumo excessivo de suco de Grapefruit (> 750 mL – 1,2 litro/dia).

** Amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.

Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com rifampicina, porque a administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

$ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição a atorvastatina quando usada clinicamente provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da atorvastatina na farmacocinética de medicamentos coadministrados

atorvastatina

Medicamento coadministrado e regime de dose

Medicamento/Dose (mg)

Alteração na AUC&

Alteração na Cmáx&

80 mg QD por 15 dias

antipirina, 600 mg SD

t 0,03 vez

J, 0,11 vez

80 mg QD por 14 dias

* digoxina 0,25 mg QD, 20 dias

t 0,15 vez

t 0,20 vez

40 mg QD por 22 dias

contraceptivo oral QD, 2 meses

–    noretindrona 1 mg

–    etinilestradiol 35 pg

t 0,28 vez t 0,19 vez

t 0,23 vez t 030 vez

10 mg, SD

tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dias

Sem alteração

Sem alteração

10 mg QD por 4 dias

fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dias

4 0,27 vez

4 0,18 vez

10 mg QD por 4 dias

fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dias

Sem alteração

Sem alteração

QD = 1 vez ao dia; SD = dose única

&

alteração = razão de alteração [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante a fase basal

t

vide Interações Medicamentosas, para significância clínica Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade: a atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de AUC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A exposição sistémica foi de 6 a 11

vezes superior, baseada na AUC (0-24). Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de HGPRT forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmem, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10,40 ou 120 mg/kg por 2 anos.

4.    CONTRAINDICAÇÕES

CORASTORVA é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. CORASTORVA deve ser administrado a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5.    ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigótica é constiuúda por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com CORASTORVA pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de CORASTORVA for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos: assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10, 20,40 e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina nestes estudos clínicos. As incidências dessas anormalidades foram de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10, 20,40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados a icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases retomaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem sequelas.

Estado Tratamento até Novas Metas (Treatine to New Tarsets – TNT): no estado TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n = 5006) ou atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497,9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69,1,4%; 404,8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases (> 3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] duas vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (13%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em 9 (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações na creatina quinase (> 10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de atorvastatina (13; 03%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%).

Estado Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in Endpoints Throush Assressive Livid Lowerine – IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n = 4449), não foi observada diferença na frequência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma

mediana de tratamento de 4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com atorvastatina cálcica. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide Reações Adversas). A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são contraindicações ao uso de atorvastatina (vide Contraindicações).

Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide Reações Adversas). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser informados a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com CORASTORVA deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnose ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia durante o tratamento com fármacos desta classe é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina, antifúngicos azólicos, colchicina, telaprevir, bocepravir, ou a combinação de tipranavir/ritonavir. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da atorvastatina. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de atorvastatina menores (inicial e de manutenção) também devem ser consideradas quando a atorvastatina é coadministrada com os medicamentos citados. Suspensões temporárias de atorvastatina podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico (vide Interações Medicamentosas). Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (vide Reações Adversas). Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos músculo-esqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com CORASTORVA deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, poli traumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves e convulsões não controladas).

AVC Hemorrágico: uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou AIT no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina v.v. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide Características F armacológicas).

Função Endócrina: aumentos nos níveis de HbAlc e glicose sérica em jejum foram relatados com inibidores de HMG-CoA redutase, incluindo a atorvastatina. O risco de hiperglicemia, entretanto, é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.

Uso durante a Gravidez e a Lactação: CORASTORVA é contraindicado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes. CORASTORVA deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. CORASTORVA é contraindicado durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando CORASTORVA não devem amamentar.

Uso em Crianças: a segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com CORASTORVA apresentaram um perfil de eventos

adversos similar àqueles observados em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes. Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados enquanto estiverem submetidas à terapia com CORASTORVA (vide Contraindicações e Advertências e Precauções). CORASTORVA não foi avaliado em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80 mg/dia durante 1 ano em um estudo não controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não há evidências de que CORASTORVA possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos (vide Posologia e Modo de Usar e Advertências e Precauções).

Inibidores do citocromo P450 3A4: a atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4. Administração concomitante de atorvastatina com inibidores do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450 3A4; inibidores do transportador OATP1B1: a atorvastatina e os metabólitos de atorvastatina são substratos do transportador OATP1B1. Os inibidores de OATP1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. A coadministração de atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/dia resultou em aumento de 7,7 vezes na exposição de atorvastatina (vide Posologia e Modo de Usar); eritromicina/claritromicina: a coadministração de atorvastatina e eritromicina (500 mg, a cada 6 horas) ou claritromicina (500 mg, a cada 12 horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas da atorvastatina (vide Advertências e Precauções); inibidores da protease: a coadministração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (veja seção: Propriedades Fannacocinéticas); cloridrato de diltiazem: a coadministração de atorvastatina (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associada com concentrações plasmáticas maiores de atorvastatina; cimetidina: um estudo de interação de atorvastatina com cimetidina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa; itraconazol: a coadministração de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) foi associada ao aumento na AUC de atorvastatina; suco de srapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia).

Indutores do citocromo P450 3A4: a administração concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do citocromo P450 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a coadministração de atorvastatina com rifampicina, porque a administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada com uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

Antiácidos: a coadministração de atorvastatina com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina de aproximadamente 35%; entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.

Antipirina: uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas.

Colestipol: as concentrações plasmáticas de atorvastatina foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos.

Digoxina: quando foram coadministradas doses múltiplas de digoxina e atorvastatina 10 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram em aproximadamente 20% após a administração diária de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente.

Azitromicina: a coadministração de atorvastatina (10 mg, 1 vez ao dia) e azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina.

Contraceptivos orais: a coadministração com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou os valores de AUC da noretindrona e do etinilestradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando atorvastatina.

Varfarina: foi realizado um estudo de interação de atorvastatina com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante.

Colchicina: embora os estudos de interação com atorvastatina e colchicina não tenham sido realizados, casos de miopatia têm sido relatados onde atorvastatina foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser exercida ao prescrever atorvastatina com colchicina.

Anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de atorvastatina 80 mg e anlodipino 10 mg resultou em um aumento de 18% na exposição de atorvastatina que não foi clinicamente significativa.

Acido fusfdico: embora os estudos de interação entre atorvastatina e ácido fusídico não tenham sido conduzidos, problemas musculares graves, como rabdomiólise, foram relatados na experiência pós-comercialização com esta combinação. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente e a suspensão temporária do tratamento com atorvastatina pode ser apropriada.

Outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.

7.    CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

CORASTORVA deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

–    CORASTORVA de 10, 20 e 40 mg: comprimido revestido branco, oblongo, sulcado em uma das faces e liso na outra.

–    CORASTORVA de 80 mg: comprimido revestido branco, oblongo, sulcado em uma das faces e gravado Medley na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.    POSOLOGIA E MODO DE USAR

Antes de ser instituída a terapia com CORASTORVA deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas médicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com CORASTORVA. A dose pode variar de 10 a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manutenção devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada (Mista): a maioria dos pacientes é controlada com 10 mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crónico.

Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica:

Adultos: em um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%).

Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica: a dose inicial recomendada de CORASTORVA é de 10 mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20 mg/dia (não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes). As doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada para a terapia (vide Indicações e Características Farmacológicas). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: vide Contraindicações e Advertências e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: a insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas da atorvastatina ou na redução de LDL-C com atorvastatina. Portanto, o ajuste de dose não é necessário (vide Advertências e Precauções).

Uso em Idosos: não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides (vide Características Farmacológicas).

Uso combinado com outros medicamentos: quando a coadministração de atorvastatina e ciclosporina, telaprevir ou a combinação de tipranavir/ritonavir é necessária, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg (vide Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

Foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas que resultaram no aumento sistémico de atorvastatina com inibidores de HIV protease (lopinavir com ritonavir, saquinavir com ritonavir, darunavir com ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir mais ritonavir e nelfinavir), inibidores da hepatite C protease (bocepravir), claritromicina e itraconazol. Deve-se ter precaução na co-administração de atorvastatina e estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada para garantir que a menor dose necessária de atorvastatina é empregada (vide Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de tomar CORASTORVA no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

CORASTORVA é geralmente bem tolerado. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e transitória. Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos de atorvastatina placebo-controlados (8755 atorvastatina cálcica ver sus 7311 placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes recebendo atorvastatina e 4,0% dos pacientes recebendo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) que podem ser associados ao tratamento com atorvastatina, em pacientes participando de estudos clínicos placebo-controlados incluem:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Infeccões e infestações: nasofaringite.

Metabólico e Nutricional: hiperglicemia.

Respiratório, torácico e mediastinal: dor faringolaríngea, epistaxe.

Gastrintestinal: náusea, diarreia, dispepsia, flatulência.

Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: artralgia, dor nas extremidades, dor músculo-esquelética, espasmos musculares, mialgia, edema articulai-.

Laboratorhd: alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados nos estudos placebo-controlados com atorvastatina: Psiquiátrico: pesadelo.

Olhos: visão turva.

Ouvido e labirinto: tinido.

Gastrintestinal: desconforto abdominal, eructação.

Hepatobiliares: hepatite e colestase.

Pele e tecido subcutâneo: urticária.

Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: fadiga muscular, cervicalgia.

Geral: mal-estar, febre.

Laboratorhd: células brancas positivas na urina.

Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com atorvastatina.

Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos)

Em um estudo clínico controlado de 26 semanas, com meninas pós-menarca e meninos (n = 140), o perfil de segurança e tolerabilidade de atorvastatina cálcica de 10 a 20 mg/dia foi, de modo geral, semelhante ao do placebo (vide Advertências e Precauções). Os eventos adversos mais comuns observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções.

Experiência Pós-Comercialização

Na experiência pós-comercialização de atorvastatina cálcica os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados:

Hematológico e linfático: trombocitopenia.

Imunológico: reações alérgicas (incluindo anafilaxia).

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: ruptura do tendão.

Metabólico e Nutricional: aumento de peso.

Sistema nervoso: hipoestesia, amnésia, tontura, disgeusia.

Gastrintestinal: pancreatite.

Pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupção cutânea bolhosa.

Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: rahdomiólise. miopatia necrosante auto-imune, dor nas costas.

Geral: dor no peito, edema periférico, fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há tratamento específico para superdose com CORASTORVA. No caso de superdose, o paciente deve receber tratamento sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar o clearance do medicamento significativamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS 1.1300.1105

Farm. Resp.: Silvia Regina Brollo CRF-SP 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP CNPJ 02.685.377/0001-57

Fabricado por:

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP

Comercializado por:

Abbott Laboratorios do Brasil Ltda.

Rua Michigan, 735 – São Paulo – SP

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Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANYISA em 25/06/2014. Esta bula foi aprovada em 25/09/2014.

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