Princípios ativos: artemeter, lumefantrinaCOARTEM
arteméter + lumefantrina

Forma farmacêutica e apresentações Comprimidos ­ Embalagens com 16, 24 ou 400 comprimidos.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição
Cada comprimido de COARTEM contém 20 mg de arteméter e 120 mg de lumefantrina.
Excipientes: polissorbato 80, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, dióxido de silício
coloidal, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

INFORMAÇÃO AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: o COARTEM é um medicamento indicado para o tratamento
da malária, inclusive tratamento de emergência.
COARTEM pertence ao grupo dos medicamentos conhecidos como antimaláricos, isto é, drogas
utilizadas no tratamento de certos tipos de malária. Destrói os parasitas da malária (pequenos
organismos constituídos de uma única célula encontrados dentro das células vermelhas do
sangue).
COARTEM é utilizado no tratamento de adultos, crianças e recém-nascidos com malária causada
por Plasmodium falciparum (um tipo particular de parasita da malária) ou por infecções mistas que
incluem o Plasmodium falciparum.
COARTEM é recomendado também para malária adquirida em áreas onde os parasitas podem
ser resistentes a outras drogas antimaláricas.
A maioria dos turistas ou viajantes, que é considerada não-imune (aquele sem proteção
imunológica contra malária), poderá receber atendimento médico se houver suspeita de malária.
Entretanto, um pequeno grupo de pessoas com risco de infecção pode não obter este tratamento
nas primeiras 24 horas do início dos sintomas, particularmente se estiverem em local isolado
longe de serviço médico. Nesses casos, os médicos prescrevem COARTEM para permitir que
eles se tratem (= “tratamento de emergência”).
Saiba que automedicação desse tipo é uma medida a ser tomada somente se você suspeitar que
tem malária falcípara. Se isso ocorrer, você deve procurar auxílio médico o quanto antes.
COARTEM não é indicado para prevenção de malária nem para o tratamento da malária grave
(p.ex. a que afeta seu cérebro, rins ou pulmões).

Cuidados de armazenamento: os comprimidos de COARTEM devem ser armazenados abaixo
de 30ºC.

Prazo de validade: o prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a
data de validade.

Gravidez e lactação: informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Cuidados de administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.
Como administrar
Se você não tem certeza de quanto COARTEM administrar, ou de quando administrá-lo, fale com
o seu médico. Os comprimidos devem ser ingeridos com alimentos ou bebidas ricos em gordura
(p.ex. leite). Se você não estiver se sentindo bem o suficiente para comer ou beber, você deve,
mesmo assim, tomar o COARTEM conforme prescrito ou contatar o seu médico. Inicie o tratamento no momento do diagnóstico por um médico ou nos primeiros sintomas se
estiver sob o tratamento de emergência. O tratamento de emergência só deve ser iniciado quando
o atendimento médico não estiver disponível (veja “Ação esperada do medicamento”). Entretanto,
após o início do tratamento, vá, assim que possível, ao serviço médico mais próximo.
Quanto administrar É recomendado um regime de 6 doses durante 3 dias, conforme descrito abaixo.
Adultos e adolescentes pesando 35 kg ou mais 1ª dose, no momento do diagnostico inicial: 4 comprimidos
2ª dose, 8 horas após a 1ª dose:

4 comprimidos
3ª dose, 24 horas após a 1ª dose:
4 comprimidos
4ª dose, 36 horas após a 1ª dose:
4 comprimidos
5ª dose, 48 horas após a 1ª dose:
4 comprimidos
6ª dose, 60 horas após a 1ª dose:
4 comprimidos
número total de comprimidos:

24 comprimidos

Recém-nascidos e crianças pesando 5 kg ou menos de 35 kg
Dose/tempo
Peso corpóreo entre Peso corpóreo entre
Peso corpóreo entre
5 kg a menos de 15 15 kg a menos de 25 25 kg a menos de 35
kg
kg
kg
1ª dose, no momento do diagnóstico inicial
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
2ª dose, 8 horas após a 1ª dose
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
3ª dose, 24 horas após a 1ª dose
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
4ª dose, 36 horas após a 1ª dose
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
5ª dose, 48 horas após a 1ª dose
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
6ª dose, 60 horas após a 1ª dose
1 comprimido
2 comprimidos
3 comprimidos
número total de comprimidos
6 comprimidos
12 comprimidos
18 comprimidos

Para que o medicamento tenha o efeito terapêutico completo, todo o tratamento (ou seja, os 6, 12,
18 ou 24 comprimidos) devem ser tomados durante as 60 horas nos intervalos indicados.
Para administração à crianças pequenas ou recém-nascidos, os comprimidos podem ser
esmagados.
Se você vomitar durante a primeira hora após administração dos comprimidos, fale com o seu
médico imediatamente, pois você pode precisar de outra dose.
Seu médico indicará a quantidade exata de comprimidos de COARTEM a tomar.
Não exceda a dosagem recomendada.
Se você esquecer de administrar COARTEM Tente garantir que você não perca nenhuma dose. Entretanto, se você esquecer uma dose de
COARTEM, tome a dose esquecida assim que você se lembrar. Não tome o dobro da dose para
compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose após o intervalo prescrito.
Se você administrar mais COARTEM do que deveria Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, fale com o seu médico imediatamente, ou vá
ao serviço médico mais próximo. Você pode precisar de atendimento médico. Lembre-se de levar
o medicamento com você e mostre-o ao seu médico ou a equipe do pronto-atendimento. Se o
medicamento acabou, leve a embalagem vazia com você.
O que mais você deve tomar cuidado enquanto estiver utilizando COARTEM Um segundo regime de tratamento com COARTEM pode ser necessário se a malária retornar
(relapso) ou se você for re-infectado com Plasmodium falciparum após ter se curado.

Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
Como todo medicamento, COARTEM pode acarretar reações adversas em algumas pessoas.
A maioria das reações adversas são leves ou moderadas e geralmente desaparecem em alguns
dias ou semanas após o tratamento. Alguns eventos adversos são reportados mais comumente
em crianças e outros são reportados mais comumente em adultos. Nos casos em que há
diferença, a freqüência listada abaixo é a mais comum.

Reações adversas podem ser sérias
A seguinte reação adversa foi reportada somente em crianças.
Reação adversa rara ­ pode afetar entre 1 e 10 pessoas a cada 10.000)
Reação alérgica (pode incluir rash, prurido, dificuldade de respirar ou engolir, ou tontura).

Reações adversas muito comuns ­ podem afetar mais de 10 pessoas a cada 100 ­ são:
Perda de apetite;
Distúrbios do sono;
Dor de cabeça;
Tontura;
Batimento cardíaco acelerado;
Tosse;
Dor de estômago;
Náusea (sentir-se enjoado) e/ou vômito;
Dores nas juntas e músculos;
Cansaço e fraqueza generalizada.

Reações adversas comuns ­ podem afetar entre 1 e 10 pessoas a cada 100 ­ são:
Diarréia;
Coceira ou erupção na pele;
Sintomas tais como náusea persistente sem explicação, problemas estomacais, perda de
apetite ou cansaço ou fraqueza incomuns (sinais de problemas hepáticos).
Reações adversas incomuns ­ podem afetar entre 1 e 10 pessoas a cada 1000­ são:
Sonolência;
As seguintes reações adversas incomuns foram reportadas somente em adultos:
Diminuição da sensibilidade (especialmente na pele);
Inabilidade de coordenar os movimentos;
Andar anormal.
Se qualquer uma dessas reações adversas afetarem você gravemente, fale com o seu médico.
Se você notar qualquer reação adversa não descrita nessa bula, avise o seu médico assim que
possível.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Ingestão concomitante com outras substâncias: informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo os medicamentos
sem prescrição médica.
Alguns medicamentos não devem ser tomados com COARTEM. Incluindo:
Alguns medicamentos utilizados para o tratamento de distúrbios do rítimo cardíaco (p.ex.
flecanidina, metoprolol);
Alguns medicamentos usados no tratamento da depressão (p.ex. imipramina, amitriptilina,
clomipramina);
Alguns tipos de medicamentos para tratar infecções como:
· Antibióticos, incluindo medicamentos das classes dos: macrolídeos, fluoroquinolonas,
imidazóis;
· Agentes antifúngicos triazólicos. Alguns medicamentos usados no tratamento de alergias ou inflamações (antihistamínicos não-
sedativos – p.ex. terfenadina, astemizol);
Um medicamento usado no tratamento de distúrbios estomacais: cisaprida.
Avise o seu médico se você estiver tomando:
alguma outra medicação para o tratamento de malária,
alguma medicação anti-retroviral ou inibidores de protease (usados para tratar infecções por
HIV ou AIDS).

Contra-indicações e precauções:
Não tome COARTEM se:
Você é alérgico (hipersensível) ao arteméter, lumefantrina ou a qualquer outro componente da
fórmula;
Você tem algum tipo de malária que afeta o cérebro, ou qualquer outra complicação da
malária grave (que afete os pulmões ou rins, por exemplo);
Você estiver nos primeiros três meses de gravidez ou pretende ficar grávida e se for possível
para o médico administrar um outro medicamento;
Você tem um problema cardíaco, como uma alteração no ritmo ou taxa de batimento cardíaco,
batimento cardíaco lento, ou doenças cardíacas graves;
Qualquer membro de sua família (pais, avós, irmãos ou irmãs) morreram repentinamente de
eventos cardíacos ou tenham nascido com problemas cardíacos;
Você estiver sendo tratado com medicamentos que afetam o batimento cardíaco
(medicamentos conhecidos como antiarrítmicos ­ veja “Ingestão concomitante com outras
substâncias”);
Você tem níveis sanguíneos de potássio ou magnésio baixos.
Se alguma das condições acima se aplicarem a você, informe seu médico antes de tomar
COARTEM.
COARTEM não deve ser tomado com outros medicamentos (veja “Ingestão concomitante com
outras substâncias”).
Tenha cuidado especial com COARTEM se:
Você tem problemas hepáticos ou renais graves;
Você tem problema cardíaco, como um sinal elétrico anormal chamado “prolongamento do
intervalo QT”.
Se quaisquer destas condições se aplicar a você, avise seu médico antes de tomar COARTEM.
Se você tiver uma co-infecção com Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax. Seu médico
prescreverá outra medicação para tomar depois de completar o tratamento com COARTEM.
Se sua condição piorar, ou se você não se sentir bem para comer ou beber, contate o médico
imediatamente. O médico pode querer realizar um eletrocardiograma (ECG) e checar os níveis
sanguíneos de eletrólitos, tais como potássio e magnésio antes e durante o tratamento.
Se você está fazendo uso de outra medicação ou tomou outra medicação para tratar a malária,
fale com seu médico, porque algumas dessas medicações não devem ser administradas
juntamente com COARTEM.
Idosos Não há necessidade de precauções especiais ou ajuste de dose no tratamento de idosos.
Crianças e recém-nascidos COARTEM pode ser usado em crianças que pesam 5 kg ou mais. Recomendações específicas de
dosagem são encontradas em “Cuidados de administração”.
Mulheres grávidas
Se você está grávida, acha que pode estar, ou ficar grávida durante o tratamento COARTEM
avise seu médico. COARTEM não deve ser utilizado durante os 3 primeiros meses de gravidez, porque há um risco de conseqüências graves para o feto; se for possível, o médico deverá
prescrever um outro medicamento. Em estágios avançados de gravidez, você deve tomar
COARTEM somente se for extremamente necessário. Seu médico discutirá com você o risco
potencial de tomar COARTEM durante a gravidez.
Mulheres com potencial de engravidar Mulheres capazes de engravidar são advertidas a usar um método efetivo de contracepção
durante a viagem com o tratamento de emergência, durante o tratamento de COARTEM, e até o
início o próximo período menstrual após o tratamento.
Lactantes Você não deve amamentar enquanto utilizar o COARTEM. Uma vez que você tenha parado de
utilizar o COARTEM, você não deve iniciar a amamentação novamente até 4 semanas após você
ter tomado o último comprimido.
Dirigir ou operar máquinas COARTEM pode deixá-lo sonolento, tonto ou levemente fraco. Se isso ocorrer, não dirija ou opere
máquinas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO
PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÃO TÉCNICA

Classe farmacológica: antimaláricos, artemisininas e derivados. Códigos ATC: P01BE52

Farmacodinâmica COARTEM contém uma proporção fixa de 1:6 partes de arteméter e lumefantrina,
respectivamente. O arteméter é um derivado acetal quiral semi-sintético da substância encontrada
na natureza como artemisinina. A lumefantrina é uma mistura racêmica de um derivado sintético
do fluoreno. Como outros antimaláricos (quinina, mefloquina, halofantrina), a lumefantrina
pertence à família dos aril-amino-álcoois. O sítio de ação antiparasitária dos dois componentes é o
vacúolo digestivo do parasita da malária, onde se acredita que eles interfiram na conversão do
grupo heme, um intermediário tóxico produzido durante a degradação da hemoglobina, ao
pigmento malárico não tóxico, a hemozoína. Considera-se que a lumefantrina interfira no processo
de polimerização e que o arteméter dê origem a metabólitos reativos a partir da reação de seu
grupo peróxido com o ferro do grupo heme. Tanto o arteméter como a lumefantrina têm uma ação
secundária envolvendo a inibição da síntese protéica e de ácido nucléico do parasita. Os dados
dos estudos in vitro e in vivo mostram que COARTEM não induz resistência.
Ocorre aumento das atividades antimaláricas independentes da lumefantrina e do arteméter com
a associação dos dois fármacos em COARTEM. Em um estudo comparativo duplo-cego em
adultos na China (n = 157), a taxa de cura em 28 dias do COARTEM quando administrado em um
regime de 4 doses foi 94%, comparado a 90% da lumefantrina e 46% do arteméter, baseado na
análise por intenção de tratamento (ITT), quando administrados como monoterapia. Para a
população estudada, a taxa de cura em 28 dias do COARTEM foi 100% comparada com 92%
para a lumefantrina e 55% para o arteméter quando administrados como monoterapia.
Em áreas onde cepas de Plasmodium falciparum resistentes a medicamentos são comuns e nas
populações residentes, as taxas de cura em 28 dias com um regime de 6 doses (administrados
em 60 ou 96 h) foram 81% e 90% para o COARTEM versus 94% e 96% para
mefloquina/artesunato, baseado na análise por intenção de tratamento (ITT). Para a população
estudada, a taxa de cura em 28 dias foi 97% e 95% para o COARTEM e 100% para
mefloquina/artesunato.
Em 319 pacientes nos quais gametócitos estavam presentes, o tempo médio para depuração do
gametócito com o COARTEM foi 96 h. COARTEM foi associado com a depuração mais rápida dos
gametócitos do que outros comparadores que não a mefloquina/artesunato. COARTEM é ativo
contra os estágios sanguíneos do Plasmodium vivax, mas não é ativo contra os hipnozoítas (veja
“Precauções e advertências”). Em pacientes adultos não imunes, que moram em regiões livres de malária mas com malária
adquirida ao viajar para regiões endêmicas, foi demonstrado um perfil de segurança e eficácia
similar. Em um estudo aberto em adultos (n=165), a taxa de cura em 28 dias do COARTEM
administrado em um regime de 6 doses foi 96% (119/124) para a população estudada e 74,1%
(120/162) pela análise por intenção de tratamento (ITT). A diferença entre as taxas de cura da
população estudada e a análise por intenção de tratamento (ITT) foi devida a 38 pacientes que
foram excluídos da população estudada pelos seguintes motivos: 33 pacientes não foram
encontrados para o acompanhamento, 19 dos quais não tinham nenhuma avaliação, 14 dos quais
tinha depuração parasitária do Dia 7, mas seu status de eficácia no Dia 28 era desconhecido e 5
pacientes que tomaram medicações concomitantes não permitidas pelo protocolo. Todos esses
pacientes foram considerados como falhas do tratamento na análise por intenção de tratamento.

Dados da eficácia em recém-nascidos e crianças
Em um estudo clínico aberto, multicêntrico conduzido na África em 310 crianças pesando 5 kg a
25 kg e recebendo o regime de 6 doses de COARTEM de acordo com as faixas de peso
corpóreo, a taxa de cura parasitológica média em 28 dias foi 93,9% para a análise por intenção de
tratamento (ITT) e 96,7% para a população estudada.
Em um estudo randomizado, com investigador cego, comparando a eficácia do regime de 6 doses
de COARTEM Comprimidos dispersíveis vs COARTEM (comprimidos esmagados) de acordo com
as faixas de peso corpóreo, administrados a crianças entre 5 kg e 35 kg de peso corpóreo com
idade de 12 anos ou menos, a taxa de cura parasitológica em 28 dias para a população da análise
primária foi 97,8% e 98,5%, respectivamente e para a análise por intenção de tratamento (ITT) foi
95% e 96,2%, respectivamente.
Crianças de países não endêmicos não foram incluídas nos estudos clínicos.

Prolongamento do intervalo QT/QTc: em um estudo de grupos paralelos com voluntários
adultos sadios incluindo um grupo controle com placebo e moxifloxacina (n=42 por grupo), a
administração do regime de seis doses de COARTEM foi associada ao prolongamento do
intervalo QTcF. As alterações médias em relação ao baseline em 68, 72, 96 e 108 h após a
primeira dose foram 7,45, 7,29, 6,12 e 6,84 ms, respectivamente. Em 156 e 168 h após a primeira
dose, as alterações em relação ao basal para o intervalo QTcF não foram diferente de zero.
Nenhum indivíduo teve um aumento > 30 ms em relação ao basal nem um aumento absoluto para
> 500 ms. Comparado ao placebo, o controle com moxifloxacino esteve associado a um aumento
do QTcF por 12 horas, após a administração única, sendo que o aumento máximo de 14,1 ms foi
registrado uma hora após a administração.
Nos estudos clínicos conduzidos em crianças, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi
relatado em um paciente (0,1%). Nenhum paciente teve QTcF > 500 ms. Nos estudos clínicos
conduzidos em adultos, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi relatado em 0,9% dos
pacientes, enquanto que o prolongamento do intervalo QTcF de > 500 ms foi relatado em 0,3%
dos pacientes.
Nenhum evento adverso atribuível ao prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, síncope,
morte súbita) foi relatado.

Farmacocinética A caracterização farmacocinética de COARTEM é limitada pela inexistência de uma apresentação
intravenosa e pela variabilidade intra e interindividual muito elevada das concentrações
plasmáticas e dos parâmetros derivados (AUC, Cmáx) dos dois fármacos.
Absorção O arteméter é absorvido rapidamente com concentrações plasmáticas de pico sendo atingidas
cerca de 2 horas após a administração. A absorção da lumefantrina, composto altamente lipofílico,
começa após um período de até 2 horas, com concentração plasmática de pico entre 6 e 8 horas
após a administração. O consumo de alimentos aumenta a absorção do arteméter e da
lumefantrina: em voluntários sadios, a biodisponibilidade relativa do arteméter aumentou mais que
duas vezes e a da lumefantrina, 16 vezes, em comparação com os valores em jejum, quando
COARTEM foi tomado após refeição com alto teor de gordura. Também se demonstrou que o consumo de alimentos aumenta a absorção da lumefantrina em pacientes com malária, embora
em menor grau (aproximadamente 2 vezes), muito provavelmente por causa do menor teor de
gordura dos alimentos consumidos por pacientes com doença aguda. Os dados de interação com
alimentos indicam que a absorção da lumefantrina em jejum é muito baixa (assumindo uma
absorção igual a 100% após refeição rica em gordura, a quantidade absorvida em jejum seria <
10% da dose). Os pacientes devem, portanto, ser orientados a tomar o medicamento com
alimentação normal, assim que consigam tolerar os alimentos.
Distribuição
In vitro
, o arteméter e a lumefantrina apresentam alta taxa de ligação com proteínas plasmáticas
humanas (95,4% e 99,7%, respectivamente). A diidroartemisinina também se liga às proteínas
plasmáticas (47%-76%). A ligação às proteínas plasmáticas é linear.
Biotransformação O arteméter é rápida e amplamente metabolizado (é considerável o metabolismo de primeira
passagem). Os microssomas hepáticos humanos metabolizam o arteméter ao principal metabólito
biologicamente ativo, a diidroartemisinina (desmetilação), principalmente pela enzima CYP3A4/5.
A farmacocinética desse metabólito também foi descrita in vivo em humanos. A taxa de AUC do
arteméter/diidroartemisinina é 1,2 após uma dose única e 0,3 após a administração de 6 doses
durante 3 dias. Foi relatado que o arteméter e a DHA têm um leve efeito indutor sobre a atividade
da CYP3A4, que não é esperado que apresente um problema na população geral de pacientes
(veja “Precauções e advertências” e “Interações medicamentosas”).
Durante a administração repetida de COARTEM, os níveis plasmáticos de arteméter diminuíram
significativamente, enquanto que os níveis do metabólito ativo (diidroartemisina) aumentaram,
embora este aumento não tenha sido de grau estatisticamente significativo. Isto confirma que
houve indução da enzima responsável pelo metabolismo do arteméter. A evidência clínica de
indução é consistente com os dados in vitro descritos em “Interações medicamentosas”.
A lumefantrina é N-desbutilada, principalmente pela CYP3A4, em microssomas hepáticos
humanos. In vivo, a glicuronidação da lumefantrina em animais (cães e ratos) ocorre diretamente
e após biotransformação oxidativa.
Em humanos, a exposição sistêmica ao metabólito desbutil-lumefantrina, cujo efeito antiparasitário
in vitro é 5 e 8 vezes mais alto do que o da lumefantrina, foi menos que 1% da exposição ao
composto original.
In vitro, a lumefantrina inibe significativamente a atividade da CYP2D6 em concentrações
plasmáticas terapêuticas (veja “Contra-indicações” e “Interações medicamentosas”).
Eliminação O arteméter e a diidroartemisinina são rapidamente depurados do plasma com uma meia-vida de
eliminação de cerca de 2 horas. A lumefantrina é eliminada muito lentamente com uma meia-vida
terminal de 2 a 3 dias em voluntários sadios e de 4 a 6 dias em pacientes com malária falcípara.
Aparentemente, as características demográficas, como sexo e peso, não apresentam efeitos
clinicamente importantes sobre a farmacocinética de COARTEM.
Não existem dados de excreção urinária em humanos. Em cães e ratos, não se detectou a
presença do arteméter inalterado nas fezes e na urina, em decorrência do rápido e elevado
metabolismo de primeira passagem; porém numerosos metabólitos (parcialmente identificados)
foram detectados nas fezes, bile e urina. Em ratos e cães, a lumefantrina é eliminada pela bile,
sendo excretada principalmente pelas fezes. Após administração oral em cães e ratos, os
metabólitos (glicuronidas de lumefantrina e de metabólito des-butil) foram excretados com a bile.
A maior parte da dose foi recuperada como fármaco inalterado nas fezes (incluindo fármaco não
absorvido e fármaco liberado de glicuronida).
Farmacocinética em populações de pacientes especiais Não foi realizado nenhum estudo de farmacocinética nem em pacientes com insuficiência hepática
nem com insuficiência renal, ou em crianças ou em pacientes idoso.
A exposição sistêmica ao arteméter, à DHA e à lumefantrina quando administrados em mg/kg de
peso corpóreo nos pacientes pediátricos com malária (> 5 a < 35 kg de peso corpóreo) é
comparável a do regime recomendado em pacientes adultos com malária.
Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade geral As principais alterações observadas nos estudos de toxicidade de dose repetida foram associadas
à ação farmacológica observada nos eritrócitos, acompanhada pela hematopoiese de resposta
secundária.
Mutagenicidade COARTEM não apresentou evidências de mutagenicidade em testes in vitro nem in vivo
realizados com uma combinação arteméter:lumefantrina (constituído por 1:6 partes,
respectivamente). No teste de micronúcleo, observou-se mielotoxicidade em todos os níveis de
dose (500, 1.000 e 2.000 mg/kg); porém, a recuperação foi quase completa 48 horas após a
administração.
Carcinogenicidade Devido ao curto período de tratamento, não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
COARTEM.
Estudos de toxicidade reprodutiva Em ratos, os estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação arteméter:lumefantrina por via
oral apresentaram toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação nas doses 50 mg/kg
(correspondente a aproximadamente 7 mg/kg de arteméter). A combinação arteméter:lumefantrina
não foi embriotóxica em ratos nas doses de 25 mg/kg (correspondente a 3,6 mg/kg de arteméter).
Em coelhos, cuja combinação de arteméter:lumefantrina foi administrada oralmente, observou-se
toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação com 175 mg/kg (correspondente a 25
mg/kg de arteméter), enquanto o nível de dose mais baixo seguinte, de 105 mg/kg
(correspondente a 15 mg/kg de arteméter) não apresentou nenhum efeito induzido pelo
tratamento.
Em coelhos e ratos, doses altas de 1.000 mg/kg de lumefantrina não apresentaram evidências
que indicassem toxicidade materna, embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade.
As artemisininas são conhecidas por serem embriotóxicas em animais. Em ratos, estudos de
toxicidade reprodutiva com derivados de artemisinina demonstraram aumento nas perdas pós-
implantação e teratogenicidade (uma pequena incidência de malformações cardiovasculares e
esqueléticas) nas doses de 6 mg/kg de artesunato e 19,4 mg/kg de arteméter. Em ratos, foi
estabelecido 3 mg/kg de arteméter como dose não-tóxica. Em coelhos, o arteméter produziu
toxicidade materna e aumento das perdas pós-implantação nas doses de 30 mg/kg, mas nenhuma
materno/embrio/fetotoxicidade em doses até 25 mg/kg. Em coelhos, o derivado da artemisinina
artesunato produziu uma pequena incidência de malformações cardiovascular e esquelética em
doses de 5 mg/kg, a menor dose utilizada.
Em ratos, a dose embriotóxica do arteméter, 20 mg/kg/dia, produz exposições do arteméter e
diidroartemisinina similares àquelas conseguidas em humanos.
Farmacologia cardiovascular Em estudos toxicológicos em cães, apenas as doses mais altas do que as destinadas para uso
em humanos ( 600 mg/kg/dia), mostraram evidências do prolongamento do intervalo QTc. Em
um ensaio in vitro da expressão estável dos canais HERG nas células HEK293, a lumefantrina e o
principal metabólito desbutil-lumefantrina mostraram algum potencial inibitório de um dos
responsáveis pela repolarização cardíaca. Essa potência foi menor do que a das outras drogas
antimaláricas testadas. Da estimativa dos valores da IC50, a ordem das potências do bloqueio do
HERG foi: halofantrina (IC50 = 0,04 micro molar) > cloroquina (2,5 micro molar) > mefloquina (2,6
micro molar) > desbutil-lumefantrina (5,5 micro molar) > lumefantrina (8,1 micro molar). Um estudo
em voluntários adultos sadios indica que o prolongamento do intervalo QTcF pode ocorrer com a
dosagem padrão de COARTEM (veja “Contra-indicações”, “Precauções e advertências” e
“Farmacodinâmica”).

Indicações Tratamento, inclusive tratamento de emergência, de adultos, crianças e recém-nascidos com
infecções agudas e sem complicações devido ao Plasmodium falciparum ou infecções mistas que incluem esse patógeno. Como COARTEM é eficaz contra cepas de P. falciparum sensíveis e
resistentes a outros medicamentos, também se recomenda contra malária adquirida em regiões
onde os parasitas são resistentes a outros antimaláricos.
Tratamento de emergência A maioria dos turistas e viajantes, considerados não-imunes, provavelmente terá acesso a
atendimento médico imediato se houver suspeita de malária. No entanto, é possível que algumas
pessoas com risco de infecção não consigam receber esse atendimento no prazo de 24 horas
após o início dos sintomas, principalmente se estiverem em regiões isoladas, distantes de
serviços médicos. Nesses casos, os médicos são aconselhados a prescrever COARTEM para os
viajantes levarem consigo para auto-administração (“Tratamento de emergência”).

Contra-indicações
O COARTEM é contra-indicado nos casos de:
Hipersensibilidade ao arteméter, a lumefantrina ou a qualquer excipiente do COARTEM. Pacientes com malária grave conforme a definição da Organização Mundial da Saúde. Primeiro trimestre de gestação em situações onde outros antimaláricos adequados ou eficazes
estejam disponíveis (veja “Gravidez e lactação”).
Pacientes com histórico familiar de prolongamento congênito do intervalo QTc, ou morte
súbita, ou com qualquer outra condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc como:
pacientes com histórico de arritmias cardíacas sintomáticas, com bradicardia clinicamente
relevante ou com doença cardíaca grave.

Pacientes tomando drogas conhecidas por prolongar o intervalo QTc, como os antiarritmicos
da classe IA e III, neurolépticos, agentes antidepressivos, alguns antibióticos, incluindo alguns
agentes das seguintes classes: macrolídeos, fluoroquinolonas, imidazóis, e agentes
antifúngicos triazóis, alguns antihistamínicos não sedativos (terfenadina, astemizol), cisaprida.

Pacientes com conhecido distúrbio do balanço eletrolítico, p.ex. hipocalemia ou
hipomagnesemia.
Pacientes tomando qualquer droga metabolizada pela enzima do citocromo CYP2D6 (p.ex.
flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

Precauções e advertências COARTEM não foi avaliado na profilaxia e, desta forma, não é indicado.
COARTEM não foi avaliado para o tratamento de malária cerebral ou outras manifestações graves
da malária grave, entre elas edema pulmonar ou insuficiência renal.
COARTEM não é indicado para, e não foi avaliado no, tratamento de malária devido ao
P. vivax, P. malariae ou P. ovale, embora alguns pacientes em estudos clínicos tinham co-infecção com P.
falciparum e P. vivax no início. COARTEM é ativo contra o estágio sanguíneo do Plasmodium
vivax, mas não é ativo contra hipnozoítas.
Como outros antimaláricos (p. ex. halofantrina, quinina, quinidina), COARTEM tem o potencial de
causar prolongamento do intervalo QTc embora nenhum evento adverso atribuível ao
prolongamento do intervalo QTc (p. ex. síncope, morte súbita) tenha sido relatado (veja
“Farmacodinâmica”).
COARTEM não foi estudado para a eficácia e segurança em pacientes com insuficiência hepática
ou renal graves e, por isso, não podem ser feitas recomendações para esse grupo de pacientes.
Os pacientes que permanecem com aversão a alimentos durante o tratamento devem ser
cuidadosamente monitorados, pois o risco de recorrência (recrudescência) pode ser maior.
Se um paciente piorar enquanto faz uso do COARTEM, deve-se iniciar um tratamento alternativo
para a malária sem demora. Nesses casos, recomenda-se monitorar o ECG e medidas devem ser
tomadas para corrigir qualquer distúrbio eletrolítico. A longa meia-vida de eliminação da
lumefantrina deve ser levada em consideração quando da administração de quinina em pacientes
previamente tratados com COARTEM.

Cuidado no caso de administração concomitante de medicamentos
Com outros antimaláricos:
dados de segurança e eficácia são limitados, e COARTEM não deve,
então, ser administrado com outro antimalárico a menos que não haja outra opção de tratamento.

A longa meia-vida de eliminação da lumefantrina deve ser levada em consideração quando da
administração de quinina em pacientes previamente tratados com COARTEM.
Pacientes previamente tratados com outros antimaláricos: se COARTEM é dado seguindo a
administração da mefloquina ou quinina, é recomendado um monitoramento da ingestão de
comida (para a mefloquina) e do ECG (para o quinina). Em pacientes tratados previamente com
halofantrina, COARTEM não deve ser administrado antes de um mês após a última dose de
halofantrina.
Com outros medicamentos: COARTEM não deve ser usado com medicamentos metabolizados
pela CYP2D6 (veja “Contra-indicações”) e recomenda-se cautela quando combinar COARTEM
com substratos, inibidores ou indutores do CYP3A4 pois os efeitos terapêuticos de alguns
medicamentos podem ser alterados (veja “Interações medicamentosas” e “Farmacocinética”).

Gravidez Baseado em dados com animais, suspeita-se que COARTEM cause defeitos congênitos graves
quando administrado durante o primeiro trimestre de gravidez (veja “Contra-indicações” e “Dados
de segurança pré-clínicos”). Estudos de toxicidade reprodutiva com arteméter evidenciaram perdas pós-implantação e
teratogenicidade em ratos. Outros derivados da artemisinina demonstraram potencial teratogênico
com um aumento de risco durante os primeiros períodos da gestação (veja “Dados de segurança
pré-clínicos”).
O tratamento com COARTEM é contra-indicado durante o primeiro trimestre de gravidez em
situações em que outros antimaláricos efetivos estejam disponíveis. Entretanto, não se deve
interromper o tratamento em situações de risco de morte em que nenhum outro antimalárico
efetivo esteja disponível (veja “Contra-indicações”). Durante o segundo e terceiro trimestre, o
tratamento com COARTEM deve ser cogitado apenas se o benefício esperado à mãe for superior
ao risco para o feto.

Mulheres com potencial de engravidar Como o COARTEM é contra-indicado durante o primeiro trimestre de gravidez, as mulheres não
devem conceber enquanto estiverem tratando a malária com COARTEM. Isso inclui mulheres que
receberam prescrição para o tratamento de emergência da malária durante suas viagens, caso
elas precisem do tratamento para malária.
Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar contracepção durante
viagens com tratamento de emergência, durante o tratamento com COARTEM e até o início do
próximo ciclo menstrual após o final de tratamento.

Lactação Dados com animais sugerem excreção no leite materno, mas não existem dados em humanos.
Mulheres que amamentam não devem receber COARTEM. Devido a longa meia-vida de
eliminação da lumefantrina (4 a 6 dias), é recomendável que não haja amamentação antes do 28°
dia a menos que os benefícios do tratamento com COARTEM para mãe superem os riscos para a
criança.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Os pacientes em tratamento com COARTEM devem ser advertidos sobre a possível ocorrência de
tontura ou fadiga/astenia, quando não deverão dirigir veículos ou operar máquinas.
Interações medicamentosas
Embora a probabilidade de interações entre o COARTEM e outras drogas seja mínima em
decorrência do curto período de administração e do amplo índice terapêutico, três estudos
específicos de farmacocinética e farmacodinâmica de interação droga-droga foram conduzidos em
voluntários sadios com cetoconazol (um potente inibidor de CYP3A4), mefloquina e quinina.
Interação com outros antimaláricos (veja também “Precauções e advertências”) Como pacientes que serão tratados com COARTEM podem, recentemente, ter recebido
tratamento com outros antimaláricos, as interações com mefloquina e quinina foram estudadas em voluntários sadios. A administração oral seqüencial de mefloquina antes do COARTEM não tem
efeito sobre a concentração plasmática do arteméter ou da taxa arteméter/diidroartemisinina, mas
houve uma redução significativa (por volta de 30-40%) nos níveis plasmáticos (Cmáx e AUC) da
lumefantrina, possivelmente devido a baixa absorção secundária a diminuição da produção de bile
induzida pela mefloquina. Os pacientes devem ser encorajados a comer nos momentos das doses
para compensar essa diminuição na biodisponibilidade.
A administração concomitante intravenosa de quinina (10 mg/kg) com COARTEM não tem efeito
na concentração plasmática da lumefantrina ou da quinina. As concentrações plasmáticas do
arteméter e da diidroartemisinina (DHA) parecem estar diminuídas. Nesse estudo, a administração
de COARTEM a 14 voluntários não causou efeito no intervalo QTc. A infusão da quinina isolada
em outros 14 voluntários causou um prolongamento transitório do intervalo QTc, que foi
consistente com o efeito cardiotóxico da quinina. Esse efeito foi levemente maior, mas
significativo, quando a infusão da quinina foi feita após o COARTEM em 14 voluntários adicionais.
Aparentemente o risco inerente do prolongamento do intervalo QTc associado a administração
intravenosa da quinina foi realçado pela administração de COARTEM antes da quinina.
Em um estudo clínico na Tailândia alguns pacientes receberam COARTEM seguido de
tratamentos sem sucesso com mefloquina e quinina. Receberam COARTEM, 121 pacientes sem
nenhum tratamento prévio com antimaláricos, enquanto 34 e 9 pacientes tinham quinina e
mefloquina mensuráveis, respectivamente, no estudo. Esses pacientes mostraram perfis similares
de segurança e farmacocinética do COARTEM quando comparados com aqueles que não tinham
níveis detectáveis de outros antimaláricos.
Interação com um inibidor de CYP450 3A4 (cetoconazol)
O arteméter e a lumefantrina são metabolizados predominantemente pela enzima do citocromo
CYP3A4 e não inibem esta enzima em concentrações terapêuticas. A administração de
cetoconazol concomitante ao COARTEM levou a um modesto aumento ( 2 vezes) no arteméter,
DHA, e na exposição de lumefantrina em voluntários sadios. Esse aumento da exposição a
combinação de antimaláricos não foi associado a aumento das reações adversas ou a alterações
nos parâmetros eletrocardiográficos. Baseado nesse estudo, o ajuste de dose de COARTEM não
é considerado necessário nos pacientes com malária falcípara quando administrado em
associação com cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4.
Interação com medicamentos anti-retrovirais Nenhum estudo formal de interação droga-droga entre o COARTEM e medicamentos anti-
retrovirais foi realizado.
Devido aos padrões variáveis de inibição, indução ou competição pela CYP3A4 com
medicamentos anti-retrovirais inibidores de protease, o uso de tais medicamentos, especialmente
suas combinações, concomitantes com COARTEM requer cautela (veja “Precauções e
advertências”).
Interação com as enzimas do CYP450 Embora os estudos in vitro com o arteméter em concentrações terapêuticas não revelaram
inibição significativa das enzimas do citocromo CYP450, foi relatado que o arteméter e DHA têm
leve efeito indutor sobre a atividade da CYP3A4. Embora a magnitude das alterações tenha sido
geralmente baixa e não seja esperado que se apresente um problema na população geral de
pacientes, é possível que a indução da CYP3A4 possa alterar os efeitos terapêuticos de drogas
que são predominantemente metabolizadas por essa enzima.
Observou-se que a lumefantrina in vitro inibe a CYP2D6. Essa inibição pode ter importância
clínica para os fármacos com baixo índice terapêutico. A co-administração de COARTEM com
essas drogas metabolizadas por essa isoenzima (p. ex., neurolépticos e antidepressivos
tricíclicos) é contra-indicada (veja “Contra-indicações” ­ veja também “Precauções e advertências”
e “Farmacocinética”).
Reações adversas
A freqüência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos de COARTEM foram
semelhantes ou menores que as de outros antimaláricos utilizados nos estudos clínicos.
O COARTEM pareceu ser bem tolerado por recém-nascidos, crianças e adultos. A maioria dos
eventos relatados foram de gravidade e duração de leve a moderada, e provavelmente

relacionados à malária subjacente e/ou a uma resposta insatisfatória ao tratamento, e não ao
COARTEM, embora uma relação causal com o uso de COARTEM não pudesse ser excluída em
alguns relatos. Para outros relatos, fatores alternativos foram identificados como os mais
prováveis de causar os eventos (p.ex. drogas usadas concomitantemente, infecções
concomitantes) ou as informações providas foram insuficientes para chegar a qualquer conclusão.
As reações adversas estão dispostas por ordem de freqüência, as mais comuns primeiro,
utilizando a seguinte convenção: muito comum (
1/10); comum ( 1/100, < 1/10); incomum (
1/1000, < 1/100); rara (
1/10.000; < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo reportes isolados.
A tabela 1 representa uma análise de segurança referente as reações adversas dos estudos
clínicos em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade ou com 35 kg ou mais de peso
corpóreo usando o regime de 6 doses recomendado.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição Muito comum
Anorexia
Distúrbios psiquiátricos
Muito comum

Distúrbios do sono

Distúrbios do sistema nervoso Muito comum
Cefaléia, tontura
Incomum
Sonolência, hipoestesia, ataxia
Distúrbios cardíacos Muito comum
Palpitação
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse
Distúrbios gastrintestinais Muito comum

Vômito, dor abdominal, náusea
Comum Diarréia
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Comum Prurido,

erupções
Distúrbios dos tecidos músculoesquelético e conjuntivo Muito comum
Artralgia, mialgia
Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comum
Astenia, fadiga
Incomum Andar
anormal
Investigações
Comum

Testes da função hepática aumentados
Incomum
Eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT corrigido

A tabela 2 está compilada com a análise de segurança referente aos 4 estudos em recém-
nascidos e crianças com 12 anos ou menos de idade e com 5 kg ou mais à menos de 35 kg de
peso corpóreo recebendo o regime de 6 doses de COARTEM ou COARTEM Dispersível
Distúrbios do sistema imunológico Rara Hipersensibilidade
Distúrbios psiquiátricos
Muito comum

Distúrbios do sono
Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaléia,
tontura
Incomum Sonolência
Distúrbios cardíacos Incomum Palpitação
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comum

Tosse
Distúrbios gastrintestinais Muito comum
Vômito Comum
Dor abdominal, diarréia, náusea
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Comum Erupções
Incomum Prurido
Distúrbios dos tecidos músculo-esquelético e conjuntivo Comum Artralgia,

mialgia
Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Astenia,
fadiga
Investigações
Comum

Testes da função hepática aumentados
Rara
Eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT corrigido

Nesta análise de segurança, alterações de humor foram reportadas em menos do que 1,2% de
pacientes pediátricos tratados com COARTEM, mas eles não foram considerados como
relacionados à droga pelos investigadores.
As reações adversas encontradas em regimes de dose não recomendados não foram incluídas
nesta análise de segurança: parestesia (1,2% de adolescentes e adultos, nenhum caso em
crianças); contrações musculares involuntárias (1,3% de crianças).
Posologia
O medicamento pode ser tomado com alimentos ou bebidas ricos gordura tais como leite.
Pacientes com malária aguda freqüentemente têm aversão a alimento. Os pacientes devem ser
incentivados a voltar a se alimentar normalmente assim que consigam tolerar os alimentos, pois a
presença de alimentos aumenta a absorção do arteméter e da lumefantrina.
Se ocorrerem vômitos durante a primeira hora após administração, deverá ser administrada um
dose repetida.
Tratamento e tratamento de emergência O tratamento deve ser administrado no momento do diagnóstico inicial ou no início dos sintomas.
Adultos e crianças pesando 35 kg ou mais ou com mais de 12 anos de idade É recomendado um tratamento padrão de 3 dias com um total de 6 doses conforme segue.
Quatro comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico inicial, mais 4 comprimidos
depois de 8 horas e, então, 4 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2
dias subseqüentes (total de 24 comprimidos).

Crianças e recém-nascidos pesando entre 5 kg e menos de 35 kg e com 12 anos de idade ou
menos É recomendado um regime de 6 doses com 1 a 3 comprimidos por dose, dependendo do peso
corpóreo.
De 5 a < 15 kg de peso corpóreo: um comprimido no momento do diagnóstico inicial, mais 1
comprimido após 8 horas e, então, 1 comprimido duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um
dos 2 dias subseqüentes (total de 6 comprimidos).De 15 a < 25 kg de peso corpóreo: dois
comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico inicial, mais 2 comprimidos após 8
horas e, então, 2 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e noite) em cada um dos 2 dias
subseqüentes (total de 12 comprimidos).
De 25 a < 35 kg de peso corpóreo: três comprimidos, em dose única, no momento do diagnóstico
inicial, mais 3 comprimidos após 8 horas e, então, 3 comprimidos duas vezes ao dia (manhã e
noite) em cada um dos 2 dias subseqüentes (total de 18 comprimidos).
Os comprimidos podem ser esmagados para administração em recém-nascidos e crianças.
Comprimidos dispersíveis serão disponibilizados em alguns países endêmicos para administração
em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos Embora nenhum estudo tenha sido conduzido com idosos, não são considerados necessários
ajustes de dose nem precauções especiais nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática de leve a moderada Nenhum estudo específico foi conduzido nesses grupos de pacientes e nenhum ajuste de dose
pode ser feito para esses pacientes (para pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave,
veja “Precauções e advertências”).
A maioria dos pacientes com malária aguda apresenta certo grau de comprometimento hepático.
O perfil de eventos adversos não difere entre pacientes com e sem comprometimento hepático.
Além disso, os testes iniciais de anormalidades da função hepática melhoraram em quase todos
os pacientes após tratamento com COARTEM.
Infecções novas e recorrentes (recrudescentes) Os dados de um número restrito de pacientes com COARTEM mostram que infecções novas e
recorrentes podem ser tratadas com um segundo tratamento com o medicamento.

Superdose

Em casos de suspeita de superdose, deve-se instituir terapia sintomática e de suporte conforme
necessário. Deve-se monitorar ECG e os eletrólitos (p. ex. potássio) no sangue.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0103

Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873

Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho

Fabricado por: Beijing Novartis Pharma Ltd., Changping ­ China ou Novartis
Pharmaceuticals Corporation, Suffern, NY – EUA

Importado por: Novartis Biociênias S.A.
Av. Ibirama, 518 ­ Complexos 441/3 ­ Taboão da Serra ­ SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
BPI 20.09.07
2007-PSB/GLC-0098-s

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