Citalor - Guia de Bulas

Princípio ativo: atorvastatinaCitalor
Princípio ativo Atorvastatina Calcica.

Indicações de Citalor

Citalor* (atorvastatina cálcica) é indicado como um adjunto à dieta para a redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides em pacientes com hipercolesterolemia primária; hiperlipidemia combinada (mista); e hipercolesterolemia familiar heterozigótica e homozigótica, quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem inadequadas.

Efeitos Colaterais de Citalor

Citalor*(atorvastatina cálcica) é geralmente bem tolerado. As reações adversas têm sido geralmente de natureza leve e transitória. Menos que 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos devido a efeitos adversos atribuídos ao Citalor* (atorvastatina cálcica).

Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) associados ao tratamento com atorvastatina, em pacientes participando de estudos clínicos controlados foram constipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, cefaléia, náusea, mialgia, astenia, diarréia e insônia.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados em estudos clínicos com atorvastatina: edema angioneurótico, cãimbras musculares, miosite, miopatia, parestesia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, anorexia, vômito, alopecia, prurido, erupção cutânea (rash), impotência, hiperglicemia e hipoglicemia. Nem todos os efeitos listados acima, tiveram uma relação de causalidade associada ao tratamento com atorvastatina.

Experiência Pós-Comercialização
Os eventos adversos que foram relatados após a comercialização de Citalor* (atorvastatina cálcica), que não estão listados acima e que podem não ter relação causal com a atorvastatina, inclui a rabdomiólise.

Como Usar (Posologia)

O paciente deve ser inserido em uma dieta padrão para redução do colesterol antes de iniciar o tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica) e deve continuar com esta dieta durante o tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica). A dose inicial usual é de 10 mg em dose única diária. A dose pode variar de 10 a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, o objetivo do tratamento e a resposta do paciente. Após o início e/ou durante a titulação de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada de acordo.

Hipercolesterolemia primária e Hiperlipidemia Combinada (mista):
A maioria dos pacientes são controlados com 10 mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico.

O seguinte roteiro de tratamento pode ser utilizado para estabelecer objetivos de tratamento:
A. Objetivos de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP)a para controle lipídico
Doença aterosclerótica definidab
Dois ou mais fatores de riscoc (excluindo LDL-C)
LDL-C
mg/dL (mmol/L)
LDL-C
mg/dL (mmol/L)
Nível Inicial Objetivos Mínimos
Não Não ³190 (³4,9) < 160 (

Contra-Indicações de Citalor

Citalor* (atorvastatina cálcica) é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade à quaisquer dos componentes de sua fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando verificar-se altamente improvável a gravidez e quando estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Precauções

Geral:
Antes de ser instituída a terapia com Citalor* (atorvastatina cálcica), deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas médicos subjacentes (vide “Indicações”).

A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase e transaminase (vide “Advertências” e “Reações Adversas”).

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, principalmente se acompanhadas de mal-estar ou febre.

Modo de Uso (Posologia) de Citalor

Advertências

Efeitos hepáticos:
Assim como com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas têm sido reportadas após tratamento com atorvastatina.

Aumentos persistentes nas transaminases séricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões), ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina em ensaios clínicos. As incidências dessas anormalidades foram de 0.2%, 0.2%, 0.6% e 2.3% para doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem sequelas.

Testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de danos hepáticos, devem realizar testes de função hepática. Pacientes que desenvolverem níveis de transaminase elevados devem ser monitorados até que a anormalidade se resolva. Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica).

A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades apreciáveis de álcool e/ou apresentam história de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases, são contra-indicações ao uso de atorvastatina (vide “Contra-Indicações”).

Efeitos na musculatura esquelética:
Mialgia tem sido relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide “Reações Adversas”).

Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser informados para relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre.

O tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnose ou suspeita de miopatia.

O risco de miopatia durante o tratamento com outras drogas desta classe é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina ou antifúngicos azólicos. Médicos que consideram tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina sob dosagem hipolipemiante, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de dor, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de uma das drogas.

Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia severa (vide “Interações Medicamentosas”).

Assim como com outras drogas dessa classe, a rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda, foi relatada.

O tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição séria e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda severa, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves e convulsões não controladas).

Composição

Cada comprimido revestido de 10 mg e 20 mg contém o equivalente a 10 mg e 20 mg de atorvastatina base, respectivamente.

Excipientes:
Carbonato de cálcio, celulose microcristalina, lactose monohidratada, croscarmelose sódica, polissorbato 80, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, opadry branco (hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, dióxido de titânio e talco), emulsão antiespumante (simeticone, estearatos emulsificantes, ácido sórbico, água), cera candelilla.

Formas Farmacêuticas e Apresentações

Citalor* 10 mg – embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos.

Citalor* 20 mg – embalagens contendo 10 comprimidos revestidos.

USO ADULTO

Identificação do Produto

Nome: Citalor*
Nome genérico: atorvastatina cálcica.

Informações ao Paciente

Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser conservado em temperatura ambiente, ao abrigo da luz e umidade.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Citalor* (atorvastatina cálcica) pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros medicamentos.

Informe ao seu médico o aparecimento de quaisquer reações desagradáveis durante o tratamento com Citalor* (atorvastatina cálcica), tais como: constipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, dor de cabeça, náuseas, mialgia, astenia, diarréia e insônia.

Informar imediatamente ao seu médico a ocorrência inesperada de dor, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, principalmente se acompanhadas de mal-estar ou febre.

Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser utilizado com precaução, seguindo as determinações do médico, em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam história de doença hepática.

Citalor* (atorvastatina cálcica) é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade a quaisquer dos componentes de sua fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas de determinadas enzimas hepáticas (transaminases), excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade.

Também é contra-indicado durante a gravidez ou lactação e em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Interações Medicamentosas

O risco de miopatia durante o tratamento com outros medicamentos desta classe se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, antifúngicos azólicos ou niacina (vide “Advertências”).

Antiácidos: A co-administração de atorvastatina com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provoca uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina de aproximadamente 35%; entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.

Antipirina: Uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outras drogas metabolizadas através das mesmas isoenzimas.

Colestipol: As concentrações plasmáticas de atorvastatina foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram co-administrados em comparação à administração isolada de qualquer uma
das drogas.

Digoxina: A co-administração de doses múltiplas de atorvastatina e digoxina aumentou a concentração plasmática de steady-state da digoxina em aproximadamente 20%. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados apropriadamente.

Eritromicina: Em indivíduos sadios, a co-administração de eritromicina (500 mg quatro vezes ao dia), um conhecido inibidor do citocromo P450 3A4, se mostrou associada a concentrações plasmáticas mais elevadas de atorvastatina. (vide “Advertências – Efeitos na musculatura esquelética”).

Terfenadina: A co-administração de atorvastatina com a terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante na farmacocinética da terfenadina.

Contraceptivos orais: A co-administração com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinil estradiol aumentou os valores de AUC de noretindrona e etinil estradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando Citalor* (atorvastatina cálcica).

Estudos de interação de atorvastatina com varfarina e cimetidina foram realizados e não foram observadas quaisquer interações clinicamente significantes.

Outros tratamentos concomitantes: Em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidência de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade:
A atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de AUC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo do que a dose máxima para humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na AUC (0-24).

Todas as outras drogas quimicamente similares desta classe têm induzido tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à sua dose clínica máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro com ou sem ativação metabólica nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, e no ensaio in vitro de HGPRT forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. A atorvastatina não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou quaisquer efeitos adversos nos parâmetros de esperma ou sêmem, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg/kg por 2 anos.

Uso na Gravidez e Lactação:
Citalor* (atorvastatina cálcica) é contra-indicado durante a gravidez e lactação. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes. Citalor* (atorvastatina cálcica) deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando verificar-se altamente improvável a gravidez e quando estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

A excreção de atorvastatina no leite materno não é conhecida. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando Citalor* (atorvastatina cálcica) não devem amamentar (vide “Contra-Indicações”).

Uso Pediátrico:
A experiência no tratamento de crianças é limitada a doses de até 80 mg/dia de atorvastatina por 1 ano em 8 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Não foram relatadas quaisquer anormalidades clínicas ou bioquímicas nestes pacientes.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam em proporção à dose de atorvastatina. A atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% a 99% em comparação à atorvastatina em solução. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem.

Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção da droga em aproximadamente 25% e 9% respectivamente, como observado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é similar quando a atorvastatina é administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicamento à noite quando comparada com a administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma quando a droga é administrada a qualquer hora do dia (vide “Posologia”).

Distribuição: O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção células vermelhas do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica uma baixa penetração da droga nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

Metabolismo: A atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos.

Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4, compatível com a ocorrência de elevadas concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após co-administração com eritromicina, um conhecido inibidor desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um fraco inibidor do citocromo P450 3A4. A co-administração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, não se espera que a atorvastatina irá alterar significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4. (vide “Interações Medicamentosas”). Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glucuronidação.

Excreção: A atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile, após metabolismo hepático ou extra-hepático; entretanto, a droga parece não sofrer recirculação enterohepática. A meia-vida de eliminação plasmática média da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos que 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.

Populações Especiais:
Idosos: As concentrações plasmáticas de atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens.

Os efeitos nos lípides foram comparáveis aos observados em populações de pacientes mais jovens utilizando doses iguais de atorvastatina.

Crianças: Não foram realizados estudos de farmacocinética em crianças.

Sexo: As concentrações plasmáticas de atorvastatina em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para AUC). Entretanto, não há diferenças clinicamente significantes do efeito nos lípides entre homens e mulheres.

Insuficiência Renal: Disfunção renal não apresenta qualquer influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide “Posologia”).

Hemodiálise: Apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não é esperado que a hemodiálise aumente significantemente o clearance da atorvastatina, uma vez que esta droga é amplamente ligada às proteínas plasmáticas.

Insuficiência Hepática: As concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (Childs-Pugh B) (vide “Contra-Indicações”).

Propriedades Farmacodinâmicas

A atorvastatina, um agente hipolipemiante, é um inibidor seletivo e competitivo da
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esteróis, inclusive do colesterol. Os triglicérides e o colesterol no fígado são incorporados no VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa) e liberados no plasma para serem distribuídos nos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é formada a partir do VLDL e é catabolizada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade.

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, aumentando o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, o que aumenta a absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. A atorvastatina produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.

Em um estudo dose resposta, a atorvastatina (10-80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de colesterol total (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteína B (34%-50%) e triglicérides (14%-33%), e produziu aumentos variáveis no HDL-C e apolipoproteína A. Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal sítio de síntese de colesterol e depuração de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada com a dose do medicamento do que com a concentração sistêmica da droga. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica (vide “Posologia”).

Superdosagem

Não há um tratamento específico para o tratamento de superdosagem com atorvastatina. No caso de superdosagem, o paciente deve receber tratamento sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar a depuração da atorvastatina significantemente.

Laboratório

Labs. Pfizer Ltda.