Princípio ativo: mesalazinaCHRON-ASA 5®
mesalazina
APRESENTAÇÃO
Chron-Asa 5 500 mg comprimidos de liberação prolongada: embalagem contendo 50 ou 100 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE DOIS ANOS DE IDADE COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de liberação prolongada contém:
mesalazina………………….. 500,00 mg
excipientes* q.s.p………….1 comprimido de liberação prolongada
* hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, álcool etílico e água purificada.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO
CHRON-ASA 5® comprimido de liberação prolongada está indicado como anti-inflamatório destinado ao tratamento de redução das reações inflamatórias que acometem as mucosas gastrointestinais na retocolite ulcerativa1 e Doença de Crohn2. É também utilizado para prevenir e reduzir as recidivas dessas enfermidades.
1 CID X: K.51 – Colite ulcerativa
2 CID X: K.50 – Doença de Crohn
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos comprovam que:
A mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Dados indicam que mesalazina oral de liberação prolongada na dosagem de 4,0 g/dia é eficaz em pacientes com Doença de Crohn. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com retocolite ulcerativa e Doença de Crohn. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina.1,2,3 e 4 Devido a baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga pode ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com retocolite ulcerativa. 5
Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com retocolite ulcerativa.6
Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em retocolite ulcerativa, uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon.7
Referências bibliográficas:
1 Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
2 Singleton,J. Second trial of Mesalamine therapy in the treatment of active Crohns disease. Gastroenterology. Vol. 107 n.2, 1994.
3 Gendre,J.P. et al. Oral mesalamine (Pentasa) as Maintenance Treatment in Crohns Disease: A Multicenter Placebo-Controlled Study. Gastroenterology. Vol. 104 n.2, 1993.
4 Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohns Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
5 Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
6 Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
7 Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Masalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 No. 2, 1995
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Anti-inflamatórios intestinais (A07 EC02)
CHRON-ASA 5® tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA.
Está estabelecido que a mesalazina é o componente ativo da sulfassalazina, a qual é utilizada para o tratamento da colite ulcerativa e Doença de Crohn.
O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda é desconhecido, embora pareça que ela deva estar presente em uma certa concentração no local de inflamação, sofrendo transformação em acetil 5-ASA. Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina após a administração oral ou retal parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, ao invés do efeito sistêmico.
Aumento da migração leucocitária, produção anormal de citocina, aumento da produção de metabólitos do ácido aracdônico, particularmente leucotrieno B4, e aumento da formação de radicais livres no tecido intestinal inflamado estão presentes em pacientes com doença inflamatória intestinal. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina. O risco de câncer coloretal é aumentado na colite ulcerativa, especialmente em pacientes com doença extensa, por mais de 8 anos, com histórico familiar de primeiro grau de câncer coloretal ou com colangite esclerosante primária. O risco de câncer coloretal associado a colite é estimado em 2% em 10 anos, 8% em 20 anos e 18% em 30 anos após os primeiros sintomas da colite ulcerativa.
Uma metanálise de 9 estudos observacionais (3 coortes e 6 casos-controle), com 334 casos de câncer coloretal e 140 casos de displasia em um total de 1932 pacientes com colite ulcerativa demonstrou uma redução do risco de câncer coloretal de aproximadamente 50%, bem como para o endpoint associado de câncer coloretal e displasia, em pacientes tratados com mesalazina. A redução do risco de câncer coloretal foi dose dependente conforme sugerido por metanálise de estudos utilizando dose diária, demonstrando um efeito quimioprofilático da mesalazina em quantidades superiores a 1,2 mg/dia. Além disso, a quimioprofilaxia foi associada ao tempo de vida da mesalazina. Por fim, seguir corretamente o tratamento de manutenção com mesalazina demonstrou reduzir o risco de câncer coloretal.
Os efeitos observados da mesalazina em modelos experimentais e em pacientes sustentam o papel da mesalazina na prevenção de câncer coloretal associado à colite, com a downregulation (regulação descendente) tanto das vias dependentes de inflamação quanto das não-dependentes que estão envolvidas no desenvolvimento do coloretal associado às colites.
Propriedades farmacocinéticas
Disposição e disponibilidade local:
A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.
Absorção oral:
Baseado em dados de urina de voluntários saudáveis, 30 a 50% da dose ingerida é absorvida após a administração oral, principalmente no intestino delgado.
O Tmax é aproximadamente 0,5 hora devido a rápida absorção e eliminação por acetilação no fígado. Seis horas após a administração o componente relacionado não foi encontrado no plasma. Na urina 54% da dose foi recuperada exclusivamente como metabólito acetilado. Menos que 2% da dose foi encontrado nas fezes e também como metabólito.
Se a mesalazina é administrada oralmente como uma suspensão (1000 mg/40 mL), o Tmax é levemente menor que a administração em jejum. A concentração máxima de mesalazina é alcançada dentro de 1 hora, a acetil-mesalazina tem um Tmax de 1,5 h.
A mesalazina é detectada no plasma 15 minutos após a administração. As concentrações plasmáticas máximas podem ser vistas entre 1 a 4 horas após a dose. Após diminuição gradual, a mesalazina não será mais detectável em 12 horas após a dose. A curva de concentração da acetil-mesalazina segue o mesmo perfil, porém as concentrações são geralmente mais altas e a eliminação mais lenta.
A taxa metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina plasmática após administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de, respectivamente, 500 mg x 3 e 2 g x 3 sugerindo uma acetilação dose-dependente que pode ser objeto de saturação.
A média do steady-state das concentrações plasmáticas de mesalazina são aproximadamente 2 mcmol/L, 8 mcmol/L e 12 mcmol/L após doses diárias, respectivamente, de 1,5 g, 4 g e 6 g. Para a acetil-mesalazina, as concentrações correspondentes são 6 mcmol/L e 13 mcmol/L e 16 mcmol/L.
Devido à rápida absorção e a necessidade de um efeito tópico, formulações orais de mesalazina não trazem nenhum benefício para pacientes com doença inflamatória intestinal localizada nas partes mais distantes do trato gastro-intestinal. Assim, o benefício da administração retal de mesalazina é óbvio. A via com alta concentração local pode ser providenciada com preparações de baixa absorção sistêmica.
O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica será reduzida.
Distribuição:
A mesalazina e o seu metabólito principal não atravessam a barreira hemato- encefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.
A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetil-mesalazina é de cerca de 80%.
Metabolismo:
O principal metabólito da mesalazina é o derivado n-acetilado, a n-acetil-mesalazina (acetil mesalazina). A existência de outros metabólitos é baixa, assim como o total recuperado de mesalazina após a administração (soma da mesalazina e acetil-mesalazina na urina e fezes).
Foi relatado que a mesalazina pode ser alvo de clivagem bacteriana por certas cepas de pseudômonas aeróbicas para L-malato, piruvato e amônia. Entretanto, é muito improvável que este processo possa ocorrer no intestino humano uma vez que a maioria das bactérias intestinais são anaeróbicas.
A mesalazina é propensa a degradação oxidativa com a formação de ácido gentísico ou produtos de auto-ligação. Local do metabolismo da acetilação:
A mesalazina sofre metabolismo à N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) tanto pré-sistêmico pela mucosa intestinal, como pós-sistêmico pelo fígado, sendo que a acetilação também pode ocorrer pela ação de bactérias do cólon.
A n-acetilação da mesalazina ocorre tanto antes, como após a absorção sistêmica no intestino.
A acetilação pré-sistêmica ocorre após a ingestão de mesalazina pelos colonócitos e é catalizada pela nacetil-transferase presente no citosol das células. Sugere-se que a acetilação ocorra imediatamente após a administração. A acetil-mesalazina é então transportada para fora das células da mucosa intestinal por difusão. A acetil-mesalazina sozinha é muito pouco absorvida pelas células da mucosa intestinal.
Uma limitada acetilação pré-sistêmica também pode ser realizada pelas bactérias entéricas anaeróbicas.
A acetilação sistêmica ocorre no fígado e há indícios que este processo pode tornar-se saturado. A acetilação parece não ser dependente do fenótipo acetilador do paciente.
Atividade dos metabólitos:
Para a retocolite ulcerativa ativa, enemas de acetil-mesalazina foram comparados com o placebo e mesalazina. Uma diferença significativa a favor da mesalazina foi encontrada e, num único estudo, foram encontradas diferenças significativas entre a acetil-mesalazina e placebo. Não há indicações de que a acetil-mesalazina tem um maior efeito antiinflamatório no tratamento da doença inflamatória intestinal.
Acredita-se que a acetil-mesalazina seja clinicamente inativa, embora ainda não tenha sido confirmado.
Excreção:
A eliminação tem uma meia-vida constante (T1/2) e após a administração intravenosa de mesalazina dissolvida em um tampão isotônico. A meia-vida plasmática de mesalazina pura é aproximadamente de 40 minutos para a mesalazina e, 70 minutos para a acetil-mesalazina. Devido à liberação contínua da mesalazina de CHRON-ASA 5® por todo o trato gastrintestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após a administração oral. No entanto, o steady-state é atingido após o período de tratamento de 5 dias de administração oral.
A mesalazina e a acetil-mesalazina são excretadas na urina, assim como nas fezes. Após administração intravenosa, foi demonstrado que a excreção é quase que exclusivamente na urina, somente uma pequena quantidade foi encontrada nas fezes e somente como acetil-mesalazina, sugerindo que a maioria da acetil-mesalazina origina-se da acetilação intestinal. A excreção urinária consiste principalmente de acetil-mesalazina.
Características nos pacientes:
A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. A redução na absorção sistêmica para 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.
Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a diminuição resultante na taxa de eliminação e o aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.
O tempo para que ocorra o efeito é individual, uma vez que o movimento peristáltico intestinal varia de indivíduo para indivíduo. Além disso, o tempo para que ocorra o efeito será dependente da localização da doença. Quanto mais proximal a localização da doença, mais rápido o efeito e vice-versa. Portanto, o efeito pode ser esperado no período entre 2 e 5 horas.
4. CONTRAINDICAÇÕES
CHRON-ASA 5® está contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade aos salicilatos ou a qualquer componente das formulações e em casos de doenças renais ou hepáticas severas.
CHRON-ASA 5® comprimido é contraindicado para menores de dois anos de idade.
Este medicamento está classificado na categoria B conforme Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A maioria dos pacientes que são intolerantes à sulfassalazina pode utilizar CHRON-ASA 5® sem risco de reações similares. No entanto, pacientes alérgicos à sulfassalazina devem ter cautela ao utilizar o CHRON-ASA 5® (risco de alergia a salicilato). Em caso de reações de intolerância aguda, como cólicas abdominais, dor abdominal aguda, febre, dor de cabeça severa e erupção cutânea, a terapia deve ser descontinuada.
O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática e renal prejudicada. Antes e durante o tratamento, pacientes com a função hepática prejudicada devem realizar exames para verificar os parâmetros de função hepática, como avaliações de ALT ou AST.
Não é recomendado o uso do produto em pacientes com insuficiência renal. Os pacientes devem fazer exames periódicos (por exemplo, avaliações de creatininemia), especialmente durante a fase inicial do tratamento. A capacidade urinária deve ser determinada antes e durante o tratamento. Em pacientes que desenvolveram disfunção renal durante o tratamento, deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Deve-se aumentar a frequência do monitoramento da função renal, caso o produto seja utilizado concomitantemente com outros agentes conhecidos como sendo nefrotóxicos.
Pacientes com doenças pulmonares, em particular asma, devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento.
Reações de hipersensibilidade cardíaca induzidas por mesalazina (mio e pericardites) e discrasias sanguíneas sérias têm sido raramente relatadas com mesalazina. É recomendado realizar a contagem de células sanguíneas tanto no início quanto durante o tratamento. O tratamento deve ser descontinuado caso haja suspeita ou evidências destas reações adversas.
Como sugestão, os exames para acompanhamento são recomendados 14 dias após o início do tratamento, então outros dois ou três testes em intervalos de 4 semanas. Se os resultados estiverem normais, exames de acompanhamento devem ser realizados a cada 3 meses. Se algum sintoma adicional for notado, os exames devem ser realizados imediatamente.
Gravidez e lactação
CHRON-ASA 5® deve ser utilizado com cautela durante a gravidez e lactação, portanto deve-se avaliar o risco/benefício da utilização do produto.
A mesalazina é conhecida por atravessar a barreira placentária, e sua concentração plasmática no cordão umbilical é menor que a concentração no plasma materno. O metabólito acetil-mesalazina é encontrado na mesma concentração no cordão umbilical e no plasma materno. Nenhum efeito teratogênico foi reportado em estudos observacionais e não há evidência de risco significante do uso em humanos. Estudos em animais com mesalazina oral não demonstraram riscos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
Desordens sanguíneas (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) foram relatadas em recém-nascidos de mães que foram tratadas com mesalazina.
Em apenas um caso após o uso por longo período de altas doses de mesalazina (2 – 4 g oral) durante a gravidez, foi relatada a falência renal em um neonato.
A mesalazina é excretada no leite materno. A concentração de mesalazina no leite materno é mais baixa do que no sangue materno, enquanto o metabólito acetil-mesalazina aparece em concentrações similares ou aumentadas. Existe uma experiência limitada no uso da mesalazina oral na mulher lactante. Não foram realizados estudos controlados com mesalazina em mulheres lactantes. Reações de hipersensibilidade, como diarreia na criança, não podem ser excluídas. Caso tais reações ocorram, a amamentação deve ser descontinuada.
Dados de animais não demonstraram efeitos da mesalazina na fertilidade masculina e feminina.
Este medicamento está classificado na categoria B conforme Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
O tratamento com CHRON-ASA 5® não parece ter efeito na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.
Uso em idosos e crianças
As precauções com pacientes idosos basicamente são as mesmas necessárias a qualquer outro paciente. Deve-se dedicar maior atenção com relação às funções hepática e renal. Devem-se fazer, periodicamente, exames de urina e avaliações de creatininemia.
As crianças devem ser tratadas sob supervisão e orientação contínua de um médico especialista.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Demonstrou-se, por diversos estudos, que a terapia combinada de mesalazina com azatioprina, 6-mercaptopurina ou tioguanina mostra maior frequência de mielossupressão, portanto parece que existe uma interação. No entanto, o mecanismo que leva a interação não está completamente estabelecido.
Recomenda-se o monitoramento regular, através de exames de sangue, para verificar a quantidade de glóbulos brancos sanguíneos e o regime de uso das tiopurinas deve ser ajustado de forma adequada.
Há uma fraca evidência de que a mesalazina possa reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.
Interação com alimento e álcool
O trânsito e a liberação de mesalazina após administração oral são independentes da co-administração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.
Alta concentração de etanol (40%) pode influenciar a liberação da droga de preparações de liberação modificada de mesalazina in vitro. Entretanto, não é esperada interação quando a mesalazina é consumida ocasionalmente com bebidas alcoólicas.
Alterações de exames laboratoriais
Não há estudos bem controlados que constatem alterações em exames laboratoriais. Porém, alterações nas funções hepáticas e renais e nos componentes sanguíneos são relatadas como reações adversas raras. Possivelmente ocorram alterações em consequência destas reações adversas.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
O medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características Organolépticas
CHRON-ASA 5® comprimido de liberação prolongada de 500 mg: Comprimido manchado na cor bege, circular e biconvexo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
CHRON-ASA 5® COMPRIMIDO NÃO DEVE SER MASTIGADO.
Após a abertura do blister, a administração do comprimido deve ser imediata (via oral).
A coloração do comprimido não é uniforme, sendo manchado na cor bege sem afetar a eficácia do produto.
Posologia:
– Retocolite Ulcerativa – Adultos
Tratamento agudo: Dose individual de até 4 gramas divididas ao longo do dia.
Tratamento de manutenção: Dose inicial recomendada de 2 g uma vez ao dia.
– Retocolite ulcerativa – Crianças com mais de dois anos de idade:
Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas
– Doença de Crohn – Adultos:
Tratamento agudo e de manutenção: dosagem individual de até 4 g ao dia, em doses divididas.
– Doença de Crohn – Crianças com mais de dois anos de idade:
Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas.
O limite máximo diário de administração é de 4 g/dia.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
É importante notar que muitas das desordens podem ser atribuídas à própria doença inflamatória intestinal.
As reações adversas mais frequentemente observadas em estudos clínicos são diarreia, náusea, dor abdominal, dor de cabeça, vômito e rash.
Reações de hipersensibilidade e febre podem ocorrer ocasionalmente.
As possíveis reações adversas são:
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): cefaleia; diarreia; dores abdominais, náusea, vômitos; e erupção cutânea (incluindo urticária, erupção eritematoso).
Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): tontura; miocardite* e pericardite*; aumento da amilase, e pancreatite* aguda; flatulência.
Reação muito rara (> 1/10.000 e < 1.000): eosinofilia (como parte de uma reação alérgica), alteração na contagem de células sanguíneas (anemia, anemia aplástica, leucopenia (incluindo agranulocitopenia e neutropenia), trombocitopenia, agranulocitose e pancitopenia; pancolite; neuropatia periférica; reações pulmonares alérgicas e fibróticas (incluindo dispneia, tosse, broncoespasmo, alveolite alérgica, eosinofilia pulmonar, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonia); aumento das enzimas hepáticas, dos parâmetros de colestase e bilirrubina, hepatotoxicidade (incluindo hepatite*, hepatite colestásica, cirrose, disfunção hepática); alopécia; mialgia, artralgia; reações similares ao lúpus eritematoso; nefropatia (incluindo nefrite intersticial* aguda e crônica, síndrome nefrótica, insuficiência renal) e descoloração da urina; oligospermia (reversível).
Incidência desconhecida: reação de hipersensibilidade; febre
* O mecanismo de mio e pericardite, pancreatite, nefrite e hepatite induzido pela mesalazina é desconhecido, porém pode ser de origem alérgica.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
A experiência de superdosagem com a mesalazina é muito limitada e existem poucos casos relatados com mesalazina, os quais não indicam toxicidade renal ou hepática. Não há um antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Há relatos de pacientes utilizando doses diárias de 8 gramas por um mês sem nenhum efeito adverso. Recomenda-se o monitoramento da função renal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS – 1.3569.0022
Farm. Resp.: Dr. Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP n° 22.883
Registrado por:
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