Celsentri

Princípio ativo: maraviroque

Celsentri* maraviroque

PARTE I IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Celsentri* Nome genérico: maraviroque Forma farmacêutica: comprimidos revestidos Via de administração: oral Apresentações registradas:

Celsentri* 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.

USO ADULTO Composição:

Cada comprimido revestido de Celsentri* 150 mg ou 300 mg contém 150 mg ou 300 mg de maraviroque, respectivamente.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina de soja, corante azul FD&C nº 2.

PARTE II

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

AÇÃO DO MEDICAMENTO

Celsentri* (maraviroque) é um medicamento usado no tratamento da infecção causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana tipo-1 (HIV-1). A substância ativa maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas (agentes que impedem a atividade) do CCR5.

Celsentri* impede a entrada do HIV-1 nas células do sangue (células T CD4) que são atacadas pelo HIV. Celsentri* age bloqueando o co-receptor CCR5, presente nas células do sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células. Celsentri* reduz a quantidade do HIV no organismo e melhora o sistema imunológico.

É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para verificar se Celsentri* está indicado para seu tratamento.

INDICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para pacientes adultos previamente tratados e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide “”Posologia””).

RISCOS DO MEDICAMENTO

Contra-indicações

Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

Advertências

Celsentri* deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado. Celsentri* deve ser combinado com outros anti-retrovirais aos quais o vírus é sensível.

Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado, conforme determinado por um método de detecção validado e sensível.

Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo.

Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de Celsentri* quando ele é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (enzima que metaboliza vários medicamentos), uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (vide “”Posologia”” e “”Interações Medicamentosas””). Por favor, também verifique as bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.

Terapias anti-retrovirais, incluindo Celsentri*, não curam a infecção pelo HIV ou Aids (infecção avançada pelo HIV). Celsentri* não reduz o risco de transmissão do HIV para outras pessoas por contato sexual, compartilhamento de agulhas ou contaminação sangüínea. É importante continuar a usar as precauções apropriadas para prevenir a transmissão do HIV .

Em alguns pacientes portadores do vírus HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado/prejudicado), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Deve-se ter cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares ou com histórico de hipotensão postural (diminuição da pressão sangüínea com a mudança de posição do corpo) ou junto com medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sangüínea.

A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes com doenças hepáticas (do fígado) significativas. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique também as informações relevantes na bula destes medicamentos.

Existe experiência limitada em pacientes com redução da função hepática, portanto Celsentri* deve ser utilizado com cautela se você tem insuficiência hepática (vide “”Posologia””).

Os pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Informe ao seu médico caso haja piora dos sintomas relacionados à doença hepática; interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.

A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins); neste caso, Celsentri* deve ser utilizado com cautela (vide “”Posologia””).

Celsentri* antagoniza (age em oposição) o co-receptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por conta disso pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver infecções. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto às evidências de infecções quando estiverem recebendo Celsentri*.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando engravidar durante o tratamento com Celsentri*. Se você está grávida, Celsentri* deve ser tomado somente após conversar com seu médico. A segurança do uso de Celsentri* durante a gravidez não foi estabelecida. Por esta razão, é importante que as mulheres em idade fértil em tratamento com Celsentri* usem um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez.

Celsentri* não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Em geral, é recomendado que mulheres infectadas com HIV não amamentem porque o vírus pode ser transmitido através do leite materno. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. Portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento com Celsentri*.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Celsentri* pode causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento com Celsentri*, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas.

Precauções

Vide “”Advertências””.

Interações Medicamentosas

A dose de Celsentri* deve ser ajustada conforme orientação médica quando administrada junto com:

• inibidores da protease (IPs): lopinavir, saquinavir, atazanavir, exceto tipranavir/ritonavir);
• inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN): efavirenz na presença ou ausência de IPs, exceto para o tipranavir/ritonavir; delavirdina);
• inibidores do CYP3A4 (cetoconazol; inibidores da protease, exceto tipranavir/ritonavir; delavirdina; itraconazol; claritromicina; nefazodona e telitromicina);
• indutores do CYP3A4 (rifampicina, rifabutina e efavirenz) (vide “”Posologia””).

Não são necessários ajustes de dose de Celsentri* ou do inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRNs) quando estes medicamentos são administrados juntos (vide “”Posologia””).

O Celsentri* e os contraceptivos orais podem ser administrados conjuntamente sem ajuste de dose.

É muito importante informar ao médico se você está usando ou se usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica. Isto permite ao seu médico avaliar a interação de Celsentri* com os outros medicamentos e prescrever a dose mais apropriada de Celsentri* para você.

NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS CONTROLADOS EM CRIANÇAS.

INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.

INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SERPERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

MODO DE USO

Cada comprimido revestido de Celsentri* (maraviroque) 150 mg ou 300 mg contém 150 mg ou 300 mg de maraviroque, respectivamente.

Celsentri* tem sabor e odor característicos.

Celsentri* apresenta-se na forma de comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis, gravado com “”Pfizer”” de um lado e “”MVC”” seguido da concentração do comprimido do outro lado.

Celsentri* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da umidade.

POSOLOGIA

O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:

–

O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri*.

–

O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos clínicos.

–

Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.

–

A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens de tratamento.

–

Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1.

Adultos: Como o maraviroque é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da Glicoproteína P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.

A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com a terapia anti-retroviral e outros medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 1 a seguir e item “”Interações Medicamentosas””). Celsentri* pode ser utilizado com ou sem alimentos.

Tabela 1 – Posologia Recomendada

Medicações ConcomitantesDose Recomendada de Celsentri*Inibidores do CYP3A4(com ou sem indutor da CYP3A): inibidores de protease (exceto tipranavir/ ritonavir) delavirdina cetoconazol, itraconazol, claritromicina, outros inibidores potentes de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)150 mg a cada 12 horasIndutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo: efavirenz rifampicina carbamazepina, fenobarbital e fenitoína600 mg a cada 12 horasOutros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida300 mg a cada 12 horas

Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.

Idosos: existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, devese ter cautela quando administrar Celsentri* em pacientes idosos.

Insuficiência Renal: é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como: inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir), delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina. Celsentri* deve ser usado com cautela a pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 80 mL/min) que estejam usando um inibidor potente do CYP3A4. Além disso, pacientes com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque associado a inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles devem ter os eventos adversos monitorados (vide ""Advertências"").

Insuficiência Hepática: Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (vide “”Advertências””).

Raça: não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.

Sexo: não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.

Instruções no esquecimento da dose

Caso você esqueça de tomar Celsentri* no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, ASDOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.

NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.

REAÇÕES ADVERSAS

Assim como todos os medicamentos, Celsentri* (maraviroque) pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é fácil identificar as reações adversas causadas por Celsentri*, visto que os outros medicamentos em uso, ou a própria infecção pelo HIV também podem causá-las. Informe ao seu médico se você notar qualquer reação incomum.

A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1 paciente por 100 pacientes-ano. Em cada grupo, as reações adversas são apresentadas na seqüência decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum (? 1/100 a < 1/10) e incomum (? 1/1000 a < 1/100).

Tabela 2

Órgãos e SistemasReações AdversasFreqüênciaInfecções e InfestaçõesFoliculite (inflamação dos pêlos)comumMetabolismo e distúrbios nutricionaisHipertrigliceridemia (aumento dos triglicerídeos)comumDistúrbios psiquiátricoInsônia, sonhos anormaiscomumDistúrbios do Sistema NervosoNeuropatia periférica (alteração dos nervos periféricos), síncope (desmaios), hipoestesia (diminuição de sensibilidade), parestesia (dormência), disgeusia (diminuição do paladar), sonolênciacomumDistúrbios oftálmicosIrritação no olho, olho secocomumDistúrbios vascularesOndas de calorcomumRespiratório, torácico e mediastinalTosse, disfonia (rouquidão), congestão nasalcomumDistúrbios GastrintestinaisDor abdominal, dispepsia (desconforto gástrico), refluxo gastroesofágico, constipaçãocomumPele e tecido subcutâneoRash (erupção cutânea), lipodistrofia adquirida (alteração da distribuição da gordura corporal), lipohipertrofia (aumento de gordura localizada), eritema (vermelhidão), alopecia (queda de cabelo)comumDistúrbios Musculoesqueléticos e tecido conjuntivoEspasmo muscular, dor nas costas, dor nas extremidadescomumDistúrbios do Sistema reprodutivo e mamaDisfunção erétilcomumDistúrbios renal e urinárioNoctúria (necessidade de urinar freqüentemente à noite)comumDistúrbios Gerais e condições no local da administraçãoastenia (fraqueza generalizada)comumLaboratorialAumento de: alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gamaglutamiltransferase, creatinina fosfoquinase, triglicérides e diminuição do pesocomum

As reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em número inferior a 1 paciente por 100 pacientes-ano nos estudos estão listadas a seguir:

Tabela 3

Órgãos e SistemasReações AdversasFreqüênciaInfecções e infestaçõesPneumonia, candidíase esofágicaincomumNeoplasia benigna, maligna e não-especificadaCâncer das vias biliares, metástases para os ossos, metástases para o fígado, metástases para o peritônioincomumDistúrbios do Sistema Sangüíneo e linfáticoPancitopenia (diminuição global das células do sangue -glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue; os neutrófilos são células brancas de defesa do organismo), linfadenopatia (aumento dos gânglios)incomumDistúrbios PsiquiátricosAlucinaçãoincomumDistúrbios do Sistema NervosoAcidente cerebrovascular, perda da consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico, convulsão, paralisia facial, polineuropatia (inflamação dos nervos), arreflexia (ausência de reflexos)incomumDistúrbios oftálmicosCatarataincomumDistúrbios CardíacosIsquemia miocárdia (angina/infarto cardíaco)incomumDistúrbios Respiratório, torácico e mediastinalAngústia respiratória, broncoespasmoincomumDistúrbios GastrintestinaisPancreatite, hemorragia retal (sangramento intestinal)incomumDistúrbios HepatobiliaresFalência hepática (perda da função do fígado), cirrose hepáticaincomumDistúrbios Musculoesqueléticos e tecido conjuntivoMiosite (inflamação muscular)incomumDistúrbios Renal e urinárioFalência renal (perda da função dos rins), poliúria (secreção e excreção excessiva de urina)incomumLaboratorialAumento das enzimas hepáticas, anormalidades nos testes da função do fígadoincomum

Reação inflamatória sistêmica pode aparecer nos pacientes infectados por HIV com imunodeficiência grave logo após o início da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) (vide “”Advertências””).

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,INFORME AO SEU MÉDICO.

CONDUTAS EM CASO DE SUPERDOSE

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural que foi observada com a dose de 600 mg. Embora a dose recomendada para Celsentri* (maraviroque) em pacientes recebendo um indutor de CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600 mg duas vezes ao dia, esta dose é apropriada devido ao metabolismo aumentado.

Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão sangüínea e ECG (eletrocardiograma).

Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através da emese (vômito) ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento.

Caso ocorra superdosagem do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO

Conservar Celsentri* (maraviroque) em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da umidade.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

PARTE III

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre

o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo maraviroque.

Atividade antiviral em cultura celular

O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada.

Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.

Resistência

Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).

Resistência em cultura de células

As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4.

Resistência fenotípica

A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.

Resistência genotípica

Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 – proteína viral que se liga ao co-receptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram consistentes entre os diferentes isolados. Conseqüentemente, não se sabe a relevância destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus.

Resistência cruzada

Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir.

Resistência em pacientes

Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento não foi caracterizado.

Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas).

Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico

Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).

Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.

Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3 não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado.

Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.

Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico

Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia, maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for ? 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% ainda não foi determinada.

Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras analisadas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: A absorção do maraviroque é variável com múltiplos picos. O pico médio da concentração plasmática de maraviroque é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários sadios. A farmacocinética do maraviroque oral não é proporcional à variação da dose. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo) .

A co-administração de um comprimido de 300 mg com café da manhã rico em gordura reduziu a Cmáx e a AUC do maraviroque em 33% em voluntários sadios. Não houve restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a segurança do maraviroque (vide “”Resultados de Eficácia””). Portanto, Celsentri* pode ser administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas (vide “”Posologia””).

Distribuição: Maraviroque se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O volume de distribuição do maraviroque é aproximadamente 194 L.

Metabolismo: Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que maraviroque é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que o CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do maraviroque. Estudos in vitro também indicam que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do maraviroque.

O maraviroque é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado pela N-desalquilação. Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica significativa. Outros metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes secundários da radioatividade plasmática.

Eliminação: Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única de 300 mg de maraviroque marcado com 14C. Aproximadamente 20% do fármaco radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O maraviroque foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de maraviroque foi 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0 L/h e 10,17 L/h respectivamente. A meia-vida final de maraviroque após uma dose oral no steady state em pacientes sadios foi 14-18 horas.

Crianças: A farmacocinética do maraviroque em pacientes pediátricos não foi estabelecida (vide “”Posologia””).

Idosos: Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase 1/2a e 3 (16-65 anos de idade) e nenhum efeito da idade foi observado (vide “”Posologia””).

Insuficiência Renal: A farmacocinética do maraviroque não foi estudada em pacientes com disfunção renal. No entanto, o clearance renal do maraviroque contribui com aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque na ausência de inibidores do CYP3A4; portanto, o impacto da disfunção renal na eliminação do maraviroque deve ser mínimo. Na presença dos inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável por até 70% do clearance total do maraviroque e conseqüentemente neste caso, a insuficiência renal pode resultar em maior exposição ao maraviroque (vide “”Posologia”” e “”Advertências””).

Insuficiência Hepática: Maraviroque é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroque em pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas para a Cmáx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do maraviroque não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática grave (vide “”Posologia”” e “”Advertências””).

Raça: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase 1/2a indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a nãoasiáticos (n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre estas duas populações. Apenas 14 indivíduos negros foram incluídos na análise farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste da dose com relação à raça.

Sexo: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase 1/2a indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da população total) não afeta as concentrações de maraviroque. Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados nãoclínicos não revelaram risco especial para humanos.

Maraviroque foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em camundongos transgênicos e estudo de 24 meses (fêmeas) e 26 meses (machos) em ratos. Em camundongos, maraviroque não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39 vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC 0 – 24h do fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a administração de maraviroque resultou em adenomas da tiróide, associados com alterações adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.

Maraviroque não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo incluindo mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea de ratos.

Maraviroque não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12 horas.

Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em animais não revelaram evidência de risco ao feto com maraviroque.

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27 vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroque.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados Clínicos

Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento

A eficácia clínica de Celsentri* (maraviroque) (em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos em andamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1076) em pacientes infectados com HIV-1 CCR5-trópico.

Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos anti-retrovirais [? 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN), ? 1 inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN), ? 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de

2:2:1 para maraviroque 300 mg (dose equivalente) uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou placebo, em combinação com uma terapia de base otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos anti-retrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resistência viral.

Tabela 4 – Características demográficas e iniciais dos pacientes nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 (Análise Combinada)

Características Demográficas e IniciaisCELSENTRI* 300 mg a cada 12 horas + TBO n = 426TBO isoladamente n = 209Idade (anos) (variação, anos)46,3 21-7345,7 29-72Sexo masculino89,7%88,5%Raça (branca/ negra/outra)85,2%/ 12%/ 2,8%85,2%/ 12,4%/ 2,4%HIV-1 RNA basal médio (log10 cópias/mL)4,854,86Contagem de células CD4+ Basal Mediano(células/mm3) (variação, células/mm3)166,8 (2,0-820,0)171,3 (1,0-675,0)Carga viral >100.000 cópias/mL na seleção179 (42,0%)84 (40,2%)Contagem de células CD4+ Basal ?200 células/mm3250 (58,7%)118 (56,5%)Indivíduos com Escore de Sensibilidade Total (EST):a 0 1 2 ? 357 (13,4%) 136 (31,9%) 104 (24,4%) 125 (29,3%)35 (16,7%) 44 (21,1%) 59 (28,2%) 66 (31,6%)Indivíduos com mutações resistentes a enfuvirtida90 (21,2%)45 (21,5%)Número médio de resistência associadab: Mutações IPs Mutações ITRNN Mutações ITRN10 1 610 1 6

a EST – soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem e de fenotipagem. b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International Aids Society)

Um número limitado de pacientes de outras raças exceto caucasianos foi incluído nos estudos clínicos pivotais, portanto, existem poucos dados sobre estas populações de pacientes.

Tabela 5 -Resultados do tratamento randomizado na semana 48 (Estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2)

ResultadosCELSENTRI* 300 mg a cada 12 horas + TBO n = 426TBO Isoladamente n = 209Diferença entre os tratamentos1 (intervalo de confiança)2HIV-1 RNA Alteração a partir do basal (log10 cópias/mL)-1,84-0,78-1,05 (-1,33, -0,78)Proporção de pacientes com HIV RNA < 400 cópias/mL56,1%22,5%Odds ratio: 4,76 (3,24, 7,00)Proporção de pacientes com HIV RNA < 50 cópias/mL45,5%16,7%Odds ratio: 4,49 (2,96, 6,83)Contagem de células CD4+ Alteração a partir do basal (células/mm3)124,0760,9363,13 (44,28, 81,99)

1 valor p < 0,0001* 2 Para todos os objetivos de eficácia, os intervalos de confiança foram 95%, exceto para a alteração de HIV-1 RNA a partir do basal que foi de 97,5%.

O aumento médio da contagem de células CD4+ a partir do valor inicial, em pacientes que falharam e que apresentaram alteração do resultado do tropismo para duplo/misto ou CXCR4 foi maior no grupo de pacientes que utilizou maraviroque 300 mg duas vezes ao dia

+ TBO (+57,2 células/mm3) do que o observado nos pacientes que apresentaram falha com a TBO isoladamente independente do tropismo na falha (+24,5 células/mm3).

Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes analisados (vide Tabela 6). Pacientes com níveis muito baixos de células CD4+ no início do estudo (isto é < 50 células/mm3) tiveram resultado menos favorável.

Tabela 6 -Proporção de pacientes que apresentaram < 50 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (Estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2, ITT)

HIV-1 RNA < 50 cópias/mLCELSENTRI* 300 mgTBOSubgruposa cada 12 horas + TBOisoladamenten = 426n = 209HIV-1 RNA Basal < 5,0 log10 cópias/mL ? 5,0 log10 cópias/mL58,4% 34,7%26,0% 9,5%CD4+ (células/mcL)< 5016,52,650-10036,412,0101-20056,721,8201-35057,821,0?35072,938,5Número de ARVs ativos na TBO1,2:032,7%2,0%144,5%7,4%258,2%31,7%? 362%38,6%

1 Interrupções ou falhas virológicas consideradas como falhas. 2 Baseado no escore de genotipagem.

Estudos com Pacientes com HIV-1 não CCR5 trópicos Experimentados a Tratamento

O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia de maraviroque em indivíduos infectados com vírus HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para maraviroque uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam maraviroque. O uso de maraviroque não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

INDICAÇÃO

Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide “”Posologia””).

Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a tratamento (vide “”Propriedades Farmacodinâmicas””).

Tropismo

Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque, e em 6% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo.

Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da seqüência do aminoácido e dos dados de filogenética, o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.

A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio menor na contagem de células CD4+ do basal (+22 células/mm3) que aqueles pacientes que falharam com vírus CCR5-trópico (+149 células/mm3). O aumento médio na contagem das células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +5 células/mm3.

CONTRA-INDICAÇÃO

Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

MODO DE USO E CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Celsentri* (maraviroque) deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da umidade.

POSOLOGIA

O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:

–

O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri*.

–

O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos de fase 2.

–

Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.

–

A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens de tratamento.

–

Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1

Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.

A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 7 e item “”Interações Medicamentosas””). Celsentri* pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tabela 7 – Posologia Recomendada

Medicações ConcomitantesDose Recomendada de Celsentri*Inibidores do CYP3A4 (com ou sem indutor da CYP3A): inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir) delavirdina cetoconazol, itraconazol, claritromicina, outros potentes inibidores de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)150 mg a cada 12 horasIndutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo: efavirenz rifampicina carbamazepina, fenobarbital e fenitoína600 mg a cada 12 horasOutros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida300 mg a cada 12 horas

Crianças: A segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (vide “”Propriedades Farmacocinéticas””).

Idosos: Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri* a pacientes idosos (vide “”Propriedades Farmacocinéticas””).

Insuficiência Renal: É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:

–

inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir)

–

delavirdina

–

cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina

Celsentri* deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. Além disso, os pacientes com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque e um inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles devem ter os eventos adversos monitorados (vide ""Advertências"" e ""Propriedades Farmacocinéticas"").

A tabela 8 a seguir mostra as diretrizes para ajuste do intervalo de dose baseada em simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4 concomitantemente. A segurança e eficácia deste ajuste do intervalo de dose não foram avaliadas clinicamente. Por este motivo, a resposta clínica ao tratamento deve ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.

Tabela 8 – Ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal progressiva (para recomendações de dose, vide “”Interações Medicamentosas”” e Tabela 9)

Intervalo de dose recomendada de Celsentri* Clearance de creatinina (Crcl) (mL/min)50-80 mL/min< 50-30mL/min< 30 mL/minSem inibidores potentes do CYP3A4 ou coadministrado com tipranavir/ritonavirnão é necessário nenhum doseajuste do intervalo deSe co-administrado com inibidores potentes dCYP3A4, p. ex., lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, cetoconazol (vide também ""Interações Medicamentosas"")oa cada 24 horasSe co-administrado com saquinavir/ritonavira cada 24 horasa cada 48 horasa cada 72 horas

Insuficiência hepática: Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (vide “”Advertências”” e “”Propriedades

Farmacocinéticas””).Raça: Não é necessário Farmacocinéticas””).ajuste dedoserelacionado à raça(vide “”PropriedadesSexo: Não é necessário Farmacocinéticas””).ajusteda doserelacionado ao sexo(vide “”PropriedadesDose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri* no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

ADVERTÊNCIA

Celsentri* (maraviroque) deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado. Celsentri* deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros anti-retrovirais aos quais o vírus do paciente é sensível (vide “”Propriedades Farmacodinâmicas””).

Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível (vide “”Indicações””, “”Posologia”” e “”Propriedades Farmacodinâmicas””). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou análise de amostras armazenadas.

Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo.

Ajuste de Dose: Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na dose de Celsentri* quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (vide “”Posologia”” e “”Interações Medicamentosas””). Por favor, também verifique as bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.

Informações para os Pacientes: Os pacientes devem ser informados que as terapias antiretrovirais, incluindo Celsentri*, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1.

Eventos Cardiovasculares: Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Onze pacientes (1,3%) que receberam Celsentri* apresentaram eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase 3 em pacientes CCR5-trópicos [exposição total de 609 pacientes-ano (309 pacientes-ano duas vezes ao dia

+ 300 pacientes-ano uma vez ao dia)], enquanto nenhum paciente que recebeu placebo apresentou tais eventos (exposição total de 111 pacientes-ano). Estes pacientes geralmente apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de Celsentri*, e a contribuição relativa de Celsentri* para esses eventos não é conhecida.

Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri* em doses maiores que as doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma freqüência maior do que com placebo. No entanto, quando Celsentri* foi administrado na dose recomendada em pacientes com HIV nos estudos de fase 3, a hipotensão postural foi observada em taxas similares às do grupo placebo (aproximadamente 0,5%). Deve-se ter cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com histórico de hipotensão postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sangüínea.

Síndrome da Reconstituição Imunológica: Em pacientes infectados com HIV com deficiência imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes pode aparecer e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após

o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.

Segurança Hepática: A segurança e eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos. Um caso de hepatotoxicidade possivelmente induzida por Celsentri* com quadro alérgico foi reportado em um estudo com voluntários sadios. Adicionalmente, aumento dos eventos adversos hepáticos com Celsentri* foi observado durante os estudos em pacientes com infecção por HIV experientes no tratamento, embora não tenha existido aumento nas anormalidades definidas como Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática (vide “”Reações Adversas””). Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar um aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão.

A descontinuação de Celsentri* deve ser considerada em pacientes com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex. rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).

Uma vez que existem poucos dados em pacientes co-infectados com hepatite B/C, deve-se ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri*. Nos casos de terapia antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes medicamentos. Existe experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, portanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela nesta população (vide “”Posologia”” e “”Propriedades Farmacocinéticas””).

Insuficiência Renal: A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com cautela nesta população.

Na ausência de inibidores metabólicos, o clearance renal é responsável por aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque e por esta razão não se espera que a insuficiência renal possa alterar a exposição ao maraviroque.

Entretanto, na presença de inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável por até 70% do clearance total de maraviroque, e por esta razão a insuficiência renal pode resultar em aumento da exposição de maraviroque nestes casos. Portanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que também estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. A tabela 8 (do item ""Posologia"") fornece um guia para ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes recebendo inibidores potentes da CYP3A4. A segurança e eficácia destes ajustes de intervalos de dose devem ser cuidadosamente monitorados nestes pacientes (vide ""Posologia"" e ""Propriedades Farmacocinéticas"").

Risco Potencial de Infecção: Celsentri* antagoniza o co-receptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante os estudos de fase 3 de Celsentri*. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri* comparada ao placebo (20.0% versus 11.5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2.1 % vs 4.8%) em pacientes recebendo Celsentri*. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100 pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri* quando ajustada para exposição comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo Celsentri*.

Risco Potencial de Malignidade: Por enquanto nenhum aumento na incidência de malignidades foi observado com Celsentri*. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade. Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Uso durante a Gravidez

Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal (vide “”Dados de Segurança Pré-Clínicos””). Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.

Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso durante a Lactação

Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente secretado no leite das ratas. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Celsentri* pode causar tontura. Os pacientes devem ser instruídos que caso eles apresentem tontura, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas.

Precauções

Vide “”Advertências””.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Vide “”Posologia””.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de Celsentri* (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante de Celsentri* com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri* é recomendado quando Celsentri* é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros medicamentos são apresentados a seguir (vide Tabela 9 e item “”Posologia”” -Tabela 7).

Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos demonstraram que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6?hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in vivo. Em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em afetar a farmacocinética de medicamentos co-administrados é baixa.

O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Uma vez que os processos ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a co-administração de Celsentri* com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroque. Além disso, a co-administração de Celsentri* com a lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 µM). Os efeitos sistêmicos na glicoproteína-P são improváveis de serem relevantes. O maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a biodisponibilidade de certos medicamentos.

Tabela 9 – Interações e doses recomendadas com outros medicamentos

ces07 24 05/09/08

Medicamentos por classe terapêutica (dose de maraviroque utilizada no estudo)Efeitos nos níveis do fármaco Razão da média geométrica (extensão) se não determinada de outra formaRecomendações considerando a co-administraçãoANTI-INFECTIVOSAnti-retroviraisITRNsLamivudina 150 mg a cada 12 horas (Celsentri* 300 mg a cada 12 horas)Lamivudina AUC12: ? 1,13 (0,82; 2,09) Lamivudina Cmáx: ? 1,16 (0,46; 2,55) Concentrações de Celsentri* não mensuradas, nenhum efeito é esperado.Nenhuma interação significativa verificada/esperada. Celsentri* 300 mg a cada 12 horas e ITRNs podem ser co-administrados sem ajuste de dose.Tenofovir 300 mg a cada 24 horas (Celsentri* 300 mg a cada 12 horas)Celsentri* AUC12: ? 1,03 (0,83; 1,19) Celsentri* Cmáx: ? 1,03 (0,68; 1,45) Concentrações de tenofovir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.Zidovudina 300 mg a cada 12 horas (Celsentri* 300 mg a cada 12 horas)Zidovudina AUC12: ? 0,98 (0,45; 1,88) Zidovudina Cmáx: ? 0,93 (0,38; 2,70) Concentrações de Celsentri* não mensuradas, nenhum efeito é esperado.ITRNNsEfavirenz 600 mg a cada 24 horas (Celsentri* 100 mg a cada 12 horas)Celsentri* AUC12: ? 0,55 (90% IC: 0,49; 0,62) Celsentri* Cmáx: ? 0,49 (90% IC: 0,38; 0,63) Concentrações de efavirenz não mensuradas, nenhum efeito é esperado.A dose de Celsentri* deve ser aumentada para 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz na ausência de um IP ou outro inibidor potente do CYP3A4. Para combinação de efavirenz + IP, veja a seguir.Nevirapina 200 mg a cada 12 horas (Celsentri* 300 mg em dose única)Celsentri* AUC12: ? comparado com controles históricos Celsentri* Cmáx: ? comparado com controles históricos Concentrações de nevirapina não mensuradas, nenhum efeito é esperado.A comparação com exposição em controles históricos sugere que Celsentri* 300 mg a cada 12 horas e nevirapina pode ser coadministrada sem ajuste de dose.DelavirdinaEstão disponíveis dados limitados de co-administração com a delavirdina. A delavirdina é um inibidor potente do CYP3A4. A análise populacional da farmacocinética nos estudos de fase 3 sugere a redução da dose de Celsentri* quando coadministrado com delavirdina proporcionando a exposição apropriada de Celsentri*A dose de Celsentri* deve ser dim