Princípio ativo: acetato de caspofunginaCancidas
CANCIDAS
(Acetato de caspofungina, MSD)
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Pó para Solução para Infusão Intravenosa
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) 50 mg é apresentado em caixas com um frasco- ampola contendo 55.5 mg de acetato de caspofungina que é equivalente a 50 mg de base anidra livre de caspofungina.
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) 70 mg é apresentado em caixas com um frasco- ampola contendo 77.7 mg de acetato de caspofungina que é equivalente a 70 mg de base livre de caspofungina.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO – CANCIDAS
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) 50 mg: cada frasco- ampola de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) contém 55.5 mg de acetato de caspofungina que é equivalente a 50 mg de base anidra livre de caspofungina.
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) 70 mg: cada frasco- ampola de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) contém 77.7 mg de acetato de caspofungina que é equivalente a 70 mg de base livre de caspofungina.
Ingredientes inativos
Cada frasco- ampola de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) contém os seguintes ingredientes inativos: sacarose, manitol, ácido acético glacial e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE – CANCIDAS
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) é um medicamento indicado para o tratamento da aspergilose invasiva, uma infecção causada por fungos, em pacientes que apresentaram resistência ou intolerância a outros tratamentos. Conserve os frascos fechados, em temperatura entre 2 e 8° C. Os frascos reconstituídos podem ser armazenados em temperatura até 25 °
C durante 24 horas antes da preparação da solução para infusão. A solução final para infusão intravenosa pode ser armazenada na bolsa ou no frasco em até 25° C durante 24 horas, ou durante 48 horas quando mantida sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C.
Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na parte externa da embalagem. Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, pode prejudicar a sua saúde.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. A maioria dos pacientes que recebe CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) para o tratamento de aspergilose invasiva não precisa interromper o(s) tratamento(s) indicados para outras afecções clínicas; o médico determinará se é necessário ajuste posológico para essas medicações. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Informe ao seu médico a ocorrência de qualquer reação adversa; as mais comuns são febre e irritações da veia no local da infusão (prurido, vermelhidão, inchaço ou formação de coágulos). Outros efeitos indesejáveis relacionados à medicação relatados incluem: cefaléia, dor, náusea, diarréia, vômito, rubor da face e do pescoço, erupção cutânea, prurido e alterações de alguns testes laboratoriais (exames de sangue). Raramente, podem ocorrer outros efeitos além dos citados e, a exemplo do que ocorre com qualquer medicação obtida somente com prescrição médica, alguns podem ser graves. Peça mais informações ao seu médico. Relate imediatamente ao seu médico a ocorrência de efeitos indesejáveis ou de quaisquer outros sintomas incomuns.
O uso concomitante de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) e ciclosporina não é recomendado, e seu médico deverá ser informado se você estiver tomando ciclosporina; além disso, você deve sempre informar ao médico todas as outras medicações que estiver tomando ou que planeja tomar, inclusive as medicações obtidas sem prescrição. É particularmente importante informar ao seu médico se você está tomando medicações para o tratamento da AIDS (tais como efavirenz, nelfinavir ou nevirapina), medicações anticonvulsivantes (para epilepsia) tais como fenitoína e carbamazepina, o corticosteróide dexametasona, o antibiótico rifampicina e o imunossupressor tacrolimus.
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) é contra- indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS – CANCIDAS
Descrição: CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) contém como ingrediente ativo acetato de caspofungina, que é quimicamente descrito como o sal do diacetato de pneumocandina B0 1- [(4R,5S)-5-[(2-aminoetil)amino]-N² -(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidróxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidróxi-L-ornitina]. A fórmula empírica é C52H88N10O152C2H4O2 e o peso molecular é 1213,42.
o acetato de caspofungina, ingrediente ativo de CANCIDAS™ (Acetato de caspofungina, MSD), inibe a síntese do b(1,3)- D-glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras, que não faz parte das células dos mamíferos.
Farmacocinética
Absorção: uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante.
Distribuição: as concentrações plasmáticas da caspofungina declinam de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase- a curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase-ß com uma meia-vida de 9 a 11 horas que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui por uma ordem de magnitude. Uma fase-g adicional também ocorre, com meia-vida de 27 horas. A distribuição, em vez da excreção ou da biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática. A caspofungina liga-se extensamente à albumina (aproximadamente 97%), e a distribuição nos eritrócitos é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% do [³H] foi encontrado nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [³H] caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração.
Metabolismo: a caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N- acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto, o L-747969. Em pontos de tempo mais tardios (5 a 20 dias após a dose), é observado um baixo nível (3 a 7 picomols/mg de proteína, ou 0,6 a 1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcado no plasma após a administração de uma dose única de acetato de [³H] caspofungina, que pode ser devido a dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina a L-747969. O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil-diidroxihomotirosina. Esses dois derivados da tirosina são encontrados apenas na urina, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins.
Eliminação: em um estudo farmacocinético com uma dose única do radiomarcado, foram colhidos plasma, urina e fezes durante 27 dias. Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada: 41% na urina e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente. O radiomarcado permaneceu quantificável até o 27° dia, enquanto as concentrações da caspofungina caíram abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose). A depuração renal da droga original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).
Populações específicas
Sexo
A concentração plasmática da caspofungina em homens e mulheres sadios foi similar no 1° dia após uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres elevou- se cerca de 20% em relação aos homens.
Pacientes Geriátricos
A concentração plasmática da caspofungina em homens e mulheres sadios idosos (a partir de 65 anos de idade) aumentou ligeiramente (aproximadamente 28% na AUC) em comparação aos homens sadios jovens. A idade não constitui um fator determinante significativo da farmacocinética da caspofungina em pacientes com infecções fúngicas.
Insuficiência Hepática
As concentrações plasmáticas da caspofungina após uma dose única de 70 mg em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child- Pugh de 5 a 6) aumentaram aproximadamente em 55% em comparação aos indivíduos sadios de controle. Em um estudo de doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1o dia, seguidos por 50 mg diariamente), as concentrações plasmáticas em pacientes com insuficiência hepática leve aumentaram modestamente (19 para 25%) no 7o e no 14o dia, em relação a indivíduos sadios de controle.
Farmacodinâmica
Atividade in vitro
A caspofungina exerce atividade in vitro contra espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans e Aspergillus terreus) e espécies de Candida (incluindo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis e Candida tropicalis). Foi realizado teste de sensibilidade de acordo com uma modificação dos métodos M- 38P (para espécies de Aspergillus) e M27-A (para espécies de Candida) do Comitê Nacional de Padrões Clínico-Laboratoriais (NCCLS). Não foram estabelecidos métodos padronizados de teste de sensibilidade para os inibidores da síntese do ß(1,3)-D-glucana e os resultados dos estudos de sensibilidade não se correlacionam necessariamente com o resultado clínico.
Atividade in vivo
A caspofungina exerceu atividade quando administrada por via parenteral a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções disseminadas por Aspergillus e Candida para as quais os end points foram aumento da sobrevida dos animais infectados (Aspergillus e Candida) e desaparecimento dos fungos dos órgãos- alvo (Candida). Em um modelo de infecção pulmonar letal em ratos por A. fumigatus, a caspofungina foi extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose pulmonar.
Resistência cruzada
O acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas de Candida com resistência intrínseca ou adquirida ao fluconazol, à anfotericina B ou à flucitosina compatível com seus mecanismos distintos de ação.
Resistência à Medicação
O desenvolvimento de resistência das espécies de Candida à caspofungina ocorre muito raramente no laboratório, não tendo sido identificados isolados clínicos de Candida com resistência intrínseca à caspofungina. A relevância para o resultado clínico é desconhecida.
Interações Medicamentosas – CANCIDAS
Estudos in vitro e in vivo do acetato de caspofungina em combinação com a anfotericina B não demonstram antagonismo da atividade antifúngica contra A. fumigatus ou C. albicans. Os resultados dos estudos in vitro sugerem alguma evidência de atividade aditiva/indiferente ou sinérgica contra A. fumigatus e atividade aditiva/indiferente contra C. albicans. A significância clínica desses resultados é desconhecida.
Estudos clínicos
Pacientes com 18 a 80 anos de idade com aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo não- comparativo e aberto para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de CANCIDAS™ (Acetato de caspofungina, MSD). Os pacientes admitidos apresentavam resistência ou intolerância a outro(s) tratamento(s) antifúngico(s). Os pacientes que apresentaram progressão da doença ou que não apresentaram melhora apesar do tratamento durante 7 dias ou mais com anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B, itraconazol ou um azol sob investigação com atividade relatada contra Aspergillus foram classificados como resistentes. A intolerância ao tratamento prévio foi definida como duplicação dos níveis de creatinina (ou creatinina de 2,5 mg/dL ou mais durante o tratamento), outras reações agudas ou toxicidade relacionada à infusão. Para serem incluídos no estudo, os pacientes com doença pulmonar deveriam ter apresentado aspergilose invasiva classificada como definitiva (histopatologia tecidual positiva ou cultura positiva de tecido obtido por meio de procedimento invasivo) ou provável (evidência positiva no exame radiológico ou na tomografia computadorizada, com cultura confirmatória do lavado broncoalveolar ou do escarro, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima de galactomanana e/ou reação em cadeia da polimerase). Os pacientes com doença extrapulmonar deveriam apresentar aspergilose invasiva definida. As definições foram elaboradas de acordo com os Critérios do Grupo de Estudo de Micoses1. Os pacientes receberam uma dose única de carga de 70 mg de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) e, subsequentemente, uma dose de 50 mg ao dia. A duração média do tratamento foi de 31,1 dias, com variação de 1 a 162 dias.
Um painel independente de especialistas avaliou os dados dos pacientes, inclusive o diagnóstico de aspergilose invasiva, a resposta e a tolerabilidade ao tratamento antifúngico anterior, o curso do tratamento com CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) e o resultado clínico.
Uma resposta favorável era definida como desaparecimento completo (resposta completa) ou melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais e sintomas e achados radiográficos atribuíveis. Doença estável e não progressiva era considerada uma resposta desfavorável.
Entre os 58 pacientes admitidos no estudo, 54 atenderam os critérios diagnósticos de admissão e apresentaram dados de resultados; destes, 45 pacientes receberam tratamento durante mais de 7 dias. Quarenta e quatro (81%) apresentavam resistência e 10 (19%) apresentavam intolerância ao tratamento antifúngico prévio. Trinta e nove pacientes apresentavam doença pulmonar e 15 doença extrapulmonar. As afecções subjacentes foram malignidade hematológica (N=20), transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células- tronco (N=16), transplante de órgãos (N=7), tumor sólido (N=2) ou outras afecções (N=9). Todos os pacientes admitidos no estudo receberam tratamentos concomitantes para suas outras afecções subjacentes. Dezesseis pacientes receberam tacrolimus e CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) concomitantemente; destes, 8 receberam também micofenolato mofetil.
No geral, o painel de especialistas determinou que 41% (22/54) dos pacientes que receberam no mínimo uma dose de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) apresentaram resposta favorável. Entre os pacientes que receberam CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) por um período superior a 7 dias, 49% (22/45) apresentaram resposta favorável. As taxas de resposta favorável para os pacientes que apresentavam resistência ou intolerância aos tratamentos prévios foram de 34% (15/44) e de 70% (7/10), respectivamente. As taxas de resposta entre os pacientes com doença pulmonar e doença extrapulmonar foram de 46% (18/39) e de 27% (4/15), respectivamente.
Também foi realizada uma revisão dos prontuários médicos de 206 pacientes com aspergilose invasiva para avaliar a resposta aos tratamentos convencionais (não os de pesquisa). As características dos pacientes e os fatores de risco importantes nessa revisão foram similares aos dos pacientes admitidos no estudo não comparativo aberto (veja acima) e foram usadas as mesmas definições rigorosas para o diagnóstico e os resultados. Para inclusão nesse estudo, os pacientes deveriam ter apresentado aspergilose invasiva e ter recebido, no mínimo, 7 dias de tratamento antifúngico convencional. A taxa de resposta favorável desse estudo de controle histórico foi de 17% (35/206) para o tratamento convencional, comparada à taxa de resposta favorável de 41% (22/54) para CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) no estudo não comparativo aberto. Os resultados das análises multivariadas demonstraram relação de probabilidade de mais de 3 para CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD), com um intervalo de confiança de 95% excluindo 1, sugerindo benefício do tratamento com CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD).
TOXICOLOGIA EM ANIMAIS
Toxicidade Aguda: a DL50 intravenosa aproximada para camundongos e ratos situa- se entre 25 e 50 mg/kg.
Toxicidade Crônica: várias alterações relacionadas ao tratamento foram observadas nos estudos de toxicidade intravenosa em ratos e macacos Rhesus, tais como sinais de liberação de histamina em ratos, níveis de transaminases séricas aumentados em macacos e irritação no local da injeção nas duas espécies.
Em estudos de toxicidade intravenosa com 5 e 14 semanas de duração em ratos, 5 mg/kg/dia produziram sinais de liberação de histamina, que consistiam em hiperemia e edema das extremidades, movimentos lentos ou ataxia e postura reclinada. Esses sinais ocorreram apenas durante os primeiros 7 a 9 dias da administração, presumivelmente em razão da depleção da histamina endógena. No geral, nos estudos com ratos, 2 mg/kg/dia foram estabelecidos como o nível sem efeito para liberação de histamina. Não foram relatados sinais de liberação de histamina em estudos de administração intravenosa com 5, 14 e 27 semanas de duração em macacos. Em estudos farmacológicos auxiliares, uma infusão de 8 mg/kg durante 20 minutos não produziu efeitos adversos em macacos; entretanto, injeções em bolo de 5 ou 8 mg/kg produziram de fato sinais de liberação de histamina que foram revertidos com injeção de ciproheptadina.
Nos estudos de toxicidade intravenosa com 5, 14 e 27 semanas de duração em macacos, os níveis de ALT e/ou AST aumentaram ligeiramente, porém, retornaram aos níveis do período basal ou permaneceram ligeiramente elevados durante o transcorrer dos estudos. Em um estudo de 5 semanas de duração, pequenos focos difusos de necrose subcapsular foram observados com microscópio no fígado de alguns animais; entretanto, esse achado histopatológico não se repetiu em outros estudos com até 27 semanas de duração que empregaram a mesma dose ou doses mais altas. O nível sem efeito para as elevações nas transaminases séricas após tratamento intravenoso é de 1,5 mg/kg/dia em macacos e de mais de 5 mg/kg/dia em ratos (a dose mais alta testada).
Durante os estudos de toxicidade intravenosa de 5, 14 e 27 semanas de duração com ratos e macacos, foram observados sinais clínicos e histopatológicos de irritação no local da injeção. No geral, o nível posológico sem efeito para irritação no local da injeção foi de 1,8 mg/kg/dia (0,18 mg/mL) em ratos e de 3 mg/kg/dia (0,25 mg/mL) em macacos. Nos estudos com animais, a lavagem eficaz dos cateteres endovenosos antes e após a administração minimizou a irritação no local da injeção.
INDICAÇÃO – CANCIDAS
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) é indicado para o tratamento da aspergilose invasiva em pacientes que apresentam resistência ou intolerância a outros tratamentos.
CONTRA-INDICAÇÕES – CANCIDAS
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) é contra- indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
PRECAUÇÕES – CANCIDAS
O uso concomitante de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) com ciclosporina não é recomendado. Em um estudo clínico, 3 de 4 indivíduos sadios que receberam 70 mg de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) do 1° ao 10° dia e que também receberam duas doses de 3 mg/kg de ciclosporina com intervalo de 12 horas no 10° dia desenvolveram aumentos transitórios dos níveis de alanina transaminase (ALT) – 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) no 11° dia. Em um painel separado de indivíduos admitidos no mesmo estudo, 2 de 8 indivíduos que receberam 35 mg por dia de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) durante 3 dias e ciclosporina (duas doses de 3 mg/kg administradas com 12 horas de intervalo) no 1° dia apresentaram pequenos aumentos nos níveis de ALT (ligeiramente acima do LSN) no 2° dia. Nos dois grupos, os aumentos de aspartato transaminase (AST) assemelharam-se aos observados com a ALT, porém, foram de menor magnitude (veja REAÇÕES ADVERSAS). Por essa razão, o uso concomitante de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) e ciclosporina não é recomendado até que o uso de múltiplas doses seja estudado em pacientes.
Gravidez
Não há experiência clínica envolvendo mulheres grávidas. Em ratas, a caspofungina causou redução dos pesos corpóreos fetais e aumento da incidência de ossificação incompleta do crânio e do tronco, com a administração de uma dose tóxica de 5 mg/kg/dia a fêmea prenhe. Além disso, com essa mesma dose, houve aumento da incidência de costela cervical em ratos. A caspofungina demonstrou cruzar a barreira placentária em estudos com animais.
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que estritamente necessário.
Nutrizes
Não se sabe se essa medicação é excretada no leite humano; portanto, mulheres recebendo CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não devem amamentar.
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos prolongados com animais para avaliar o potencial carcinogênico da caspofungina.
Mutagênese
O acetato de caspofungina foi avaliado nas seguintes séries de ensaios in vitro e não se mostrou mutagênico ou genotóxico: ensaios de mutagênese bacteriana (Ames), de células de mamíferos (fibroblastos de pulmão de hamster chinês V79), teste de eluição alcalina/ruptura de filamento de DNA de hepatócito de rato e teste de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês. Além disso, no teste in vivo de cromossomas de medula óssea de camundongo, o acetato de caspofungina não foi genotóxico em doses de até 12,5 mg/kg administradas por via intravenosa.
Reprodução
As fêmeas de rato que receberam 0,5, 2 e 5 mg/kg/dia de acetato de caspofungina por via intravenosa durante 16 dias antes da coabitação, durante a coabitação e até o 7o dia de gestação não mostraram efeitos relacionados com a substância no acasalamento, na fecundidade, na fertilidade ou na sobrevida embrionária. Os ratos machos tratados com 0,5, 2 e 5 mg/kg/dia por via intravenosa (dose máxima testada) durante 28 dias antes do acasalamento não mostraram efeito na fertilidade.
Desenvolvimento
Não foram observados efeitos no desenvolvimento dos ratos com uma dose de 2 mg/kg/dia. Com a dose tóxica de 5 mg/kg/dia administrada a fêmea prenhe, que resultou em exposição plasmática de aproximadamente 1,5 vezes a exposição plasmática observada com a administração de 70 mg a seres humanos, a caspofungina causou redução dos pesos corpóreos fetais e aumento da incidência de ossificação incompleta do crânio e do tronco. Além disso, com essa mesma dose, houve aumento da incidência de costela cervical em ratos.
Em um estudo de toxicidade intravenosa em coelhos, no qual o acetato de caspofungina foi administrado a coelhas prenhes nas posologias de 1, 3 e 6 mg/kg/dia do sétimo ao vigésimo dia de gestação, não foram detectados nos fetos achados morfológicos externos, viscerais ou esqueléticos relacionados ao tratamento. Portanto, o nível sem efeito para toxicidade no desenvolvimento foi superior a 6 mg/kg/dia. O nível sem efeito para toxicidade materna (com base em reduções mínimas no ganho médio de peso corpóreo materno e no consumo de alimento) foi de 3 mg/kg/dia. As coelhas prenhes que receberam 5 mg/kg/dia apresentaram exposições plasmáticas de aproximadamente 1,5 vezes a exposição plasmática observada em seres humanos aos quais se administrou 70 mg.
O acetato de caspofungina mostrou cruzar a barreira placentária em estudos com animais.
Uso Pediátrico
O acetato de caspofungina não foi estudado em crianças; seu uso não é recomendado para pacientes com menos de 18 anos de idade.
Uso em idosos
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (a partir de 65 anos de idade).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – CANCIDAS
Estudos in vitro mostram que o acetato de caspofungina não é um inibidor de qualquer enzima do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo do CYP3A4 de outras medicações. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína- P e é um substrato fraco para as enzimas do citocromo P450.
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) reduziu em 26% a concentração sanguínea de 12 horas (C12h) do tacrolimus (FK- 506). Para os pacientes que estejam recebendo as duas terapias, recomenda-se monitorização-padrão das concentrações sanguíneas e ajuste posológico apropriado do tacrolimus.
Em dois estudos clínicos, a ciclosporina (uma dose de 4 mg/kg ou duas doses de 3 mg/kg) aumentou em aproximadamente 35% a AUC da caspofungina, provavelmente em decorrência da captação reduzida da caspofungina pelo fígado. CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não aumentou os níveis plasmáticos da ciclosporina. Ocorreram aumentos transitórios de ALT e AST quando CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) e ciclosporina foram administrados concomitantemente.
Os resultados de triagem farmacocinética na população sugerem que a administração concomitante de indutores da depuração de medicamentos e/ou indutores/inibidores mistos com CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) pode resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações da caspofungina. Esses resultados foram obtidos em um pequeno número de pacientes, aos quais se administrou indutores e/ou indutores/inibidores mistos efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina antes e/ou concomitantemente com a caspofungina. Portanto, ao administrar CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) concomitantemente com efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína, ou carbamazepina deve- se considerar o aumento da dose diária de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) para 70 mg, após a dose de carga habitual de 70 mg (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).
Estudos clínicos envolvendo voluntários sadios mostram que a farmacocinética de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não é alterada pelo itraconazol, pela anfotericina B, pelo micofenolato, ou pelo tacrolimus. CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não exerce efeito na farmacocinética do itraconazol, da anfotericina B ou do metabólito ativo do micofenolato.
REAÇÕES ADVERSAS – CANCIDAS
A segurança global da caspofungina foi avaliada em 612 indivíduos que receberam doses únicas ou múltiplas de acetato de caspofungina. Entre os pacientes admitidos nos estudos clínicos fases II e III, 58 pacientes apresentavam aspergilose invasiva e 277, candidíase orofaríngea e/ou esofágica (indicações ainda não aprovadas para CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD). Os 58 pacientes com aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo aberto e não comparativo; a maioria desses pacientes apresentava malignidades hematológicas subjacentes. Três estudos controlados com medicação ativa, envolvendo basicamente pacientes infectados pelo HIV, compararam a segurança da caspofungina com o fluconazol (N=93) ou a anfotericina B (N=89) no tratamento da candidíase orofaríngea e/ou esofágica.
As experiências adversas clínicas relacionadas à medicação cuja incidência foi > 3% em pacientes tratados com CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) no estudo não comparativo na aspergilose são apresentadas na tabela 1.
TABELA 1Experiências Clínicas Adversas Relacionadas à Medicação Relatadas por Pacientes com Aspergilose Invasiva (estudo aberto, não comparativo)* Incidência > 3% por Sistema Orgânico
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) 50 mg N=58
(percentual)
Organismo em geral
Febre 3,4
Vascular Periférico
Flebite/Tromboflebite e/ou complicações
na linha venosa 3,4
Sistema Digestivo
Náusea 3,4
Vômito 3,4
Pele e Anexos da Pele
Rubor da face e do pescoço 3,4
*A relação com a medicação foi determinada pelo pesquisador como possível, provável ou definitiva. Os pacientes receberam 70 mg de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) no 1o dia e a seguir, 50 mg ao dia durante o período restante do tratamento.
As experiências adversas clínicas relacionadas à medicação que ocorreram em > 3% dos pacientes em 3 estudos controlados com medicação ativa nas outras indicações estudadas, que não a aspergilose, são apresentadas na tabela 2.
TABELA 2
Experiências Clínicas Adversas Relacionadas à Medicação Entre os Pacientes com Candidíase Orofaríngea e/ou Esofágica (estudos comparativos)* Incidência > 3% pa-
ra no mínimo uma dose da medicação (por comparação) por Sistema Orgânic
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD)
50 mg
Fluconazol
200 mg CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD)
50 mg
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD)
70 mg AnfotericinaB
0,5 mg/kg
(N=84) (N=93) (N=80) (N=65) (N=89)
(percentual) (percentual) (percentual) (percentual) (percentual)
Organismo em geral
Astenia/fadiga ** ** 0,0 0,0 6,7
Calafrios ** ** 2,5 1,5 75,3
Edema/tumefação ** ** 0,0 0,0 5,6
Edema, facial ** ** 0,0 3,1 0,0
Febre 3,6 1,1 21,3 26,2 69,7
Doença semelhante à gripe
** ** 0,0 3,1 0,0
Mal- estar ** ** 0,0 0,0 5,6
Dor ** ** 1,3 4,6 5,6
Dor abdominal 3,6 2,2 2,5 0,0 9,0
Sensação de calor ** ** 0,0 1,5 4,5
Sistema Cardiovascular
Taquicardia ** ** 1,3 0,0 4,5
Vascular Periférico
Flebite/tromboflebite
e/ou complicação na linha venosa
23,8 17,2 12,5 15,4 22,5
Vasculite ** ** 0,0 0,0 3,4
Sistema Digestivo
Anorexia ** ** 1,3 0,0 3,4
Diarréia 3,6 2,2 1,3 3,1 11,2
Náusea 6,0 6,5 2,5 3,1 21,3
Vômito 1,2 3,2 1,3 3,1 13,5
Sistema Musculoesquelético
Mialgia ** ** 0,0 3,1 2,2
Sistema Nervoso e Psiquiátrico
Cefaléia 6,0 1,1 11,3 7,7 19,1
Parestesia ** ** 1,3 3,1 1,1
Tremor ** ** 0,0 0,0 7,9
Sistema Respiratório
Taquipnéia ** ** 1,3 0,0 4,5
Pele e Anexos da Pele
Eritema ** ** 1,3 1,5 7,9
Erupção cutânea ** ** 1,3 4,6 3,4
Sudorese ** ** 1,3 0,0 3,4
*CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) ainda não está aprovado para o tratamento da candidíase orofaríngea e/ou esofágica. A relação com a medicação foi determinada pelo pesquisador como possível, provável ou definitiva. Os pacientes nesses três estudos eram basicamente HIV positivos, enquanto a maioria dos pacientes no estudo sobre aspergilose apresentava malignidades subjacentes, conforme descrito no texto. Os pacientes que receberam 35 mg de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) por dia nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.
**Incidência < 3%
Achados de Testes Laboratoriais
As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que ocorreram em > 3% dos pacientes em 3 estudos controlados com medicação ativa nas outras indicações estudadas, que não a aspergilose, são apresentadas na tabela 3.
TABELA 3
Anormalidades Laboratoriais Relacionadas à Medicação em Pacientes com Candidíase Orofaríngea e/ou Esofágica (estudos comparativos)* Incidência > 3% (para no mínimo 1 dose da medicação) por Categoria de Teste Laboratorial
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD)
50 mg
CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD)
70 mg
Fluconazol
200 mg
Anfotericina B
0,5 mg/kg
(N=164) (N=65) (N=93) (N=89)
(percentual) (percentual) (percentual) (percentual)
Bioquímica do Sangue
Aumento da ALT 10,5 10,8 12,0 22,7
Aumento da AST 13,0 10,8 13,0 22,7
Aumento da uréia sanguínea 0,0 0,0 1,2 10,3
Redução da albumina sérica 8,6 4,6 5,4 14,9
Aumento da fosfatase alcalina sérica 10,4 7,7 12,0 19,3
Redução do bicarbonato sérico 0,9 0,0 0,0 6,6
Redução do cálcio sérico 1,8 0,0 3,3 1,1
Aumento da creatinina sérica 0,0 1,5 2,2 28,1
Redução do potássio sérico 3,7 10,8 4,3 31,5
Redução do sódio sérico 1,8 1,5 3,3 1,1
Aumento do ácido úrico sérico 0,6 0,0 0,0 3,4
Aumento da bilirrubina sérica total 0,0 0,0 3,3 4,5
Redução da proteína sérica total 3,1 0,0 3,3 3,4
Hematologia
Eosinofilia 3,1 3,1 1,1 1,1
Redução do Hematócrito 11,0 1,5 5,4 32,6
Redução da hemoglobina 12,3 3,1 5,4 37,1
Neutropenia 1,8 3,1 3,3 1,1
Plaquetopenia 3,1 1,5 2,2 3,4
Leucopenia 6,1 4,6 8,7 7,9
Urina tipo I
Hematúria 0,0 0,0 0,0 4,0
Aumento de cilindros urinários 0,0 0,0 0,0 8,0
Aumento do pH urinário 0,8 0,0 0,0 3,6
Proteinúria 1,2 0,0 3,3 4,5
Eritrocitúria 1,1 3,8 5,1 12,0
Leucocitúria 0,0 7,7 0,0 24,0
*CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) ainda não está aprovado para o tratamento da candidíase orofaríngea e/ou esofágica. Os pacientes que receberam 35 mg de CANCIDAS™ (Acetato de caspofungina, MSD) por dia nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO – CANCIDAS
Recomendações Gerais
Uma dose única de carga de 70 mg deve ser administrada no 1o dia seguida por 50 mg diariamente. CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, durante aproximadamente 1 hora. A duração do tratamento deve basear- se na gravidade da doença subjacente, na recuperação da imunossupressão e na resposta clínica. Embora não haja informação que demonstre aumento da eficácia com doses mais altas, os dados disponíveis sobre segurança sugerem que o aumento da dose diária para 70 mg pode ser considerado em pacientes nos quais CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) foi bem tolerado sem evidência de resposta clínica.
Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos (a partir de 65 anos de idade).
Não há necessidade de ajuste posológico com base no sexo, na raça ou no comprometimento renal.
Ao administrar CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) concomitantemente com os indutores do metabolismo e/ou os indutores/inibidores mistos efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina deve- se considerar aumento da dose diária de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) para 70 mg, após a dose de carga usual de 70 mg.
Pacientes com Insuficiência Hepática
Pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child- Pugh de 5 a 6) não requerem ajuste posológico. Entretanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), após a dose inicial de carga de 70 mg, recomenda-se a administração de 35 mg de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) por dia. Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh acima de 9).
Reconstituição de CANCIDAS TM (Acetato de caspofungina, MSD)
NÃO USAR DILUENTES CONTENDO GLICOSE (a- D-GLICOSE), uma vez que CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) não se mantém estável em diluentes que contenham glicose. NÃO MISTURAR NEM PROCEDER A INFUSÃO CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) E OUTRAS MEDICAÇÕES, uma vez que não há dados disponíveis sobre a compatibilidade de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) com outras substâncias, aditivos ou medicações intravenosas. Inspecionar visualmente a solução de infusão quanto à presença de micropartículas ou alteração de cor.
Etapa 1 Reconstituição dos frascos convencionais
Para reconstituir a medicação em pó, deixar o frasco convencional refrigerado de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) atingir a temperatura ambiente e acrescentar sob condições de assepsia 10,5 mL de água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção com metilparabeno e propilparabeno ou água bacteriostática para injeção com álcool benzílico a 0,9%. A concentração dos frascos reconstituídos será 7 mg/mL (frasco de 70 mg) ou 5 mg/mL (frasco de 50 mg).
O pó, de coloração branca a esbranquiçada, irá se dissolver completamente. Misture delicadamente, até que seja obtida uma solução transparente. As soluções reconstituídas devem ser visualmente inspecionadas quanto à presença de micropartículas ou alteração de cor. Essa solução reconstituída pode ser armazenada durante até 24 horas em temperatura até 25° C.
Etapa 2 Adição de CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) reconstituído à solução de infusão
Os diluentes para as soluções de infusão finais são: solução salina estéril para injeção ou solução de lactato de Ringer. A solução- padrão é preparada acrescentando-se, sob condições de assepsia, o volume apropriado da medicação reconstituída (como mostrado na tabela abaixo) a uma bolsa ou frasco de 250 mL para administração intravenosa. Podem ser usadas infusões de volume reduzido em 100 mL, quando clinicamente necessário, para as doses diárias de 50 mg ou 35 mg. Não usar se a solução apresentar-se turva ou com precipitados. Essa solução de infusão deve ser usada em 24 horas se armazenada em temperatura até 25° C ou em 48 horas se armazenada sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8° C. CANCIDAS™ (Acetato de caspofungina, MSD) deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, durante aproximadamente 1 hora.
PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES DE INFUSÃO – CANCIDAS
DOSE * Volume de CANCIDAS
(Acetato de aspofungina
, MSD) reconstituído para transferência para bolsa
ou frasco para uso intravenoso Preparação típica CANCIDAS
(Acetato de caspofungina, MSD) Infusão de volume reduzi- do (CANCIDAS (Acetato decaspofungi-na, MSD) recons-tituído adicionado a 100 mL) concentração final
Volume de CANCIDAS (Acetato de caspofun- gina, MSD) reconstituído para transferência para bolsa ou frasco para uso intravenoso Preparação típica CANCIDAS
(Acetato de caspofungina, MSD) reconstituído adicion- ado a 250 mL) concen-tração final Infusão de volume reduzido(CANCIDAS (Acetato de caspofun-gina,MSD)reconstituído adicionado a 100 mL) con-centração final
70 mg 10 mL 0,27 mg/mL não recomendado
70 mg (de dois
frascos de 50 mg)** 14 mL 0,27 mg/mL não recomendado
50 mg 10 mL 0,19 mg/mL –
50 mg em volume reduzido 10 mL – 0,45 mg/mL
35 mg para insufi- ciência hepática moderada (de um frasco de 50 mg) 7 mL 0,14 mg/mL –
35 mg para insufi- ciência hepática moderada (de um
frasco de 50 mg) em volume reduzido 7 mL – 0,32 mg/mL
* Devem ser usados 10,5 mL para a reconstituição de todos os frascos
** Se não houver frascos de 70 mg, a dose de 70 mg pode ser preparada a partir de dois frascos de 50 mg
SUPERDOSAGEM – CANCIDAS
Não foram relatados casos de superdosagem. A dose mais alta, de 100 mg, administrada como dose única a 5 indivíduos, em geral apresentou boa tolerabilidade. A caspofungina não é dialisável.
PACIENTES IDOSOS
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (a partir de 65 anos de idade).
LABORATÓRIO
Merck Sharp & Dohme