Princípios ativos: lamivudina, zidovudina
Biovir®
lamivudina + zidovudina
I) Identificação do medicamento
Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas
Biovir® é apresentado em embalagem contendo 60 comprimidos revestidos.
Uso oral.
Composição
Cada comprimido revestido contém:
lamivudina ….. 150 mg
zidovudina ….. 300 mg
Excipientes (celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietilenoglicol e polissorbato) q.s.p ….. 1 comprimido
Uso adulto e adolescentes acima de 12 anos
II) Informações ao paciente
1. Como este medicamento funciona?
Biovir® pertence a um grupo de medicamentos antivirais, também conhecidos como anti-retrovirais, chamados de inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN). São usados para tratar infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Biovir® reduz a quantidade do vírus HIV no seu corpo, mantendo-o em níveis baixos. Biovir® também aumenta a contagem de células CD4. Estas células CD4 são um dos tipos de glóbulos brancos do sangue, e desempenham um importante papel na defesa e manutenção do sistema imune, e no combate às infecções. Biovir® demonstrou reduzir bastante o risco de progressão da doença provocada pelo HIV. A resposta ao tratamento, porém, varia conforme o paciente. Seu médico irá monitorar a eficiência do seu tratamento.
2. Por que este medicamento foi indicado?
Biovir® é usado na terapia combinada anti-retroviral, para o tratamento de infecções por HIV em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade.
3. Riscos do medicamento
Contra-indicações
Não faça uso deste medicamento, caso você:
- seja alérgico à lamivudina, zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula (ver Composição).
- tenha uma contagem de glóbulos brancos muito baixa (neutropenia), ou uma contagem de glóbulos vermelhos muito baixa (anemia).
Gravidez e lactação
Se você está grávida, ou planejando engravidar logo, ou se você está amamentando, por favor, avise seu médico antes de usar este medicamento. A segurança da lamivudina na gravidez não foi comprovada. A zidovudina pode ser usada por grávidas HIV-positivas, para reduzir o risco de transmissão do HIV ao bebê em gestação.
Para bebês e crianças expostos a ITRNs, durante a gravidez ou no parto, pequenos aumentos temporários dos níveis sangüíneos de uma substância chamada lactato, têm sido observados. Adicionalmente, têm havido relatos raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como desenvolvimento retardado e convulsões. De uma forma geral, em crianças cujas mães usaram ITRNs durante a gravidez, é provável que o benefício da redução das chances de se infectar com o HIV, seja maior do que o risco de sofrer efeitos colaterais.
É importante ponderar cuidadosamente, o benefício de se usar Biovir® durante a gravidez, contra a possibilidade de efeitos adversos na criança antes ou depois do nascimento. Seu médico irá discutir estes riscos com você. Biovir® não é recomendando nos primeiros três meses de gestação.
É recomendado que, quando possível, mulheres infectadas com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do HIV. As substâncias ativas de Biovir® são encontradas no leite materno, portanto, mulheres que estejam usando Biovir®, não devem amamentar suas crianças.
Advertências e precauções
O tratamento com Biovir® não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV por contato sexual ou transfusão de sangue. Você deve continuar a tomar as devidas precauções para prevenir isto.
Você precisará tomar Biovir® todo dia. Este medicamento lhe ajuda a controlar sua condição, e retarda a progressão da doença, mas não é uma cura para a infecção por HIV. Você deve visitar seu médico regularmente.
Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos) e neutropenia/leucopenia (baixa contagem de glóbulos brancos), podem ocorrer durante o tratamento com zidovudina (Retrovir®). Estes efeitos colaterais não são normalmente percebidos até 4-6 semanas de tratamento. Isto tem ocorrido mais comumente em pacientes com infecção por HIV avançada, e com doses de zidovudina mais altas que aquela contida em Biovir®. Exames de sangue regulares serão necessários para acompanhar se a contagem de seus glóbulos brancos ou vermelhos está diminuindo. Caso estas contagens estejam baixas, seu médico pode interromper o tratamento com Biovir®. Esta reação adversa não é freqüente em pacientes que contraíram HIV recentemente, e nesses casos os exames de sangue podem ser feitos com menos freqüência.
Se você estiver usando ribavirina e Biovir® ao mesmo tempo, isto pode causar anemia ou caso você já sofra de anemia pode piorá-la. Por favor, procure seu médico se você notar sintomas de anemia (como cansaço ou falta de ar). Ele avaliará se será preciso interromper o tratamento com Biovir®.
Biovir® não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos. A lamivudina e zidovudina devem ser administradas separadamente em crianças. Discuta com seu médico o uso de Biovir® , se você tem problemas nos rins ou no fígado, a fim de assegurar que as doses das substâncias ativas em Biovir® sejam adequadas para você.
Casos raros de inflamação de pâncreas (pancreatite) foram observados em alguns pacientes recebendo lamivudina e zidovudina. Entretanto, não está certo se esta inflamação é causada pelos medicamentos ou pela infecção por HIV. Os sintomas são: dor abdominal, náusea e vômito. Se você desenvolver estes sintomas, comunique seu médico.
A classe de medicamentos a qual pertence Biovir® , ITRNs, pode causar uma condição chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no seu sangue), junto com o aumento do fígado. Este efeito colateral raro, porém grave, tem ocasionalmente sido fatal. Acidose láctica ocorre mais freqüentemente em mulheres, e em pacientes com doença préexistente no fígado. Seu médico estará lhe monitorando regularmente enquanto estiver usando Biovir® .
Redistribuição, acúmulo ou perda de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada. Comunique seu médico, caso perceba mudanças na sua gordura corporal.
Se você tem uma infecção crônica de hepatite B, não deve interromper o tratamento sem orientação do seu médico, pois poderá ter uma recorrência de sua hepatite. Essa recorrência poderá ser mais grave se você tiver uma doença no fígado.
Interações medicamentosas
É importante você avisar seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando. Outros medicamentos podem afetar a ação de Biovir®, ou Biovir® pode afetar ação de outros medicamentos de forma negativa. Biovir® não deve ser administrado junto com ribavirina, estavudina ou zalcitabina.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contra-indicado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos.
Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.
4. Como devo usar este medicamento?
Sempre use Biovir® exatamente como seu médico lhe receitou. A dose usual de Biovir® para adultos e adolescentes maiores de 12 anos é de 1 comprimido duas vezes ao dia, com um intervalo de 12 horas entre as doses. Engula o comprimido de Biovir® inteiro com água, ou outra bebida. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem comida.
Se seu médico preferir reduzir a dose de Biovir®, por exemplo, caso você tenha problemas nos rins, então seu medicamento poderá ser trocado para que você faça uso da lamivudina e da zidovudina separadamente.
Se você esquecer uma dose, não se preocupe. Tome-a assim que lembrar, mas mantenha o horário normal das demais doses do tratamento. Não tome uma dose dupla, caso esqueça sua dose.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus HIV e falha no tratamento.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado
5. Quais os males que este medicamento pode causar?
Como todo medicamento, Biovir® pode causar efeitos colaterais. Durante o tratamento da infecção por HIV, nem sempre é possível determinar se alguns efeitos indesejados são causados por Biovir®, por outros medicamentos que você esteja usando ao mesmo tempo, ou pela doença provocada pelo HIV. Por esta razão, é muito importante que você mantenha seu médico informado sobre qualquer mudança na sua saúde. Não se alarme com esta lista de efeitos colaterais, você pode não tê-los.
Náusea, vômito, mudanças de coloração no interior da boca, dor no estômago, azia, perda de apetite, diarréia, flatulência (gases).
Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos no sangue), neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos no sangue) e redução nas plaquetas (componentes do sangue importantes para coagulação) têm sido reportados. Se a produção de seus glóbulos vermelhos diminuir, você pode sentir sintomas como cansaço e dificuldade para respirar. A redução de seus glóbulos brancos no sangue, pode torná-lo mais suscetível a infecções. Se você estiver com a contagem de plaquetas baixa, poderá notar que você apresentará hematomas (manchas roxas) mais facilmente.
Distúrbios no fígado, como aumento do fígado, gordura no fígado, aumento de determinadas enzimas do fígado no sangue e de uma substância chamada bilirrubina. Inflamação do pâncreas.
Dor nas juntas, dor muscular e raros relatos de ruptura do tecido muscular.
Uma condição chamada acidose láctica pode se desenvolver, o que ocasiona um aumento do ácido láctico no sangue (ver Advertências).
Dor de cabeça, tontura, formigamento e dormência nos membros, sonolência, dificuldade para se concentrar, convulsões, depressão, sensação de ansiedade, dificuldade para dormir, fraqueza, falta de vigor.
Dificuldade para respirar, tosse.
Mudança na coloração da pele e unhas, erupções (manchas vermelhas e placas pelo corpo), coceira, suores, queda de cabelo.
Sensação de estar gripado, febre, cansaço, calafrios, dor no peito, crescimento das mamas em pacientes do sexo masculino, mudanças no paladar, dores gerais, vontade de urinar com mais freqüência.
Mudanças na distribuição da gordura corporal. Isto pode incluir perda de gordura nas pernas, braços e face, aumento da gordura na cintura e outros órgãos internos, aumento das mamas, crescimento da camada de gordura na região da nuca.
Mudanças na concentração de gorduras e açúcar no sangue.
6. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma vez só?
Há limitada experiência com a superdosagem de Biovir®. Não foi identificado nenhum sintoma ou sinal específico após a superdosagem aguda com Biovir®, além dos já listados como efeitos adversos. Não ocorreu nenhuma fatalidade e todos os pacientes se recuperaram. Entretanto, você deve procurar socorro médico o mais rápido possível.
7. Onde e como devo guardar este medicamento?
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 30ºC.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) Informações técnicas aos profissionais de saúde
1. Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas: Mecanismos de ação: A lamivudina e a zidovudina são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus HIV-1 e HIV-2.
A lamivudina tem se mostrado altamente sinérgica com a zidovudina, inibindo a replicação do HIV em culturas celulares.
Os dois fármacos são metabolizados seqüencialmente pelas quinases intracelulares em suas respectivas formas ativas de 5′-trifosfato (TP). A lamivudina-TP e zidovudina-TP são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa do HIV. Entretanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando na finalização da cadeia de ácido nucléico e interrupção do ciclo de replicação viral. Os trifosfatos de lamivudina e zidovudina mostram atividade significativamente menor para as DNA polimerases das células hospedeiras.
In vitro, lamivudina demonstra baixa citotoxicidade para linfócitos sangüíneos periféricos, para linhas celulares estabelecidas de linfócitos e de monócitos-macrófagos e para uma variedade de células progenitoras da medula óssea in vitro. Portanto, lamivudina tem, in vitro, um alto índice terapêutico.
Efeitos farmacodinâmicos:
A resistência do HIV-1à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácidos em M184V próxima ao sítio de ação da transcriptase reversa (TR) viral. Essa variante aparece tanto in vitro quanto em pacientes infectados por HIV-1 recebendo tratamento anti-retroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V exibem suscetibilidade muito reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que isolados de vírus resistentes à zidovudina podem se tornar sensíveis quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, no entanto, ainda não está bem definida.
A resistência cruzada conferida pela TR de M184V é limitada dentro da classe de inibidores de nucleosídeos dos agentes anti-retrovirais. Zidovudina e estavudina mantêm sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina. Abacavir mantém sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina contendo apenas a mutação M184V. O mutante TR M184V apresenta uma redução de < 4 vezes na suscetibilidade à didanosina e zalcitabina. A relevância clínica desses achados é desconhecida.
A resistência a análogos de timidina (entre eles zidovudina) é bem caracterizada e é conferida pelo acúmulo gradual de até seis mutações específicas na transcriptase reversa de HIV nos códons 41, 67, 70, 210, 215 e 219. Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos de timidina através da combinação de mutações nos códons 41 e 215 ou pelo acúmulo de pelo menos quatro das seis mutações. Essas mutações de análogos de timidina por si só não causam um alto nível de resistência cruzada a qualquer um dos outros nucleosídeos, permitindo o uso posterior de qualquer um dos outros inibidores de transcriptase reversa aprovados.
Dois padrões de mutações de resistência a múltiplos fármacos, sendo o primeiro caracterizado por mutações na transcriptase reversa de HIV nos códons 62, 75, 77, 116 e 151 e o segundo tipicamente envolvendo uma mutação T69S e uma inserção de pares de 6 bases na mesma posição, resultando em resistência fenotípica ao AZT, bem como aos outros inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos. Qualquer um desses dois padrões de mutações de resistência à múltiplos nucleosídeos limita gravemente futuras opções terapêuticas.
Em estudos clínicos, a combinação da zidovudina com a lamivudina tem demonstrado uma redução da carga viral do HIV-1 e aumento da contagem de células CD4. Dados clínicos indicam que a combinação da lamivudina com a zidovudina, isoladamente ou em combinação com regimes terapêuticos contendo zidovudina, resulta em uma redução significativa do risco de progressão da doença e mortalidade.
Separadamente, a terapia com lamivudina e zidovudina tem produzido isolados clínicos de HIV, que demonstram ter sensibilidade reduzida in vitro ao análogo de nucleosídeo ao qual foram expostos. Além disso, há evidências clínicas, in vivo, de que a lamivudina associada à zidovudina retarda o aparecimento de resistência à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia anti-retroviral prévia.
Os testes de suscetibilidade in vitro não foram padronizados e os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos. A relação entre a suscetibilidade in vitro de HIV à lamivudina e/ou zidovudina e a resposta clínica ao tratamento continuam sendo investigadas.
A lamivudina e a zidovudina têm sido amplamente usadas como componentes do tratamento anti-retroviral combinado com outros agentes anti-retrovirais da mesma classe (inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores de protease, inibidores de transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos).
Múltiplos esquemas de tratamento anti-retroviral contendo lamivudina demonstraram ser eficazes em pacientes não submetidos a tratamento anti-retroviral anterior, bem como em pacientes apresentando vírus que contêm as mutações M184V.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção
A lamivudina e a zidovudina são bem absorvidas pelo trato gastrintestinal. A biodisponibilidade da lamivudina e da zidovudina, por via oral, em adultos, é de aproximadamente 80 a 85% e 60 a 70%, respectivamente.
Um estudo de bioequivalência comparou o Biovir® com o Epivir® (lamivudina, comprimidos de 150 mg) e o Retrovir® (zidovudina, comprimidos de 300 mg) administrados em conjunto. Também foi estudado o efeito dos alimentos sobre a velocidade e a extensão da absorção. O Biovir® mostrou-se bioequivalente ao Epivir® 150 mg e ao Retrovir® 300 mg, administrados como comprimidos separados a indivíduos em jejum.
Após administração de Biovir®, os valores de Cmáx da lamivudina e da zidovudina (95% de intervalo de confiança) são 1,5 (1,3-1,8) mcg/ml e 1,8 (1,5-2,2) mcg/ml, respectivamente. Os valores médios de Tmáx da lamivudina e da zidovudina são 0,75 (0,50-2,00) horas e 0,50 (0,25-2,00) horas, respectivamente. A extensão da absorção (AUC) das duas drogas, assim como a meia-vida estimada após administração de Biovir® com alimentos, são similares se comparados com indivíduos em jejum, apesar da velocidade de absorção (Cmáx, Tmáx) estar reduzida. Com base nestes dados, Biovir® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
Estudos com lamivudina e zidovudina, via intravenosa, mostraram que os volumes aparentes médios de distribuição foram de 1,3 e 1,6 l/kg, respectivamente. A lamivudina apresenta uma farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e demonstra limitada ligação à principal proteína plasmática, a albumina (< 36% da albumina sérica, in vitro). A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34 a 38%. Portanto, não são esperadas interações medicamentosas por deslocamento do sítio de ligação com o Biovir®.
Os dados demonstram que a lamivudina e a zidovudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e alcançam o fluido cerebroespinhal. A razão média das concentrações liquóricas/séricas de lamivudina e zidovudina, 2 a 4 horas após a administração oral, foram de aproximadamente 0,12 e 0,5, respectivamente. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com eficácia clínica é desconhecida.
Metabolismo
O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação de menor importância. A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal, como droga inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas metabólicas com a lamivudina é pequena por seu pequeno grau de metabolização hepática (5 a 10%) e reduzida ligação plasmática.
O 5′-glicuronídeo da zidovudina é o principal metabólito no plasma e na urina, responsável por aproximadamente 50 a 80% da dose administrada, sendo eliminado por via renal. A 3′-amino-3′-deoxitimidina (AMT) tem sido identificada como metabólito da zidovudina, após administração intravenosa.
Eliminação
A meia-vida de eliminação observada para a lamivudina é de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através do sistema de transporte catiônico orgânico.
Em estudos com zidovudina intravenosa, a meia-vida plasmática terminal média foi de 1,1 hora e o clearance sistêmico médio foi de 1,6 l/h/kg. O clearance renal da zidovudina é estimado em 0,34 l/h/kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular ativa pelos rins.
Pacientes com insuficiência renal
Estudos em pacientes com comprometimento renal demonstraram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal, pelo decréscimo do clearance renal. A redução da dose é necessária em pacientes que apresentam o clearance de creatinina menor do que 50 ml/min. A concentração de zidovudina também parece estar aumentada em pacientes com insuficiência renal avançada.
Pacientes com insuficiência hepática
Dados limitados em pacientes com cirrose sugerem que pode ocorrer acúmulo de zidovudina pela diminuição da glicuronidação. Em pacientes com insuficiência hepática grave, pode ser necessário um ajuste na dose de zidovudina.
Idosos
Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes com mais de 65 anos de idade.
Gravidez
As farmacocinéticas da lamivudina e da zidovudina em gestantes são similares às de mulheres não grávidas. Em humanos, em função da transmissão passiva da lamivudina através da placenta, a concentração de lamivudina no soro de neonatos, no nascimento, é similar à encontrada na mãe e no cordão umbilical, na ocasião do parto. A zidovudina foi medida no plasma e gerou resultados similares aos observados para a lamivudina.
2. Resultados de eficácia
Biovir® reduziu em 50% a dosagem sérica do RNA-HIV em 94% dos pacientes. Referência: ERON, JJ. et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. North American HIV Working Party. N Engl J Med, 333(25): 1662-1669, 1995.
3. Indicações
Biovir® é indicado para o tratamento da infecção por HIV, em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade.
4. Contra indicações
Biovir® comprimidos é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade previamente demonstrada à lamivudina, zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula.
A zidovudina é contra-indicada para pacientes com baixa contagem de neutrófilos (