Princípio ativo: complexo protrombinico

CSL Behring

Beriplex® P/N

concentrado de complexo protrombinico

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

BERIPLEX* P/N 250 LU: embalagem com liofilo injetável, diluente de 10 mL e dispositivo de transferência.

BERIPLEX* P/N 5OO Ul: embalagem com lióíita injetável e diluente de 20 mL e dispositivo de transferência.

Uso intravenoso

Uso Adulto e Pediátrito

COMPOSIÇÃO: Cada frasco-ampoia contém:

Beriplex* P/N 250 Ul.

Suhstânáa seca (Fração do plasma humano)

110 – 247 mg

fator 11

200 – 480 U.l.

fator Vil

100 – 250 U.l.

fator IX

200 – 310 U.l.

fator X

220 – 600 U.l.

proteína C

150 – 450 U.l.

proteína total

60 – 140 mg

Atividades especificas:

fator II

em média í,2 Ui por mg de proteína total

fator VII

em média 1,7 Ul por mg de proteína total

fator IX

em média 2,5 Ul por mg de proteína total

fator X

em média 3,8 Ul por mg de proteína total

Extipientes:

antiírombina III

2 – 15 U)

heparina

4 – 20 Ul

albumina humana

20 – 40 Ul

cloreto de sódio e citrato de sódio HO ou NaOH para ajustamento de pH. Cada frasco-ampoia de diluente contém 10 ml de água para injetáveis.

Beriplex* P/N 500 U.l.

Cada frasco-ampoia contém:

Substância seca {Fração do plasma humano)

220 – 49S mg

fator II

400 – 960 U.l

fator Vil

200 – 500 Ui

fator IX

400 – 620 U.I.

fator X

440 -1200 U.I.

proteína C

300 – 900 U.I.

proteína total

120 – 280 mg

Atividades específicas:

fator II

em média 3,2 Ul por mg de proteína total

fator vil

em média 1,7 Ul por mg de proteína total

fator IX

em média 2,5 Ul por mg de proteína total

fator X

em média 3,8 Ul pai mg de proteína total

Excipientes:

antrtrambina III

4 – 30 Ul

heparina

8 – 40 Ul

albumina humana

40 – 80 mg

doreto de sódio e citrato de sódio HCI ou NaOH para ajustamento de pH. Cada frasco-ampoia de diluente.contém 20 ml de água para injetáveis

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:

Propriedades farmacodináraicas:

BERIPLEX P/N contém os fatores I!, VII. IX e X de coagulação plasmática de forma concentrada. Estes fatores são sintetizados no fígado em uma via dependente de vitamina A e são proenzimas importantes da coagulação plasmátka. Em conjunto eles formam o complexo protrombinico e na ausência de um ou mais deles ocoire um distúrbio da coagulação sangüínea. A substituição adequada destes fatores leva à normalização da coagulação.

A proteína C é uma proteína» dependente de vitamina K sintetizada no fígado e que circula no plasma como um precursor inativo (zimogénio). Ela ê ativada na superfíde do endotêlio vascular por um complexo trom bina -trombo moduli na. A proteína C ativada (PCA) inibe a coagulação, principalmente pela inatfvação dos fatores de coagulação VeVíl] ativados. A atividade biológica da PCA è reforçada pela proteína S que também é dependente da vitamina K. A deficiência adquirida ou congênita da proteína C (atividade plasmática da proteína C inferior a 60 % do valor normal} está associada com risco aumentado de trombose.

Propriedades farmacoonéticas;

A meia-vida plasmática dos componentes do complexo protrombinico é a seguinte-

fator II

40 – 60 horas

fator VII

3-6 horas

fator IX

16 – 30 horas

fator X

30 – 60 horas

proteína C

6-7 horas

BERIPLEX* P/N é distribuído e metabolizado pelo organismo da mesma forma que os (atores endógenos de coagulação II, VII, IX eX. A biodisponibilidade pela administração é imediata e proporcional á dose administrada.

Segurança vira!:

Quando medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano são administrados, doenças infecciosas por transmissão de agentes infecciosos não podem ser totalmente excluídas. Isto inclui, também, agentes de natureza desconhecida até o presente

Atualmente, alguns vírus, como o paivovírus 619, são particularmente difíceis de serem removidos ou inativados. 0 paivovírus B19 pode afetar de forma mais séria gestantes soronegativas ou indivíduos com comprometimento imunológico. Para reduzir o risco de transmissão de agentes infecciosos, controles rígidos sáo aplicados na seleção de doadores e doações Além disso, no processo de fabricação de BERIPLEX* P/N estão incluídos procedimentos para eliminação/inativação viral:

– BERIPLEX* P/N é preparado exclusivamente a partir de doações de plasma que apresentam resultado negativo para anticorpos anri-HIV-1, HIV-2, HCV e antígenos HBs.

– Além disso, o pool de plasma é testado para anticorpos anti-HlV-1, HIV-2-e antígenos HBs, bem como para o material genético viral de HBV HCV e HfV-1 usando Tecnologia de Amplrlicação de Ácido Nudéko (NAT), como por exemplo. Reação da Cadeia de Polimerase (PCR). O PCR é um teste muito sensível, em contraste ao teste de anticorpos, através do qual um teste direto no material viral í possível- O pool de plasma é usado apenas se os resultados de todos estes testes forem negativos.

– O processo de produção de BERIPLEX* P/N contém várias etapas que contribuem paia a eliminacão/inadvaçãD viral, O tratamento térmico do preparado em solução aquosa a 60 °C por 10 horas e uma etapa especial de fiitração de vírus (firtração nanométríca] foram introduzidas com esta finalidade.

A vacinação apropriada contra hepatite (hepatite A e hepatite B) de pacientes que recebem regularmente medicamentos derivadas do sangue e plasma humanos é recomendada.

Notas para o controle de contagem de plaqueta. O teste de controle de contagem de plaqueta deve ser realizado antes de iniciar a administração de heparina, no primeito dia após o inido do tratamento com heparina e depois regulamente a cada três ou quatro dias durante as três primeiras semanas. Além disso, o teste de controle de contagem de plaqueta é recomendado no final do tratamento com heparina.

RESULTADOS DE EFICÁCIA:

Estudas não disponíveis por se tratar de terapia de substituição. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:

BERIPLEX* P/N é indicado para a profilaxia e o tratamento de hemorragias causadas por deficiência congênita ou adquirida dos fatores de coagulação II, Vil, IX e X (complexo protrombinico). a. Distúrbios congênitos da coagulação:

Defidência dos Fatores II, VII, IX e X ocorrendo de forma isolada ou combinada, em casos onde os concentradas de fatores de coagulação não estão disponíveis individualmente.

b. Distúrbios adquiridos da coagulação:

Hemorragias no caso de lesão grave do paitnquima hepátíco (hepatite, tinose hepática, imontações, traumatismo do fígado) e hemorragias de varizes esofágicas. A administração adicional de antrtrambina III está indicada. Superdose de cumaifnico e indanediona.

Situações de emergénda e operações urgentes durante tratamento com anticoagulante oral com cumarinico e indanediona.

Hemorragias com risco de vida e operações de emergência em estados de defidência de vitamina Kl (obstrução de dueto biliar, doenças do trato biliar e pancreáticas, diarréia persistente, antibioticoterapia com alta dose).

Hemorragias em neonatos (hemorragias perinatai!) devido a deficiência total ou pardal de complexo piotrümbíníco.

Tendência para hemorragias, onde, de acordo com os testes de coagulação, uma diminuição substancial dos fatores de coagulação ob complexo protrombinico pode ser identificada como a causa essencial.

No caso de distúrbios da coagulação, tais como coagulação íntravascular disseminada (CIVD) ou hiperfibrinólise, um tratamento com drogas apropriadas (ex.: heparina, antítrom-bina III, plasma fresco congelada amrfibrinoliticos) deve ser considerada

CONTRA-INDICAÇÕES:

Recomenda-se cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos constituintes de BERIPLEX* P/N.

Risco de trombose, angina pectoris, infarto do mbcárdio recente (exceto hemorragias com risco de vida após dose excessiva de anticoagulames orais e antes da indução da terapia fibrinolítica).

No caso de coagulação íntravascular disseminadí, os concentrados de complexo protrombinico devem ser administrados apenas após o término do estado de consuma Evidência presente ou passada de resposta alérgica à heparina causando queda no número de plaquetas (trombodtopenia associada ã heparina, tipo II).

MODO DE USAR:

Após a reconstituição de BERIPLEX* P/N obtém-se uma solução dará e levemente opa-lescente que deve ser administrada por via intravenosa lenta (não mais que 8 mL/min). Não misturar outros medicamentos na mesma seringa. Não agitar. O produto não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou apresentar depósito. Recomenda-se cuidado para não aspirar sangue para o interior da seringa, pois é possível que ocorra coagulação do sangue na seringa e que os coágulos de fibrina sejam injetados no paciente.

PÜSOLOGIA;

A dose e a duração da terapia de substituição dependem da gravidade do distúrbio da coagulação, da extensão e da localização da hemorragia e da condição clínica do padente. Deficiência congênita de fatores de coagulação II, VII, IX e X (complexo protrombinico). O cálculo da dose necessária é baseado no achado empírico que 1 U.l. de fator IX por quilo de peso eleva a atividade do fator IX plasmatico em 0,8 % do valor normal, que 1 U.l.do fator VII por quilo de peso eleva a atividade do fator VII em 2 % do valor normal e que I U.l. do fator II ou X por quilo de peso eleva a atividade do fator II ou X em 1,5 % do valor normal.

A dose inicial [ex.: fator IX) é determinada usando a seguinte fórmula;

Unidades necessárias = peso corporal (kg) * elevarão desejada (%) do fator IX x 1,2

IMPORTANTE:

A quantidade a ser administrada e a freqüência de aplicação elevem ser sempre orientadas pela eficácia clinica em cada caso individual,

No caso de deficiência congênita de fator IX (hemofilia B) com os eventos hemorrágicos descritos a seguir, a atividade do fator IX não deve estar situada em nível inferior ao nível de atividade plasmática (em % do normal) nD período correspondente:

Evento hemorrágico

Nível plasmatico de atividade de fator IX terapêutica mente necessário

Período durante o qual é necessàno manter o nível plasmálico terapêutico de atividade do fator IX

Hemorragias menores:

Hemorragias

nas articulações

30%

Pelo menos 1 dia, dependendo da gravidade da hemorragia

Hemorragias importantes: Hemorragias musculares Extração dentária Trauma craniano leve Operações intermediárias Hemorragias na cavidade oral

30 – 50 %

3-4 dias ou até cicatrizarão adequada da ferida

Hemorragias com risco de Lób:

Operações importantes

Sangramento

gastrointestinal

Hemorragias

intracraniana, íntra-

abdomirtal

ou inlratorádca Fraturas

50 – 75 %

Durante 7 dias, então tratamento durante pelo menos outros 7 dias para manter a atividade do fatoilX em 30-50%

£m pacientes com deficiência de fator II, Vil e X a dose a ser administraria pode ser estimada da mesma forma descrita adma.

Os pacientes que necessitam mais de 4 – 5 dias de tratamento com concentrado de complexo protrombinico de origem plasmática elevem ser cuidadosamente monitorados para sinais de trombose ou coagulação Íntravascular disseminada. Estes padentes exigem tratamento específico.

A expertÊnóa clinica no tratamento da defiaenoa congênita de fatores II, VII ou X é limitada. Devido a meia-vida longa dos fatores II e X, os pacientes com defidência congênita destes fatores recebem complexo protrombinico concentrado em intervalos maiores.

Devido ã meia-vida curta do fator VII, os pacientes com defidência congênita deste fator recebem complexo protrombinico concentrado a intervalos menores. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados paia sinais de trombose ou coagulação íntravascular disseminada.

Entretanto, sob certas drcunstlndas, quantidades maiores que aquelas calculadas podem ser necessárias, especialmente no caso da dose inicial. O monitoramento preciso da terapia de substituição através da análise da coagulação é indispensável (atividade plasmática dos fatores II, VII, IX e X), particularmente no caso de intervenções cirúrgicas importantes.

Para a profilaxia a longo prazo de hemorragias em pacientes com hemofilia B grave, doses de 10 a 20 U.l. de fator IX por quilo de peso devem ser administradas duas vezes por semana.

Deficiência adquirida de fatores de coagulação II, VII, IX e X (complexo protrombinico).

A dose necessária depende, também, da meia-vida in-w/o do fator de coagulação necessário e do peso do paciente. Para garantir um controle estreito da terapia, o estado de coagulação deve ser determinado 30-60 minutos depois da primeira administração e depois a curtos intervalos.

No caso de hemorragias graves, assim como antes de cirurgias com alto risco de hemorragia, valores normais do tempo de protrombina (Teste de Quick 100 %, INR 1,0) devem ser atingidos. A seguinte regra prática se aplica: I U.L/kg de peso eleva o tempo de protrombina em aproximadamente I %.

Em pacientes recebendo antícoagutantes orais, o tempo de protrombina (método de Quick) deve ser determinado antes da administração de BERIPLEX P/N. Regra pratica para a dose inicial:

t U.l. de BERIPLEX* P/N por fcg de peso eleva as atividades dos fatores vil e IX plas-máticos em 0,5 – 1 %, as atividades dos fatores II e X plasmáticos em 1 – 2 %. Doses iniciais em bolo de 20 – 25 U.IJkg são recomendadas no caso de hemorragias graves. As doses de manutenção a serem aplicadas depois disso elevam as atividades do fator plasmâtico em1~2%e2-4% respectivamente. Entretanto, deve-se levar em consideração que podem ocorrer variações individuais consideráveis è que, como resultado, as valores de orientação aqui indicados podem não ser alcançados. No caso de hemorragias menores e lesões ou irrtervenções cirúrgicas menores, atividades do fator plasmâtico de 20 – 40 % (correspondendo a um teste de Quldc de 30 – 50 %, INRaprox. 1,6 -2,4) são suficientes e, no caso de lesões graves ou drurgias importantes, atividades de fator plasmâtico de 50 – 60 % (correspondendo a um teste de Quick de 60-80 %, INR aprox. 1,15 – 1,4) devem ser mantidos. Atividades mais altas de fator plasmática podem ser necessárias em casos individuais.

Um monitoramento preciso da terapia de substituição através da análise da coagulação (atividade plasmática dos fatores II, VII, IX e X) è indispensável, particularmente no caso de intervenções cirúrgicas importantes. Preparo da solução:

Trazer o diluente {fornecido na embalagem do produto) á temperatura corporal (máx. 37 °C) e dissolver completamente o liõfilo sob condições estéreis (o tempo máximo para reconstituição é de 10 minutos). Não agitar. A solução data a levemente opalescente, com pH neutro, contêm cerca de 25 vezes a potência do fator IX encontrada em igual volume de plasma.

Após a reconstituição, BERIPLEX P/N deve ser administrado lentamente por via intravenosa em linha de infusão separada, não devendo ser misturado a outros medicamentos.

ADVERTÊNCIAS:

Se ocorreiem reações alérgico-anafiláticas, a administração de BERIPLEX" P/N deve ser inteirompida imediatamente e tratamento apropriado deve ser iniciado. As diretrizes atuais específicas para tratamento do choque devem ser seguidas. No caso de padentes com tendência conhecida para alergias, anü-histamlnlcos e corticosteróides devem ser administrados profilaticamente (veja Reações Adversas). O efeito terapêutico pode não ser atingido se o sangue do paciente contiver Inibidores dos fatores do complexo protrombinico (hemofilia inihidora). Neste caso, medidas terapêuticas adicionais devem ser adotadas após análise completa da coagulação. A administração de concentrados de complexo protrombinico tem sido associada com aumento do risco de coagulação íntravascular disseminada, complicações tromboem-bãlicas e infarto do miocárdio, em especial se ocorrer simultaneamente um déficit de inibidor. Se necessário, a substituição apropriada deve ser considerada nestes pacientes antes da aplicação do complexo protrombinico concentrado. Os pacientes recebendo o concentrado de complexo pnnrombmko devem ser monitorados cuidadosamente quanto aos sinais ou sintomas de coagulação íntravascular ou trombose (Veja Posologia).

Devido ao risco potencial de complicações oomboembólicas, recomenda-se cautela ao administrar Beriplex" P/N a pacientes com historia de doença coronanana ou infarto do miocárdio. com doença hepática, em condições pós-operatórias, em neonatos ou em pacientes em risco de fenômeno tromboembolicoou coagulação íntravascular disseminada. Isto aplica-se particularmente a pacientes com déficit simultâneo de inibidor. Nessas situações, o potencial benefício do tratamento com BERIPLEX* P/N deve ser ponderado contra o risco das complicações mencionadas. Se aplicável, a administração de antitrombina III é indicada antes da administração dos concentrados de complexo protrombinico.

Em pacientes com coagulação íntravascular disseminada, pode ser necessário, sob certas circunstâncias, substituir os fatores de coagulação do complexo protromblnjco. Entretanto, esta substituição só pode ser realizada após o término do estado de consumo {a.:, tratamento da causa subjacente, normalização persistente do nível de antitrombina III) No caso de hemorragias perinatais devido à deficiência de complexo protrombinico o tratamento combinado com BERIPLEX* P/N, heparina e preparados de vitamina K é indicado.

Empacir^sobDatamentocrmarfeagd

é administrado para normalizar os valores da coagulação (Teste deQuidc>35 %, INR<2,1(, deve ser acompanhado pela administração de heparina a fim de evitar a trombose. O controle da contagem de plaque-tas deve ser realizado antes de iniciar a administração de heparina, no primeiro dia após o início do tratamento com heparina e depois a cada 3-4 dias regularmente durante as três primeiras semanas. Além disso, recomenda-se o controle da contagem de plaquetas no final do tratamento com heparina. A acJrninistração de vacina anti-hepatite deve ser considerada em pacientes que recebem regularmente produtos derivados de sangue ou plasma humano (incluírido BERIPLEX* F/N). Gravidez e lactaçao:

A segurança do uso de BERIPLEX* P/N em gestantes e lactantes não foi avaliada em estudos clínicos controlados. Estudos experimentais em animais não são suficientes para avaliar a segurança relativa à reprodução, desenvolvimento do embrião ou feto, gestação e desenvolvimento peri e pos-natal.

Portanto, BERIPLEX* P/N só deve ser usado durante a gravidez e a amamentação se absolutamente necessário. Até o momento, não foram relatados efeitos prejudiciais para a mãe, o leto ou a criança.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas:

Não existem indicações que BERIPLEX* P/N possa prejudicar a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Não há restrições para o uso de BERIPLEX* P/N. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Até o presente momento são desconhecidas interações de BERIPLEX* P/N com outros medicamentos.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS:

Desenvolvimento de anticorpos para um ou vários fatores do complexo protrombinico. Foram raramente observadas hipersensibilidade ou reações alérgicas (que podem incluir angioedema, angina pectoris, queimação e picadas no local da injeção, calafrios, rubo-rização, urücária generalizada, cefaléia, umearia, hipotensão, letargia náusea, inquietação, taquicardia, formigamento, vômito ou respiração difícil e ruidosa) em pacientes tratados com produtos contendo fator IX. Em alguns casos, estas reações progrediram para ana-filaxia grave e ocorreram em associação temporal próxima com o desenvolvimento de inibidores do (ator IX.

Se ocorrerem reações alèrgkas-anafiláticas, a administração de BERIPLEX* P/N deve

ser imediatamente interrompida e tratamento apropriado deve ser iniciada

Se necessário, tratamento adicional pode ser administrado como deserdo a seguir

Reações brandas: administrar enrticosteróides e anti-histaminicos.

Reações graves ou com risco de vida (ex.. choque anafitático}, dependendo da gravidade

da reação:

aplicar adrenalina por via i.v. lenta imediatamente, altas doses de cortkosteróides por via i.v. lenta; se necessário, reposição do volume, administração de oxigênio. Em casos raros observa-se elevação da temperatura (veja Advertências). Slndrome nefrotica foi relatada após tentativa de indução de tolerância imune em pacientes com hemofilia B com inibidores de fator IX e história de reação alérgica. Foram relatados casos raros de desenvolvimento de trombocítopenia associada à heparina (HAT tipo II) com o numero de plaquetas diminuindo distintamente para menos de 100.000 por mL ou 50 % de seu valor basal. Em pacientes sem hipersensibilidade preexistente ã heparina, a queda na contagem de plaquetas se inicia, em geral, E a 14 dias após o Inicio do tratamento. Em pacientes hipersensrveis à heparina esta queda pode ocorrer dentro de horas.

A forma grave da trombodtopenia pode estar associada com tromboseftromboembo-lismo arterial e venoso, coagulopatia de consumo, em alguns casos com necrose cutânea no local da injeção, petéquia, púrpura e melena. Nestes casos, o efeito inibidof da heparina sobre a coagulação sangüínea pode estar diminuído (tolerância ã heparina).

BERIPLEX* P/N deve ser descontinuado imediatamente em pacientes que desenvolvem as reações alérgicas já mencionadas. Estes paciente) devem ser informados, também, que não devem receber qualquer medicamento contendo heparina no futuro. Uma vez que a heparina pode, ocasionalmente, causar o efeito desfavorável mencionado sobre os níveis de plaquetas, o número de plaquetas deve ser monitorado cuidadosamente, particularmente ao se iniciar o tratamento com este produto.

SUPERDOSE:

Para evitar a aplicação de dose excessiva de BERIPLEX P/N, é aconselhável monitorar regularmente o estado da coagulação durante o tratamento uma vez que o uso de doses altas de concentrado de complexo protrombinico tem sido associado com ocorrência de infarto do miocárdio, coagulação íntravascular disseminada, trombose venosa e embolia pulmonar, No caso de superdose, o risco de complicações tromboembólicas ou coagulação íntravascular disseminada está aumentado em padentes sob risco de sofrer estas complicações.

ARMAZENAGEM:

BERIPLEX* P/N deve ser mantido em sua embalagem original e conservado à temperatura ambiente não superior a 25 °C. Não deve ser congelado. Após a recenstituição, BERIPLEX* P/N deve ser utilizada imediatamente.

BERIPLEX P/N uma vez reconstituído a solução é estável por até 48 horas ã temperatura não superior a 25 °C e não deve ser congelado. A fim de prevenir uma contaminação micrcÚana o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente, ou eventualmente em até S horas, uma vez que BERIPLEX* P/N não contém conservantes. Nenhum medicamento deve ser utilizado após o térmho do seu prazo de validade, pois pode ser ineficaz e prejudicial para sua saúde.

REFERÊNCIAS: BERIPLEX* P/N

The following study is published as abstract:

EfTicacy and tolerance of Prothrombín Concentrate P/N ín coagulation disorder with aquíred defidency in coagulation tactors II, VII, IX anc X Blood (1998): 92 Suppl 1 (2 of 2) Abstrad No. A 343S, A 3452

DIZERES LEGAIS:

Reg. MS n° 1.0151.0117 Farm. Resp.: Elaine C. Giglioíi CRF-SP 38.036

fabricado por CSL Behring GmbH Marbúrg-Alemanha Indústria Alemã

Importado pon

CSL Behrtng Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.

Rua Olimpíadas, 194 – 5* andar CEP.:O455l-0O0 São Paulo -SP Indústria Brasileira C.N.P.J 62.969.5B9/0001-98

USO RESTRITO A HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

N° de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho

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