Princípio ativo: carmustinaBecenun

          carmustina (BCNU)

USO INTRAVENOSO

APRESENTAÇÃO – BECENUN

BECENUN é apresentado em embalagem com 10 frascos- ampolas, acompanhados de diluente estéril.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO

COMPOSIÇÃO – BECENUN

Cada frasco- ampola de BECENUN contém 100 mg de carmustina sob a forma liofilizada.  Cada ampola diluente contém 3 mL de etanol absoluto.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE – BECENUN

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malígnas e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO – BECENUN

Os frascos fechados devem ser armazenados sob refrigeração (2 – 8 ?C).Após reconstituição como recomendado, BECENUN é estável por 8 horas à temperatura ambiente (25 ?C) ou 24 horas sob refrigeração (2 – 8 ?C) .(Para maiores detalhes vide o item ESTABILIDADE nas INFORMAÇÕES TÉCNICAS)
PRAZO DE VALIDADE

Vide prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.
NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO


INFORMAÇÕES TÉCNICAS

DESCRIÇÃO – BECENUN

BECENUN, carmustina, (1,3- bis(2-cloroetil)-1-nitrosuréia) é uma nitrosuréia. É um pó amarelo claro com peso molecular de 214,06 altamente solúvel em álcool e em lipídeos e pouco solúvel em água.

AÇÃO – BECENUN

BECENUN alquila o DNA e o RNA e inibe várias enzimas por carbamilação de aminoácidos nas proteínas. BECENUN não apresenta resistência cruzada com outros agentes alquilantes.BECENUN administrado por via intravenosa é rapidamente degradado, sendo que a droga intacta não é detectada após 15 minutos. Contudo, observou- se nos estudos realizados com a droga marcada com C14, níveis prolongados do isótopo no plasma e tecidos, provavelmente representando fragmentos radioativos do composto de origem.
Pensa- se que as atividades antineoplásicas e tóxicas do BECENUN sejam devidas aos metabólitos. Aproximadamente 60 a 70% da dose total é excretada na urina em 96 horas, e cerca de l0% como CO 2 na respiração. Não está determinado o que acontece com o restante da droga.
Devido à alta solubilidade em lipídeos e à falta relativa de ionização a um pH fisiológico, BECENUN atravessa prontamente a barreira hemoliquórica. Níveis de radioatividade no líquido cefalorraquidiano representam 50% ou mais do que os observados concomitantemente no plasma.

INDICAÇÕES – BECENUN

BECENUN está indicado na terapia paliativa como agente isolado ou em combinação estabelecida com outros agentes quimioterápicos aprovados em:

          1.    Tumores Cerebrais
          glioblastoma, glioma do tronco cerebral, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma e tumores cerebrais metastáticos;
          2.    Mieloma múltiplo
          em combinação com prednisona;
         
          3.    Linfomas Hodgkin
          como terapia secundária em combinação com outras drogas aprovadas em pacientes que apresentam reincidência enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma;
         
          4.    Linfomas não- Hodgkin
          como terapia secundária em combinação com outras drogas aprovadas em pacientes que apresentam reincidência enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma;
         
          5.    Outros tumores sólidos
          BECENUN tem sido usado em combinação com outros agentes terapêuticos, somente após outros métodos convencionais terem falhado.
         

CONTRA-INDICAÇÕES – BECENUN

BECENUN É CONTRA- INDICADO EM INDIVÍDUOS QUE TENHAM DEMONSTRADO HIPERSENSIBILIDADE PRÉVIA A ESTA DROGA OU A QUALQUER COMPONENTE DE SUA FORMULAÇÃO.

ADVERTÊNCIAS – BECENUN

A TOXICIDADE PULMONAR INDUZIDA POR BECENUN TEM SIDO RELATADA OCORRENDO COM UMA FREQUÊNCIA SUPERIOR A 30%. A TOXICIDADE PULMONAR USUALMENTE OCORRE DENTRO DE UM PERÍODO DE 3 ANOS DA TERAPIA E É CARACTERIZADA POR INFILTRADO E/OU FIBROSE PULMONAR;  CASOS  FATAIS DE TOXICIDADE PULMONAR TÊM OCORRIDO. O APARECIMENTO DESTA TOXICIDADE PODE OCORRER A PARTIR DE 1 ANO E 10 MESES DE IDADE ATÉ 72 ANOS. OS FATORES DE RISCO INCLUEM FUMO, PRESENÇA DE UMA CONDIÇÃO RESPIRATÓRIA,  ANORMALIDADES RADIOGRÁFICAS PRÉ EXISTENTES, IRRADIAÇÃO TORÁCICA SEQUENCIAL OU CONCOMITANTE E ASSOCIAÇÃO COM OUTROS AGENTES QUE CAUSAM DANOS AO PULMÃO. A INCIDÊNCIA PARECE ESTAR  RELACIONADA A DOSE, COM DOSES CUMULATIVAS TOTAIS DE 1200 – 1500 MG/M2 SENDO ASSOCIADAS COM A DIMINUIÇÃO DA PROBABILIDADE DE FIBROSE PULMONAR.(1,2)ESTUDOS DE FUNÇÃO PULMONAR BASAL DEVEM SER CONDUZIDOS JUNTAMENTE COM TESTES FREQUENTES DE FUNÇÃO PULMONAR DURANTE O TRATAMENTO. PACIENTES COM O VALOR BASAL INFERIOR A 70% DA CAPACIDADE VITAL FORÇADA (CVF) PREVISTA OU DA CAPACIDADE DIFUSORA DE MONÓXIDO DE CARBONO (DL CO) ENCONTRAM-SE PARTICULARMENTE SOB RISCO.

CASOS DE FIBROSE PULMONAR TARDIA, OCORRENDO 17 ANOS APÓS O TRATAMENTO, FORAM RELATADOS. EM UM RECENTE ESTUDO A LONGO PRAZO COM 17 PACIENTES QUE SOBREVIVERAM A TUMORES CEREBRAIS NA INFÂNCIA, 8 (47%) MORRERAM DE FIBROSE PULMONAR. DESSAS 8 MORTES, DUAS OCORRERAM DENTRO DE 3 ANOS DE TRATAMENTO E SEIS OCORRERAM 8 – 13 ANOS APÓS TRATAMENTO. DOS PACIENTES QUE FALECERAM, A  IDADE MÉDIA DE TRATAMENTO FOI 2,5 ANOS (ABRANGENDO 1 – 12); A IDADE MÉDIA DOS SOBREVIVENTES DO ESTUDO PROLONGADO FOI DE 10 ANOS (5 – 16 ANOS DE TRATAMENTO). TODOS OS CINCO PACIENTES TRATADOS ABAIXO DE 5 ANOS TIVERAM MORTE POR FIBROSE PULMONAR. NESTA SÉRIE, A DOSE DE BECENUN NÃO INFLUENCIOU O RESULTADO FATAL NEM A CO-ADMINISTRAÇÃO DE VINCRISTINA OU IRRADIAÇÃO ESPINAL. NOS DEMAIS SOBREVIVENTES FOI DETECTADA EVIDÊNCIA DE FIBROSE PULMONAR.(3,4) OS RISCOS E BENEFÍCIOS DA TERAPIA COM BECENUN DEVEM SER CUIDADOSAMENTE CONSIDERADOS, ESPECIALMENTE EM PACIENTES JOVENS, DEVIDO AO RISCO EXTREMAMENTE ALTO DE TOXICIDADE PULMONAR.
A SUPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA, NOTAVELMENTE TROMBOCITOPENIA E LEUCOPENIA, AS QUAIS PODEM CONTRIBUIR PARA HEMORRAGIAS E INFECÇÕES GRAVES COM UM RÁPIDO COMPROMETIMENTO DO PACIENTE É UM EFEITO TÓXICO COMUM E SEVERO  DO BECENUN. O HEMOGRAMA DEVE SER MONITORIZADO COM CERTA FREQUÊNCIA DURANTE PELOS MENOS 6 SEMANAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DA DROGA. DOSES SUBSEQUENTES DE BECENUN NÃO DEVEM SER ADMINISTRADAS MAIS FREQUENTEMENTE DO QUE A CADA 6 SEMANAS. A TOXICIDADE MEDULAR DO BECENUN É CUMULATIVA, E PORTANTO O AJUSTE DA DOSE DEVE SER CONSIDERADO, BASEANDO- SE NO NADIR DA CONTAGEM HEMATOLÓGICA ANTERIOR (VER AJUSTE DA DOSE NA TABELA EM “POSOLOGIA”).
AS PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA E RENAL TAMBÉM DEVEM SER MONITORIZADAS.
A OCORRÊNCIA DE LEUCEMIA AGUDA E DISPLASIAS MEDULARES TÊM SIDO RELATADAS EM PACIENTES APÓS TRATAMENTO COM ESTA DROGA.
TEM- SE ADMINISTRADO O BECENUN POR VIA INTRA ARTERIAL INTRACAROTÍDEA. ESTE PROCEDIMENTO ESTÁ SOB INVESTIGAÇÃO E TEM SIDO ASSOCIADO À TOXICIDADE VISUAL.

PRECAUÇÕES – BECENUN

BECENUN DEVE SER ADMINISTRADO POR INDIVÍDUOS EXPERIENTES EM TERAPIA ANTINEOPLÁSICA.

Uso na Gestação
O USO SEGURO DE BECENUN DURANTE A GRAVIDEZ NÃO ESTÁ ESTABELECIDO. DEMONSTROU SER EMBRIOTÓXICO EM RATOS E COELHOS E TERATOGÊNICO EM RATOS, EM DOSES EQUIVALENTES ÀS EMPREGADAS EM SERES HUMANOS. BECENUN TAMBÉM AFETA A FERTILIDADE DOS RATOS MACHOS EM DOSES UM POUCO MAIORES QUE AS UTILIZADAS NOS HOMENS. BECENUN É CARCINOGÊNICO EM RATOS E CAMUNDONGOS, PRODUZINDO UM AUMENTO ACENTUADO NA INCIDÊNCIA DE TUMORES EM DOSES PRÓXIMAS ÀS EMPREGADAS CLINICAMENTE.
DEVE- SE PESAR CUIDADOSAMENTE O BENEFÍCIO PARA A MÃE CONTRA O RISCO DE TOXICIDADE À MESMA E AO FETO.

Uso na Lactação
É DESCONHECIDO SE BECENUN É EXCRETADO NO LEITE MATERNO.  DEVIDO AO POTENCIAL  EM CAUSAR GRAVES EVENTOS ADVERSOS EM LACTENTES, A AMAMENTAÇÃO DEVE SER INTERROMPIDA DURANTE O TRATAMENTO COM BECENUN.

Uso na Pediatria
BECENUN DEVE SER UTILIZADO COM EXTREMO CUIDADO EM CRIANÇAS DEVIDO AO ALTO RISCO DE TOXICIDADE PULMONAR (VER ADVERTÊNCIAS).

REAÇÕES ADVERSAS – BECENUN

PulmonarTOXICIDADE PULMONAR : VER ADVERTÊNCIAS.

Hematopoiética

A MIELODEPRESSÃO RETARDADA É UM FREQUENTE E SÉRIO EVENTO ADVERSO ASSOCIADO COM A ADMINISTRAÇÃO DE BECENUN. GERALMENTE OCORRE 4 A 6 SEMANAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DA DROGA E ESTÁ RELACIONADA COM A DOSE UTILIZADA. OS NADIRES DAS PLAQUETAS OCORREM ENTRE 4 A 5 SEMANAS, E DOS LEUCÓCITOS ENTRE 5 A 6 SEMANAS. A TROMBOCITOPENIA É GERALMENTE MAIS GRAVE QUE A LEUCOPENIA, CONTUDO, AMBAS PODEM SER TOXICIDADES LIMITANTES DA DOSE. A ANEMIA TAMBÉM OCORRE, MAS É GERALMENTE MENOS SEVERA. BECENUN PODE PRODUZIR MIELODEPRESSÃO CUMULATIVA (VER ADVERTÊNCIAS).
A OCORRÊNCIA DE LEUCEMIA AGUDA E DISPLASIAS DA MEDULA ÓSSEA TEM SIDO RELATADAS EM PACIENTES APÓS TERAPIA DE LONGO PRAZO COM NITROSURÉIAS.

Gastrintestinal
NÁUSEA E VÔMITO APÓS A ADMINISTRAÇÃO I.V. DE BECENUN SÃO OBSERVADOS COM FREQUÊNCIA. ESTA TOXICIDADE APARECE DENTRO DE 2 HORAS, DURANDO GERALMENTE DE 4 A 6 HORAS E ESTÁ RELACIONADA COM A DOSE. A ADMINISTRAÇÃO PRÉVIA DE ANTIEMÉTICOS É EFICAZ NO SENTIDO DE DIMINUIR, E, ÀS VEZES, PREVENIR ESTE EVENTO ADVERSO.

Hepática
ALTAS DOSES DE BECENUN TÊM SIDO ASSOCIADAS COM UMA TOXICIDADE HEPÁTICA REVERSÍVEL, MANIFESTADA PELO AUMENTO DOS NÍVEIS DAS TRANSAMINASES, FOSFATASE ALCALINA E BILIRRUBINAS.

Renal
OBSERVOU- SE EM PACIENTES QUE RECEBEM ALTAS DOSES CUMULATIVAS APÓS TERAPIA PROLONGADA COM BECENUN E OUTRAS NITROSURÉIAS, ANORMALIDADES RENAIS CONSTITUÍDAS DE REDUÇÃO DO TAMANHO DOS RINS, AZOTEMIA PROGRESSIVA E INSUFICIÊNCIA RENAL. DANOS AOS RINS TAMBÉM TÊM SIDO OBSERVADOS OCASIONALMENTE EM PACIENTES QUE RECEBEM DOSES TOTAIS MAIS BAIXAS.

Cardiovascular
HIPOTENSÃO, TAQUICARDIA.

Outras
NEURORRETINITE, DOR TORÁCICA, CEFALÉIA, REAÇÕES ALÉRGICAS. (6)
QUEIMAÇÃO NO LOCAL DE INJEÇÃO É COMUM, MAS TROMBOSE VERDADEIRA É RARA.

POSOLOGIA – BECENUN

A dose recomendada do BECENUN como agente isolado a pacientes não tratados previamente, é de 200 mg/m2 por via intravenosa (I.V.) a cada 6 semanas. Pode ser administrada numa dose única ou dividida em injeções diárias de 100 mg/m2 em 2 dias consecutivos. Quando BECENUN é usado em combinação com outras drogas mielodepressivas ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas de acordo.
Um novo ciclo de BECENUN não deve ser administrado até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3 ; leucócitos acima de 4000/mm3) e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma deve ser monitorizado frequentemente, e ciclos repetitivos da droga não devem ser administrados antes de 6 semanas por causa da toxicidade retardada.
As doses subsequentes à dose inicial devem ser ajustadas de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose precedente.
O seguinte regime é sugerido como guia para o ajuste da dose:

NADIR APÓS A DOSE ANTERIOR       PORCENTAGEM DA DOSE ANTERIOR
LEUCÓCITOS    PLAQUETAS    A SER ADMINISTRADA
> 4.000        > 100.000        100%
3.000 – 3.999        75.000 – 99.999    100%
2.000 – 2.999        25.000 – 74.999    70%
< 2.000        < 25.000        50%

PREPARAÇÃO DE SOLUÇÕES INTRAVENOSAS – BECENUN

Para facilitar a reconstituição, deixar o BECENUN e o diluente estéril (etanol absoluto) atingir a temperatura ambiente (15oC a 30oC) antes da mistura. Dissolver o BECENUN completamente com 3 ml de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente, 27ml de água estéril para injeção à solução alcoólica. Cada ml da solução resultante conterá 3,3mg de BECENUN em 10% de etanol, apresentando um pH de 5,6 a 6,0. (A dissolução no etanol deve ser completa antes que a água estéril para injeção seja acrescentada). O contato acidental do BECENUN reconstituído com a pele, tem causado hiperpigmentação transitória das áreas afetadas. Caso o BECENUN pó liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, lavá- los imediatamente e completamente.A reconstitução como recomendada resulta em uma solução clara, incolor ou levemente amarelada, a qual poderá ser posteriormente diluída em soro fisiológico ou em soro glicosado a 5%. A solução reconstuída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada gota a gota em um período de 1 a 2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A infusão I.V. rápida do BECENUN pode produzir rubor intenso da pele e sufusão da conjuntiva dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

Utilizar somente frascos de vidro para a preparação e a administração.

Nota importante

A formulação liofilizada de BECENUN não contém preservativos e o conteúdo dos frascos não deve ser fracionado.

ESTABILIDADE – BECENUN

Os frascos fechados podem apresentar um aspecto físico variado de flocos- rendilhados a uma massa congelada, sem evidência de degradação do princípio ativo carmustina. Não usar caso o produto tenha se liquefeito.
Frascos fechados de pó devem ser transportados e armazenados sob refrigeração (2oC a 8 oC). Alternativamente, BECENUN pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente armazenado sob refrigeração (2oC a 8 o C). Isso impede a decomposição significativa da droga até a data de validade indicada no cartucho.
Após reconstituição como recomendado, BECENUN é estável por 8 horas a temperatura ambiente (25oC) ou 24 horas sob  refrigeração (2 – 8 oC). Os frascos reconstituídos armazenados sob refrigeração devem ser examinados quanto a formação de cristais antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser novamente dissolvidos aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente e agitando-o.
A diluição da solução reconstituída com 500 ml de soro fisiológico ou soro glicosado a 5% resulta em uma solução que deve ser utilizada dentro de 8 horas e protegida da luz. Estas soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2 – 8o C) e 6 horas adicionais à temperatura ambiente (25oC) protegidas da luz.
Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de estabilidade. Usar somente frascos de vidro para administração do BECENUN.

Importante:

O BECENUN apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente 30,5oC – 32,0oC). A exposição da droga a esta temperatura ou acima desta, faz com que a droga se liquefaça e apareça como uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser descartado. Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada quando do recebimento do produto, inspecionar imediatamente o frasco maior em cada cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção . A carmustina terá o aspecto de uma pequena quantidade de flocos secos ou de uma massa congelada. Se isto for evidente, o BECENUN é adequado para uso e deve ser refrigerado imediatamente.

Procedimento para Manipulação e Descarte das Drogas Anticâncer

O contato acidental do BECENUN reconstituído com a pele, tem causado queimação e hiperpigmentação das áreas afetadas. Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto(1- 7) porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

REFERÊNCIAS – BECENUN

          1.    US Public Health Service,  National Institutes of Health, Recomendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication no 83- 2621. For Sale by The Superintendent of Documents, US Government Priting Office, Washington, DC 20402.
         
          2.    AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for handling Parenteral Antineoplastics. JAMA 1985;253:1590- 1592.
         
          3.    National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recomendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Available from Louiz P. Jeffrey, Sc D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied  Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
         
          4.    Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med J Aust l983;1:426- 428.
         
          5.    Jones, R.B.; Frank, R, Mass, T: Safe Handling of Chemotherapeutic Agents:
          A Report from The Mount Sinai Medical Center. CA- A Cancer Journal for Clinicians 1983;33:258-263.
         
          6.    ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm 1990; 47:1033- 1049.
         
          7.    Controlling occupational expousure to hazardous drugs. Am J Health- Syst Pharm 1995; 52:1669-1685. [Replaces OSHA Work – Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs.  Am J Hosp Pharm 1986; 43:1193-1204].
         

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

LABORATÓRIO

B-MS

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