Princípio ativo: moxifloxacino
AVALOX solução para infusão
cloridrato de moxifloxacino
APRESENTAÇÃO
Avalox é apresentado na forma de solução para infusão intravenosa, acondicionado em bolsa plástica flexível ou frasco de vidro, estéril. Cada bolsa ou frasco de 250 ml contém 436,8 mg de cloridrato de moxifloxacino, correspondente a 400 mg de moxifloxacino.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada ml contém 1,6 mg de moxifloxacino. Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injeção. A solução para infusão (250 ml) contém 34 mmol de sódio.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Avalox é um antibiótico de amplo espectro. Desde que adequadamente indicado, os sinais e sintomas da doença devem melhorar em um período mínimo de cinco dias de tratamento correto. Avalox deve ser conservado na embalagem original em temperatura ambiente (15° a 30°C). Não armazene em temperatura abaixo de 8ºC, p ois isso pode provocar o aparecimento de um precipitado que, contudo, se dissolverá à temperatura ambiente. Portanto, não se recomenda manter a solução para infusão em refrigerador. O prazo de validade está indicado na embalagem do produto e só poderá ser utilizado até o vencimento desse prazo. Após essa data perderá sua eficácia. Avalox não deve ser administrado a mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe também se estiver amamentando. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A interrupção do tratamento antes do prazo recomendado pelo médico pode provocar a piora da doença. Avalox pode provocar reações gastrintestinais (dor abdominal, náusea, vômito, diarréia e alteração do paladar), dor de cabeça, vertigens, sensação de fraqueza, mal-estar, dores no peito, nas costas ou nas pernas, palpitações, reações de pele, reações alérgicas ou de hipersensibilidade, dores musculares e nas articulações, insônia, nervosismo, ansiedade, depressão, sonolência e candidíase vaginal. Essas reações são incomuns; porém, sob qualquer eventualidade, informe ao seu médico. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação dos tendões, a administração de Avalox deve ser suspensa, sendo necessário manter em repouso o membro afetado e consultar um médico. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Avalox não deve ser usado por pessoas alérgicas a qualquer componente de sua formulação ou aos derivados quinolônicos, nos casos de insuficiência hepática grave, nem por crianças e adolescentes em fase de crescimento. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação O moxifloxacino é um agente antibacteriano fluoroquinolônico de amplo espectro e ação bactericida com atividade in vitro frente a uma ampla gama de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, anaeróbios, bactérias resistentes a ácidos e atípicos, como Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella spp. A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases II e IV. As topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a topologia do DNA e estão envolvidas na replicação, reparação e transcrição do mesmo. O moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da concentração. As concentrações bactericidas mínimas são geralmente similares às concentrações inibitórias mínimas. O moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos e macrolídeos. Estudos em animais infectados demonstraram alta atividade in vivo.
Resistência Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não interferem na atividade antibacteriana do moxifloxacino. Não há resistência cruzada entre o moxifloxacino e estes agentes. Até o momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos. Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade aumentada e a menor seleção de mutantes resistentes de bactérias Gram-positivas comparado com o grupamento C8-H. A presença do substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7 impede o efluxo ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas. Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao moxifloxacino se desenvolve lentamente, por mutações de fases múltiplas. Demonstrou-se uma freqüência de resistência muito baixa (10-7 a 10-10). A exposição seriada de microrganismos a concentrações abaixo da concentração inibitória mínima (CIM) demonstrou apenas um pequeno aumento dos valores da CIM. Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo, alguns microrganismos Grampositivos e anaeróbios resistentes a outras quinolonas são sensíveis ao moxifloxacino.
Efeito na flora intestinal em humanos Em dois estudos com voluntários foram observadas as seguintes alterações na flora intestinal após a administração oral de moxifloxacino. E. coli, Bacilus sp., Bacteroides vulgatus, enterococos e Klebsiella sp. foram reduzidos, bem como os anaeróbios Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao normal dentro de duas semanas. A toxina de Clostridium difficile não foi encontrada.
Dados de sensibilidade in vitro
SensívelIntermediárioResistenteBactérias Gram-positivasStreptococcus pneumoniae inclusive cepas de Streptococcus pneumoniae multirresistentes [MDRSP], incluindo cepas conhecidas como PRSP (S. pneumoniae penicilino-resistente) e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (CIM ? 2 µg/mL), cefalosporinas de 2ª geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetroprima/sulfametoxazolStreptococcus pyogenes (grupo A)*Streptococcus milleriStreptococcus mitiorStreptococcus agalactiaeStreptococcus dysgalactiaeStreptococcus anginosus*Streptococcus constellatus*Staphylococcus aureus (inclusive cepas sensíveis à meticilina)*Staphylococcus aureus (cepas resistentes a meticilina/ofloxacino)Staphylococcus cohniiStaphylococcus epidermidis (inclusive cepas sensíveis à meticilina)Staphylococcus epidermidis (cepas resistentes à meticilina/ ofloxacinoStaphylococcus haemolyticusStaphylococcus hominisStaphylococcus saprophyticusStaphylococcus simulansCorynebacterium diphtheriaeEnterococcus faecalis* (somente cepas sensíveis à vancomicina/gentamicina)
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
+ O moxifloxacino apresentou atividade in vitro com valores de CIM na faixa sensível em estafilococos meticilino-resistentes expressando somente o gene MecA. O uso de moxifloxacino não é recomendado se estas cepas foram identificadas.
SensívelIntermediárioResistenteBactérias Gram-negativasGardnerella vaginalisHaemophilus influenzae (incluindo cepas ?-lactamase negativas e positivas)*Haemophilus parainfluenzae*Moraxella catharralis (incluindo cepas ?-lactamase negativas e positivas)*Bordetella pertussisEscherichia coli*Klebsiella pneumoniae*Klebsiella oxytocaEnterobacter aerogenesEnterobacter agglomeransEnterobacter cloacae*Enterobacter intermediusEnterobacter sakazakiPseudomonas aeruginosaPseudomonas fluorescensBurkholderia cepaciaStenotrophomonas maltophiliaProteus mirabilis*Proteus vulgarisMorganella morganiiNeisseria gonorrhoeae**Providencia rettgeriProvidencia stuartii
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
SensívelIntermediárioResistenteAnaeróbiosBacteroides distasonisBacteroides eggerthiiBacteroides fragiliis*Bacteroides ovatusBacteroides thetaiotamicron*Bacteroides uniformisFusobacterium sppPeptostreptococcus spp*Porphyromonas sppPorphyromonas anaerobiusPorphyromonas asaccharolyticusPorphyromonas magnusPrevotella sppPropionibacterium sppClostridium perfringens*Clostridium ramosumSensívelIntermediárioResistenteAtípicosChlamydia pneumoniae*Chlamydia trachomatis**Mycoplasma pneumoniae*Mycoplasma hominisMycoplasma genitaliumLegionella pneumophila*Coxiella burnettii
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
A freqüência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para certas espécies. Contudo, para o moxifloxacino isto não foi observado até o momento. Informações locais da área sobre a resistência de microrganismos são desejáveis, especialmente no tratamento de infecções graves. A informação acima é fornecida como guia sobre a probabilidade de um microrganismo ser sensível ao moxifloxacino.
Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg de moxifloxacino
Em pacientes necessitando hospitalização os parâmetros de AUC/CIM90 maiores que 125 e Cmax/CIM90 de 8 -10 permitem prever a cura clínica (Schentag). Em pacientes ambulatoriais estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja, AUC/CIM90 maior que 30 -40 (Dudley e Ambrose).
A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de 400 mg de moxifloxacino calculados a partir de dados de dose única:
Modo de administração Intravenoso Oral Parâmetro AUIC [h] Cmax/CIM90 a) AUIC [h] Cmax/CIM90 (mediana)
CIM90 0,125 mg/L 313 32,5 279 23,6 CIM90 0,25 mg/L 156 16,2 140 11,8 CIM90 0,5 mg/L 78 8,1 70 5,9 a) infusão de 1 hora
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade: Após a administração oral o moxifloxacino é rapidamente e quase completamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%. A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 -1200 mg e até 600 mg administrados uma vez ao dia durante10 dias. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias. Após uma dose oral de 400 mg são alcançadas concentrações máximas de 3,1 mg/L dentro de 0,5 -4 h após a administração. As concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L, respectivamente. A administração concomitante de moxifloxacino com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para alcançar as concentrações máximas em aproximadamente 2 horas e reduz ligeiramente as concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da absorção permaneceu inalterada. Como a AUC/CIM preve melhor a eficácia antimicrobiana de quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto, moxifloxacino pode ser administrado independentemente das refeições. Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram alcançadas concentrações plasmáticas máximas de 4,1 mg/l no final da infusão, o que corresponde a um aumento médio de aprox. 26% com relação à administração oral. A exposição ao fármaco em termos de AUC em um valor de aproximadamente 39 mg.h/l é somente um pouco maior comparado com a exposição após administração oral (35 mg.h/l) de acordo com a biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 91%. Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a 5,9 e 0,43 a 0,84 mg/l, respectivamente. No estado de equilíbrio a exposição ao fármaco dentro do intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que após a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias no estado de equilíbrio de 4,4 mg/l no final da infusão de 1 h.
Distribuição: O moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço extravascular. A exposição ao fármaco em termos de AUC (AUCnorm = 6 kg.h/l) é elevada, com um volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 l/kg. Na saliva podem ser alcançadas concentrações máximas maiores do que no plasma. Em experimentos in vitro e ex vivo foi determinada uma ligação a proteínas de aproximadamente 45% numa faixa de 0,02 a 2 mg/l independente da concentração do fármaco. O moxifloxacino se liga principalmente à albumina sérica. Em decorrência deste valor baixo são observadas concentrações livres máximas > 10 x CIM. O moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico), os seios (seio maxilar e etmóide, pólipos nasais) e lesões inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são obtidas concentrações totais que ultrapassam as concentrações plasmáticas. Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido corporal intersticial (saliva, intramuscular, subcutânea). Além disto, foram detectadas altas concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos abdominais e no trato genital feminino. As concentrações máximas e as razões de concentração local vs. plasmática para vários tecidos-alvo forneceram resultados comparáveis para ambos os modos de administração após uma dose única de 400 mg de moxifloxacino.
Metabolismo: O moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado pelas vias renal e biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem como na forma de sulfo-composto (M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e M2 são os únicos metabólitos relevantes em humanos e ambos são microbiologicamente inativos. Não foram observadas interações farmacocinéticas metabólicas in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as enzimas do citocromo P-450. Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são encontrados no plasma em concentrações mais baixas do que o composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas estudaram adequadamente ambos os metabólitos excluindo deste modo, potenciais implicações com relação à segurança e tolerabilidade.
Eliminação: O moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal de aproximadamente 12 horas. O clearance médio aparente do organismo todo após doses de 400 mg varia entre 179 e 246 mL/min. O clearance renal foi de 24 -53 ml/min, sugerindo reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração concomitante de ranitidina e probenecida não alterou o clearance renal do fármaco. O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II de moxifloxacino forneceu uma recuperação quase completa de 96 -98%, independente da via de administração, com nenhuma indicação de metabolismo oxidativo.
Idosos: A farmacocinética do moxifloxacino não é afetada pela idade.
Sexo: Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (AUC, Cmax) do moxifloxacino entre homens e mulheres. A absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças na AUC e na Cmax foram atribuídas mais a diferenças no peso corporal do que ao sexo. Elas não são consideradas clinicamente relevantes.
Diferenças interétnicas: Foram examinadas possíveis diferenças interétnicas em caucasianos, japoneses, negros e outros grupos étnicos. Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes no perfil farmacocinético.
Crianças: A farmacocinética do moxifloxacino não foi estudada em pacientes pediátricos.
Insuficiência renal: A farmacocinética do moxifloxacino não é alterada significativamente pela insuficiência renal (inclusive clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) e em pacientes em diálise crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua.
Insuficiência hepática: As concentrações plasmáticas de pacientes com insuficiência hepática leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram diferenças clinicamente relevantes comparado com voluntários saudáveis ou pacientes com função hepática normal, respectivamente (veja também Advertências e Precauções para uso em pacientes com Child-Pugh C).
INDICAÇÕES
O moxifloxacino solução para infusão é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas causadas por cepas sensíveis:
- Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) incluindo PAC causada por cepas multirresistentes*
- Infecções complicadas de pele e anexos (inclusive infecções do pé diabético)
- Infecções intra-abdominais complicadas, incluindo infecções polimicrobianas como abscessos
* Streptococcus pneumoniae multirresistente, incluindo isolados conhecidos como S. pneumoniae resistente a penicilina, e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (CIM ? 2 µg/ml), cefalosporinas de 2ª geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetoprima/sulfametoxazol.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula ou a outras quinolonas. Gravidez e lactação. Crianças e adolescentes em fase de crescimento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O moxifloxacino tem mostrado prolongar o intervalo QT do eletrocardiograma de alguns pacientes. Portanto, deve ser evitado em pacientes com conhecido prolongamento do intervalo QT, pacientes com hipocalemia não tratada e naqueles em uso de substâncias antiarrítmicas da classe IA (p.ex. quinidina, procainamida) ou da classe III (p.ex. amiodarona, sotalol), por falta de experiência clínica com esse tipo de pacientes. O uso concomitante de moxifloxacino e de substâncias que prolongam o intervalo QT, tais como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos, deve ser efetuado com cautela, uma vez que não se pode excluir o risco de potencialização. O moxifloxacino deve ser usado com cautela nos pacientes em condições vigentes préarrítmicas, como bradicardia clinicamente significativa ou isquemia miocárdica aguda. Aumentando-se a concentração de moxifloxacino, o prolongamento do intervalo QT pode aumentar a magnitude; portanto, a dose recomendada de 400 mg em infusão durante 60 minutos não deve ser excedida. Entretanto, em pacientes com pneumonia não foi observada nenhuma correlação entre as concentrações plasmáticas de moxifloxacino e o prolongamento do intervalo QT. O prolongamento do intervalo QT pode causar aumento do risco de arritmias ventriculares, inclusive torsade des pointes. Nenhum caso de morbidade ou mortalidade cardiovascular por prolongamento do intervalo QTc pôde ser atribuído ao tratamento com o moxifloxacino em mais de 9.000 pacientes; entretanto, certas condições predisponentes podem elevar o risco de arritmias ventriculares. O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela em pacientes com transtornos conhecidos ou suspeitos do SNC que possam predispor a convulsões ou reduzir o limiar convulsivo. Como os dados clínicos são limitados, não se recomenda o uso de moxifloxacino nos pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode produzir inflamação e ruptura de tendões, particularmente em pacientes idosos e nos pacientes tratados concomitantemente com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os pacientes devem interromper o tratamento e manter em repouso a(s) extremidade(s) afetada(s). A ocorrência de colite pseudomembranosa foi registrada com o uso de antibióticos de amplo espectro, incluindo moxifloxacino; portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes com diarréia grave associada ao uso de moxifloxacino. Nessa situação clínica, devem ser instaladas imediatamente as medidas terapêuticas adequadas. Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a primeira administração, e nesse caso o médico deve ser imediatamente contatado.
Em casos muito raros, reações anafiláticas podem progredir até o choque, potencialmente letal, algumas vezes após a primeira administração. Nesses casos, o uso de moxifloxacino deve ser interrompido e o tratamento médico instituído, por exemplo, para choque.
Gravidez e lactação
Gravidez: o uso seguro de moxifloxacino em mulheres grávidas não foi estabelecido. Foram descritas lesões articulares reversíveis em crianças tratadas com algumas quinolonas, mas este efeito não foi observado entre fetos expostos. Estudos em animais demonstraram toxicidade na reprodução. O risco potencial em humanos é desconhecido. Conseqüentemente, o uso de moxifloxacino durante a gravidez é contra-indicado. Lactação: assim como outras quinolonas, moxifloxacino demonstrou causar lesões na cartilagem das articulações que suportam peso em animais imaturos. Dados pré-clínicos indicam que pequenas quantidades de moxifloxacino podem ser secretadas no leite humano. Não existem dados sobre lactantes. Portanto, o uso de moxifloxacino em lactantes é contraindicado.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e o manejo de máquinas
A incidência de reações do SNC observada nos estudos clínicos foi baixa. Entretanto, os pacientes devem estar atentos em verificar como reagem antes de dirigir ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente relevante com moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio, teofilina, contraceptivos orais, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecida. Não são necessários ajustes de dose para estes compostos. Antiácidos, minerais e multivitaminas -A ingestão concomitante de moxifloxacino com antiácidos, minerais e multivitaminas pode diminuir a absorção do moxifloxacino após administração oral devido à formação de complexos quelados com os cátions multivalentes contidos nestes preparados. Isto pode levar a concentrações plasmáticas consideravelmente mais baixas do que o desejado. Portanto, antiácidos, agentes anti-retrovirais (p.ex. didanosina) e outros produtos contendo magnésio ou alumínio, sucralfato e agentes contendo ferro ou zinco devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a ingestão de uma dose oral de moxifloxacino.
varfarina -Não se observou interação durante o tratamento concomitante com varfarina sobre a
farmacocinética, o tempo de protrombina e outros parâmetros da coagulação. Alterações no INR (Razão Normativa Internacional): São descritos casos de aumento da atividade anticoagulante em pacientes recebendo anticoagulantes concomitantemente com antibióticos, incluindo moxifloxacino. A infecção (e o processo inflamatório que a acompanha), a idade e o estado geral do paciente são fatores de risco. Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma interação entre o moxifloxacino e a varfarina, deve-se monitorar o INR e, se necessário, ajustar a dose do anticoagulante oral de modo apropriado.
digoxina -A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por moxifloxacino (e vice-versa). Após administração repetida a voluntários saudáveis, o moxifloxacino aumentou a Cmax da digoxina em aproximadamente 30% no estado de equilíbrio sem afetar a AUC ou os níveis mínimos.
Carvão ativo -A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de moxifloxacino oral reduziu a disponibilidade sistêmica do fármaco em mais de 80% impedindo a sua absorção in vivo. A aplicação de carvão ativo na fase de absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica em casos de superdose. Após a administração intravenosa do fármaco, o carbono medicinal somente reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente 20%).
Alimentos e produtos lácteos -A absorção do moxifloxacino não foi alterada pela ingestão de alimentos. Portanto, o moxifloxacino pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.
EFEITOS INDESEJÁVEIS:
Seguem abaixo as reações adversas ao medicamento baseadas em todos os estudos clínicos com moxifloxacino 400 mg (oral e terapia seqüencial) classificadas por categoria de freqüência CIOMS III (total de n = 12.984, incluindo n = 2.535 de estudos de terapia seqüencial; posição de dez/2005). As reações adversas classificadas como “”comuns”” foram observadas com freqüência inferior a 3%, com exceção de náusea e diarréia. As reações adversas baseadas em relatos pós-comercialização (posição: setembro/2006) estão impressas em negrito e itálico.
Descrição ClínicaComum >1% a 0,1% a 0,01% a