Princípio ativo: aripiprazol
Aripiprazol
Referência
Abilify (Bristol)
Apresentação de Aripiprazol
ABILIFY comprimidos é apresentado na concentração de 10 mg, em embalagens contendo 10 comprimidos, nas concentrações de 15 mg ou 20 mg, em embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos ou na concentração de 30 mg em embalagens contendo 30 comprimidos. Cada comprimido contém 10 mg ou 15 mg ou 20 mg ou 30 mg de Aripiprazol, respectivamente. ABILIFY comprimidos contém os seguintes ingredientes inativos: lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio. ABILIFY contém ainda os corantes: ABILIFY 10 mg e 30 mg: óxido de ferro vermelho e ABILIFY 15 mg: óxido de ferro amarelo.
Aripiprazol – Indicações
ABILIFY é indicado para o tratamento de episódios agudos de esquizofrenia e manutenção da melhora clínica durante o tratamento continuado. ABILIFY também é indicado no tratamento de episódios agudos de mania associados ao Transtorno Bipolar tipo I e para o tratamento de continuação (prevenção de recidivas) em pacientes com transtorno bipolar tipo I que recentemente apresentaram episódios maníacos ou mistos.
Contra-indicações de Aripiprazol
ABILIFY é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao Aripiprazol ou a qualquer outra substância da fórmula.
Advertências
Durante o tratamento antipsicótico, a melhora da condição clínica do paciente pode levar dias ou algumas semanas. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados durante este período. Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência Pacientes idosos com psicose associada à demência, tratados com drogas antipsicóticas atípicas, incluindo Aripiprazol, apresentaram um aumento do risco de morte quando comparados ao placebo. Análise de 17 estudos controlados com placebo (duração modal de 10 semanas) nestes pacientes revelou um risco de morte nos pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes maior que nos pacientes tratados com placebo. Embora as causas de morte tenham sido variadas, a maioria dos casos de morte pareceu ser de origem cardiovascular (ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (ex. pneumonia). ABILIFY (Aripiprazol) não está aprovado para tratamento em pacientes com psicose associada à demência. Eventos Adversos Cerebrovasculares, Incluindo AVC, em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência Em três estudos clínicos de Aripiprazol controlados por placebo em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer, foram relatados eventos adversos cerebrovasculares (por exemplo, AVC, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes (média de idade: 84 anos; variação: 78 a 88 anos). De forma geral, 1,3% dos pacientes tratados com Aripiprazol tiveram eventos adversos cardiovasculares quando comparados com 0,6% dos pacientes tratados com placebo nestes estudos. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Entretanto, em um destes estudos, de dose fixa, houve uma relação dose resposta significativa para eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com Aripiprazol. ABILIFY não é aprovado para o tratamento de psicose relacionada à demência. Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) é um complexo de sintomas potencialmente fatal, que tem sido relatado em associação à administração de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol. As manifestações clínicas de SNM são hipertermia, rigidez muscular, alteração do estado mental e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial alterados, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatinofosfoquinase (CPK), mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SNM, todas as drogas antipsicóticas, incluindo ABILIFY devem ser descontinuadas. Se um paciente requerer tratamento com droga antipsicótica após recuperação de SNM, a reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente avaliada e o paciente deve ser cuidadosamente monitorizado, já que o reaparecimento de SNM já foi relatado. Discinesia Tardia Esta síndrome caracterizada por movimentos discinéticos involuntários e irreversíveis e pode se desenvolver em pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior entre indivíduos idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível se basear em estimativas de prevalência para predizer, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes são mais propensos a desenvolver a síndrome. É desconhecido se medicamentos antipsicóticos diferem quanto ao potencial de causar discinesia tardia. Acredita-se que o risco de se desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de que isto se torne irreversível aumentem com a duração do tratamento e com a dose total acumulada de drogas antipsicóticas administradas ao paciente. Entretanto, a síndrome pode se desenvolver, ainda que de modo muito menos freqüente, após períodos de tratamento relativamente curtos com doses baixas. Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa diminuir parcial ou completamente se o tratamento antipsicótico for retirado. Entretanto, o próprio tratamento antipsicótico pode suprimir total ou parcialmente os sinais e sintomas da síndrome e, portanto, é possível que mascare o processo subjacente. O efeito que esta supressão sintomática tem ao longo do curso da síndrome é desconhecido. Dadas estas considerações, ABILIFY deve ser prescrito de modo que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia. Em pacientes, que de fato, requeiram tratamento crônico, a menor dose e a menor duração de tratamento que produzam uma resposta clínica adequada devem ser buscadas, e a necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente. Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de ABILIFY, deve-se considerar redução da dose ou a retirada da droga. Estes sintomas podem temporariamente piorar ou até mesmo reaparecer após a retirada do tratamento. Entretanto, alguns pacientes podem necessitar de tratamento com ABILIFY a despeito da presença desta síndrome. Hiperglicemia e Diabetes Mellitus Hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose, coma hiperosmolar ou morte foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com ABILIFY. Embora menos pacientes tenham sido tratados com ABILIFY, não é conhecido se esta menor experiência é a única razão para a falta de relatos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada devido à possibilidade de um aumento no risco de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e ao aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses confundidores, a relação entre o uso de antipsicótico atípico e eventos adversos relacionados a hiperglicemia não é completamente compreendida. Entretanto, estudos epidemiológicos que não incluíram ABILIFY sugerem um aumento do risco de eventos adversos relacionados a hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos inclusos nestes estudos. Como ABILIFY não estava sendo comercializado na época que esses estudos foram realizados, não é conhecido se o uso de ABILIFY pode ser associado a este aumento de risco. Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados a hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis. Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ter seu controle glicêmico monitorado regularmente.Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo, obesidade, histórico familiar de diabetes) que iniciaram tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente, durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado em relação a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia, e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter à teste de glicemia de jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; entretanto, alguns pacientes necessitam de continuação no tratamento anti-diabético, apesar da descontinuação da droga suspeita. Hipotensão Ortostática Devido ao potencial de antagonismo no receptor alfa1-adrenérgico, o Aripiprazol pode estar associado à hipotensão ortostática. A incidência de eventos adversos associados à hipotensão ortostática em cinco estudos de curta duração controlados com placebo em esquizofrenia (n=926) foi: hipotensão ortostática (placebo: 1,0%; Aripiprazol: 1,9%); tontura com mudança de posição (placebo: 0,7%; Aripiprazol: 0,8%); e síncope (placebo: 1,0%: Aripiprazol: 0,6%). A incidência de eventos adversos associados à hipotensão ortostática em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar (n=597) foi: hipotensão ortostática (placebo: 0%; Aripiprazol: 0,7%); tontura com mudança de posição (placebo: 0,2%; Aripiprazol: 0,5%); e síncope (placebo: 0,7%: Aripiprazol: 0,3%). A incidência de alteração ortostática significativa na pressão arterial (definida como uma diminuição de no mínimo 30 mmHg na pressão sangüínea sistólica quando passando da posição supina para posição em pé) para o Aripiprazol não foi estatisticamente diferente do placebo (em esquizofrenia: 14% entre pacientes tratados com Aripiprazol e 12% entre os pacientes tratados com placebo e em mania bipolar: 3% entre pacientes tratados com Aripiprazol e 2% entre os pacientes tratados com placebo). O Aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que possam predispor pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia, e tratamento com medicações anti-hipertensivas). Convulsões Ocorreram convulsões em 0,1% (1/926) dos pacientes com esquizofrenia tratados com Aripiprazol em estudos de curta duração controlados com placebo. Ocorreram convulsões em 0,3% (1/597) dos pacientes com mania bipolar tratados com Aripiprazol em estudos de curta duração controlados com placebo e 0,2% (1/436) dos pacientes tratados com placebo apresentaram convulsões. Assim como com outras drogas antipsicóticas, o Aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com história de convulsões ou com condições que diminuam o limiar convulsivo, por ex. Demência de Alzheimer. Condições que diminuam o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes na população de 65 anos ou mais. Regulação da Temperatura Corporal Prejuízos na habilidade do organismo em aumentar ou reduzir a temperatura corporal central têm sido atribuídos a agentes antipsicóticos, incluindo Aripiprazol. É aconselhável cuidado apropriado ao se prescrever Aripiprazol a pacientes que passarão por condições que possam contribuir para uma elevação da temperatura corporal central, por ex., exercício extenuante, exposição ao calor extremo, administração da medicação concomitante com atividade anticolinérgica, ou condições que levem à desidratação. Disfagia A falta de motilidade do esôfago e aspiração têm sido associados ao uso de drogas antipsicóticas. O Aripiprazol e outras drogas antipsicóticas devem ser usados com cautela em pacientes com risco de pneumonia aspirativa (ver: ADVERTÊNCIAS: uso em pacientes com doenças concomitantes). Suicídio A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente à condição psicótica e transtorno bipolar, portanto, a terapia de pacientes com alto risco deve ser acompanhada de forma rigorosa. Prescrições de ABILIFY devem ser realizadas com a menor quantidade de comprimidos para o bom controle do paciente, de modo a diminuir o risco de superdose. Potencial para Alterações Cognitivas ou Motoras Em estudos, de curta duração controlados com placebo, em esquizofrenia, relatou-se sonolência em 10% dos pacientes em uso de ABILIFY, comparado com 8% dos pacientes em uso de placebo. Em estudos de curta duração controlados com placebo, em mania bipolar, relatou-se sonolência em 14% dos pacientes em uso de ABILIFY, comparado com 7% dos pacientes em uso de placebo A sonolência levou à descontinuação da medicação em 0,1% (1/926) dos pacientes em uso de ABILIFY com esquizofrenia e não levou a descontinuação de nenhum paciente com mania bipolar em uso de ABILIFY. (continua na bula original)
Uso na gravidez de Aripiprazol
Em estudos com animais, Aripiprazol demonstrou toxicidade do desenvolvimento, incluindo possíveis efeitos teratogênicos em ratos e coelhos. Ratas grávidas foram tratadas com doses orais de 3, 10 e 30 mg/kg/dia [1, 3 e 10 vezes a DHMR em (mg/m2) de Aripiprazol durante o período de organogênese. A gestação foi ligeiramente prolongada na dose de 30mg/kg. O tratamento causou um pequeno atraso no desenvolvimento fetal, conforme evidenciado por uma diminuição do peso fetal (30mg/kg), testículos retidos (30mg/kg), e atraso na ossificação esquelética (10 e 30 mg/kg). Não houve eventos adversos embriofetais ou na sobrevivência do filhote. A prole teve diminuição do peso corporal (10 e 30mg/kg) e aumento na incidência de nódulos hepatodiafragmáticos e hérnia diafragmática na dose 30mg/kg (os outros grupos de doses não foram examinados nestes estudos).(Uma baixa incidência de hérnia diafragmática também foi observada em fetos expostos a 30mg/kg). No pós-natal, abertura vaginal tardia foi observada em doses 10 e 30mg/kg e prejuízos na performance da reprodução (diminuição da taxa de fertilidade, de corpo lúteo, de implantes, e de fetos vivos, e aumento na perda pós-implantação, provavelmente mediada por efeitos na prole feminina) foram observados em dose de 30mg/kg. Alguma toxicidade materna foi observada em dose de 30mg/kg, no entanto, não há evidências que sugerem que esses efeitos no desenvolvimento foram secundários à toxicidade materna. Coelhas grávidas foram tratadas com doses orais de 10, 30, e 100mg/kg/dia [2, 3, e 11 vezes a exposição humana na dose humana máxima recomendada DHMR (baseado na AUC) e 6, 19, e 65 vezes a dose humana máxima recomendada DHMR (em mg/ m2) de Aripiprazol durante o período de organogênese. Diminuição do consumo materno de alimentos e aumentos de aborto foram observados na dose de 100mg/kg. O tratamento causou aumento na mortalidade fetal (100mg/kg), diminuição do peso fetal (30 e 100mg/kg), incidência aumentada de anormalidade do esqueleto (sternebrae fundida em 30 e 100mg/kg) e variações esqueléticas menores (100mg/kg). Em um estudo no qual os ratos tratados com doses orais de 3, 10, e 30mg/kg/dia [1, 3, e 10 vezes a DHMR (em mg/ m2) de Aripiprazol no perinatal e no pós-natal (do 17º dia de gestação até o 21º dia após o parto), leve toxicidade materna e leve prolongamento da gestação foram observados em dose de 30mg/kg. Um aumento dos natimortos e diminuição do peso do filhote (persistindo na idade adulta) e da sobrevivência foram observados nesta dose. Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Não é conhecido se Aripiprazol pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas ou afetar a capacidade de reprodução. O Aripiprazol deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício em potencial compensar o risco em potencial ao feto. As pacientes devem informar ao médico caso fiquem grávidas ou pretendam ficar durante o tratamento com ABILIFY. Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Trabalho de parto O efeito de Aripiprazol sobre o trabalho de parto não é conhecido. Uso na lactação Apesar de Aripiprazol ter sido excretado no leite de ratas durante a lactação, não é conhecido se o Aripiprazol ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Recomenda-se que mulheres recebendo Aripiprazol não amamentem.
Interações medicamentosas de Aripiprazol
Considerando os efeitos primários de Aripiprazol no sistema nervoso central, deve-se usar de cautela quando ABILIFY for administrado em combinação com outras drogas de ação central. O uso concomitante de ABILIFY e álcool deve ser evitado. Devido ao seu antagonismo do receptor alfa-1 adrenérgico, o Aripiprazol tem o potencial de aumentar os efeitos de alguns agentes anti-hipertensivos. Potencial de outras drogas afetarem ABILIFY O Aripiprazol não é substrato de enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2E1. O Aripiprazol também não sofre a glucorunidação direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol com inibidores ou indutores destas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável. Tanto CYP3A4 como CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol. Agentes que induzem CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina) podem causar um aumento no clearance de Aripiprazol e diminuir seus níveis sangüíneos. Inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina, ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol e causar aumento nos seus níveis sangüíneos. Cetoconazol: A co-administração de cetoconazol (200 mg/dia por 14 dias) com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol aumentou a AUC do Aripiprazol e de seu metabólito em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose maior de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudada. Quando a co-administração de Aripiprazol com cetoconazol ocorrer, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a metade da dose normal. Outros inibidores mais fortes de CYP3A4 (itraconazol) tem efeitos similares e as reduções de dose também são similares, inibidores mais fracos (eritromicina)não foram estudados. Quando o inibidor de CYP3A4 é retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada. Quinidina: A co-administração de dose única de 10 mg de Aripiprazol com quinidina (166 mg/dia por 13 dias), um potente inibidor de CYP2D6, aumentou a AUC de Aripiprazol em 112%, mas diminuiu a AUC do seu metabólito, dehidro-Aripiprazol em 35%. Quando a co-administração de Aripiprazol com quinidina ocorrer, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a metade da dose normal. Outros inibidores de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina tem efeitos similares, portanto, a redução da dose deve ser feita de maneira similar. Quando o inibidor de CYP2D6 é retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada. Carbamazepina: A co-administração de carbamazepina (200 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor de CYP3A4 com Aripiprazol (30 mg uma vez ao dia) resultou em uma diminuição de aproximadamente 70% sobre os valores de Cmáx e AUC tanto de Aripiprazol como de seu metábolito ativo, dehidro-Aripiprazol. Quando carbamazepina for adicionada à terapia com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser dobrada. Aumentos adicionais da dose devem ser baseados em avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol pode ser reduzida. Nenhum efeito clinicamente significativo de famotidina, valproato ou lítio foi observado sobre a farmacocinética de Aripiprazol. Potencial de ABILIFY afetar outras drogas É improvável que Aripiprazol cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo com doses de Aripiprazol de 10 a 30 mg/dia, não houve efeitos significativos sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol, varfarina), e 3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, Aripiprazol e o dehidro- Aripiprazol não mostraram potencial de alteração do metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro. Lamotrigina: A co-administração de 10 a 30 mg/dia de Aripiprazol durante 14 dias para pacientes com distúrbio bipolar I, não teve efeito sobre o estado de equilíbrio farmacocinético de 100 mg/dia a 400 mg/dia da lamotrigina, substrato da UDP – glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste posológico da lamotrigina quando o Aripiprazol é adicionado à terapia. Dextrometorfano: o Aripiprazol não afeta o metabolismo do dextrometorfano, um substrato modelo da CYP2D6, para seu principal metabólito, dextrorfano. O Aripiprazol também não afetou o metabolismo mediado pela CYP3A4 do dextromertofano para metoximorfano. Varfarina: o Aripiprazol não afeta a farmacodinâmica ou farmacocinética das varfarinas R e S ou o padrão farmacodinâmico estabelecido pela Taxa Normalizada Internacional (INR), indicando ausência de efeitos clínicos relevantes do Aripiprazol no metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou na ligação da varfarina a proteínas plasmáticas de alta afinidade. Omeprazol: No estado de equilíbrio, Aripiprazol não afetou a farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em pacientes sadios. Lítio: A interação farmacocinética de Aripiprazol com lítio é improvável, já que o lítio não se liga a proteínas plasmáticas, não é metabolizado, e é quase totalmente excretado na urina na forma inalterada. A co-administração de Aripiprazol e lítio não produziu alterações eletroencefalográficas de relevância clínica. Álcool: Não houve diferenças significativas entre a administração concomitante do Aripiprazol com álcool e do placebo com etanol sobre as habilidades motoras grosseiras ou sobre as respostas aos estímulos em pacientes sadios. Embora estes resultados sustentem a ausência de interação pronunciada de Aripiprazol com etanol, como com a maioria das medicações psicoativas, os pacientes devem ser aconselhados a evitar a ingestão de álcool enquanto estiverem sob tratamento com ABILIFY. Anormalidades em Exames Laboratoriais Uma comparação entre o grupo de estudo de 3 a 6 semanas controlados com placebo, não relevou diferenças clinicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes que apresentaram potencialmente alterações clinicamente significantes na rotina de química sérica, hematologia, ou parâmetros urinários. Do mesmo modo, não houve diferenças na incidência de descontinuação para alteração na química sérica, hematológica ou urinária. Em um estudo de longo prazo (26 semanas) de esquizofrenia, controlado por placebo, não houve diferenças importantes entre pacientes que receberam Aripiprazol e aqueles que receberam placebo na principal alteração de base em prolactina, glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL, LDL e na medida do colesterol total. Alterações no ECG Comparações entre grupos em uma análise agrupada de estudos controlados por placebo em esquizofrenia ou mania bipolar não revelaram diferenças significantes entre Aripiprazol e placebo na proporção de pacientes que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros de ECG. O Aripiprazol foi associado com um aumento médio no batimento cardíaco de 5 batimentos por minuto comparado a 1 batimento por minuto entre pacientes com placebo.
Reações adversas / Efeitos colaterais de Aripiprazol
O Aripiprazol foi avaliado em relação à segurança em 8456 pacientes que participaram de estudos pré-comercialização de múltiplas doses, em esquizofrenia, mania bipolar, e demência de Alzheimer, e que tiveram aproximadamente 5635 pacientes-ano de exposição ao Aripiprazol.. Um total de 2442 pacientes foram tratados com Aripiprazol por no mínimo 180 dias e 1667 pacientes tratados com Aripiprazol tiveram no mínimo um ano de exposição. As condições e duração do tratamento com Aripiprazol incluíram (em categorias sobrepostas) estudos duplo- cego, e estudos abertos, comparativos e não comparativos, estudos com pacientes internados e pacientes em tratamento ambulatorial, estudos com doses flexíveis e fixas, e exposição a curto e longo prazo. Resultados adversos observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com esquizofrenia Os resultados a seguir estão baseados em um grupo de cinco estudos controlados com placebo (4 semanas e 6 semanas) em que Aripiprazol foi administrado em doses entre 2 e 30 mg/dia. Eventos adversos associados com a descontinuação do tratamento em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo De forma geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devido a eventos adversos entre os pacientes tratados com Aripiprazol (7%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol e aqueles tratados com placebo. Eventos Adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com esquizofrenia O único evento adverso comumente observado associado ao uso de Aripiprazol em pacientes com esquizofrenia (incidência de 5% ou mais e Aripiprazol incidência pelo menos duas vezes para placebo) foi acatisia (4% placebo; Aripiprazol 8%). Resultados adversos observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com mania bipolar Os resultados a seguir estão baseados em um grupo de estudos de 3 semanas, controlados com placebo em mania bipolar, em que Aripiprazol foi administrado em doses de 15 ou 30 mg/dia. Eventos adversos associados com a descontinuação do tratamento em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo De forma geral, em pacientes com mania bipolar, houve uma pequena diferença na incidência de descontinuação devido a eventos adversos entre os pacientes tratados com Aripiprazol (11%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol e aqueles tratados com placebo. Eventos adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar Os eventos adversos comumente observados, associados com o uso de Aripiprazol em pacientes com mania bipolar (incidência maior ou igual a 5% e pelo menos o dobro da incidência com o placebo) são mostrados na tabela 1. Tabela 1: Eventos adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar Porcentagem dos pacientes com eventos adversos Evento Adverso Aripiprazol (n=597) Placebo (n=436) Constipação 13 6 Acatisia 15 3 Sedação 8 3 Tremor 7 3 Inquietação 6 3 Distúrbios Extrapiramidais 5 2 Eventos adversos com incidência maior ou igual a 2% e maior que a do placebo entre pacientes tratados com Aripiprazol em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo A tabela 2 enumera a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, dos eventos adversos decorrentes do tratamento que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas) em esquizofrenia e (até 3 semanas) em mania bipolar, incluindo apenas os eventos que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com Aripiprazol (dose maior ou igual a 2 mg/dia) e para os quais a incidência em pacientes tratados com Aripiprazol foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo. Tabela 2: Eventos Adversos decorrentes do Tratamento de Estudos de Curta Duração controlados com placebo em pacientes tratados com ABILIFY Porcentagem de Pacientes que relataram o Evento a Sistema Orgânico/ Evento Adverso Aripiprazol (n=1523) Placebo (n=849) Órgãos do sentido Visão borrada 3 1 Sistema Digestivo Náusea 16 12 Vômito 12 6 Constipação 11 7 Dispepsia 10 8 Boca seca 5 4 Desconforto abdominal 3 2 Desconforto estomacal 3 2 Hipersecreção salivar 2 1 Geral Fadiga 6 5 Dor 3 2 Edema periférico 2 1 Musculo-esquelético e tecido conjuntivo Artralgia 5 4 Dor nas extremidades 4 2 Sistema nervoso Cefaléia 30 25 Tontura 11 8 Acatisia 10 4 Sedação 7 4 Síndrome Extrapiramidal 6 4 Tremor 5 3 Sonolência 5 4 Distúrbios Psiquiátricos Ansiedade 20 17 Insônia 19 14 Inquietação 5 3 Sistemas Respiratório, Tórax e Mediastino Faringite 4 3 Tosse 3 2 Congestão nasal 3 2 Sistema cardiovascular Hipertensãob 2 1 a Eventos relatados por, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol, exceto os seguintes eventos que apresentaram incidência igual ou menor que placebo: diarréia, dor de dente, dor abdominal superior, dor abdominal, rigidez músculo-esquelética, dor nas costas, mialgia, agitação, transtorno psicótico, dismenorréia f, rash. b Incluindo pressão arterial aumentada. f Percentagem total baseada no sexo. Uma análise de subgrupos da população não revelou qualquer evidência clara da incidência de eventos adversos diferencial com base na idade, sexo ou etnia. Eventos Adversos Relacionados à Dose Esquizofrenia As relações dose resposta para a incidência de eventos adversos decorrentes do tratamento foram avaliados em 4 estudos clínicos, em pacientes com esquizofrenia, comparando várias doses fixas (2, 10, 15, 20, e 30 mg/dia) de Aripiprazol com placebo. Esta análise, estratificada por estudo, indicou que o único evento adverso que mostrou ter relação com a dose, e mais evidente com a de 30 mg, foi sonolência ([incluindo sedaçãoplacebo: 7,1%; dose de 10 mg: 8,5%; dose de 15 mg: 8,7%; dose de 20 mg: 7,5%; dose de 30 mg: 12,6%). Sintomas Extrapiramidais Em estudos clínicos de curta duração, controlados com placebo, em esquizofrenia, a incidência de relatos de sintomas extrapiramidais excluindo eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 13% versus 12% com placebo. Nos estudos de curta duração controlados com placebo em esquizofrenia, a incidência de eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 8% vs. 4%. Em estudos clínicos de curta duração, controlados com placebo, em mania bipolar, a incidência de relatos de sintomas extrapiramidais excluindo eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 15% versus 8% com placebo. Nos estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar, a incidência de eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 15% vs. 4%. Dados foram coletados objetivamente nestes estudos com a Escala de Simpson Angus (para sintomas extrapiramidais), a Escala de Acatisia de Barnes (para acatisia), e a Escala de Avaliação dos Movimentos Involuntários (para discinesia). Nos estudos de esquizofrenia, os dados coletados objetivamente não mostraram diferença entre Aripiprazol e placebo, com exceção da Escala de Acatisia de Barnes (Aripiprazol: 0,08; placebo: -0,05). Nos estudos de mania bipolar, a Escala de Simpson Angus e a Escala de Acatisia de Barnes mostraram uma diferença significante entre Aripiprazol e placebo (Aripiprazol: 0,61; placebo: 0,03 e Aripiprazol: 0,25; placebo: -0,06). As alterações da Escala de Avaliação dos Movimentos Involuntários foram similares para os grupos Aripiprazol e placebo. Em um estudo de longa duração (26 semanas) controlado com placebo em esquizofrenia, dados coletados objetivamente através da Escala de Simpson Angus (SAS, para sintomas extrapiramidais), Escala de Acatisia de Barnes (BAS, para acatisia) e Escala de Avaliação de Movimentos Involuntários (AIMS, para discinesias), não mostraram diferença entre Aripiprazol e placebo. Distonia Efeito de classe: Os sintomas da distonia, prolongadas contrações anormais de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas incluem: espasmo da musculatura do pescoço, algumas vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade respiratória, e/ou protrusão da língua. Embora estes sintomas podem ocorrer em doses baixas, eles ocorrem mais freqüêntemente e com maior gravidade com elevada potência, em doses maiores de antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observada no sexo masculino e faixas etárias mais jovens. Ganho de Peso Em estudos de 4 a 6 semanas em esquizofrenia, houve uma pequena diferença no ganho de peso entre Aripiprazol e placebo (0,7kg versus 0,05kg, respectivamente), assim como uma diferença na proporção de pacientes que tiveram um critério de ganho de peso maior ou igual a 7% do peso corpóreo (Aripiprazol: 8% comparado a placebo: 3%). Em estudos de 3 semanas em mania, a média de ganho de peso entre Aripiprazol e placebo foi 0,0kg versus 0,2kg, respectivamente. A proporção de pacientes que tiveram um critério de ganho de peso maior ou igual a 7% do peso corpóreo foi 3% (Aripiprazol) comparado a 2% (placebo). A tabela 3 mostra a alteração de peso durante um estudo de longa duração controlado com placebo, de 26 semanas com Aripiprazol, incluindo tanto a alteração média do peso em relação à linha de base quanto a proporção de pacientes que apresentou ganho de peso corporal maior ou igual 7% do peso na linha de base, categorizadas pelo IMC de base. (continua na bula original)
Aripiprazol – Posologia
Esquizofrenia Adultos Recomenda-se que a dose inicial de ABILIFY seja 10 mg ou 15 mg, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. Doses entre 10 e 30 mg/dia foram estabelecidas como eficazes nos estudos clínicos, sendo 30 mg/dia a dose mais alta sistematicamente avaliada nos estudos clínicos. Os aumentos das dosagens não devem ser feitos antes de duas semanas, que é o período necessário para que se atinja estado de equilíbrio. Dose para Populações Especiais Em geral, não é necessário ajuste de dose de ABILIFY baseado na idade, sexo, raça, tabagismo, função hepática ou renal dos pacientes. (ver: FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética) Uso Pediátrico e em Adolescentes A segurança e eficácia de ABILIFY para o tratamento de esquizofrenia em pacientes pediátricos e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Uso Geriátrico Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com 65 anos ou mais de idade. Porém, experimentos com esta população de pacientes são limitados. Pacientes tomando medicamentos metabolizados por CYP2D6 ou CYP3A4 Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais inibidores de CYP3A4: Quando ocorre administração concomitante de cetoconazol com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida à metade da dose usual. Quando o inibidor de CYP3A4 for retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada. Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais inibidores de CYP2D6: Quando ocorre administração concomitante de potenciais inibidores de CYP2D6 (por exemplo: quinidina, fluoxetina, paroxetina) com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a pelo menos à metade da dose usual. Quando o inibidor de CYP2D6 for retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada. Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais indutores de CYP3A4: Quando um potencial indutor de CYP3A (por exemplo, carbamazepina) é adicionado à terapia com Aripiprazol, a dose deste deve ser dobrada (para 20 ou 30 mg). Aumentos adicionais da dose de Aripiprazol devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina é retirada da terapia de combinação, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida. Terapia de Manutenção Embora não haja evidências suficientes que informem quanto tempo um paciente tratado com Aripiprazol poderia permanecer em tratamento, a avaliação sistemática de pacientes com esquizofrenia que estiveram estáveis com o uso de outras medicações antipsicóticas por períodos de 3 meses ou mais, tiveram estas medicações retiradas e substituídas por ABILIFY 15mg/dia e foram observados quanto a recaídas por 26 semanas, demonstrou um benefício deste tratamento de manutenção (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Resultados de Eficácia). Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade de tratamento de manutenção. Troca de Outros Antipsicóticos Nenhum dado foi sistematicamente coletado para avaliar especificamente pacientes com esquizofrenia em troca de outros antipsicóticos para o tratamento com ABILIFY, ou sobre a administração concomitante de ABILIFY com outros antipsicóticos. Enquanto a retirada imediata do atual esquema antipsicótico possa ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, para outros pode ser mais apropriada a retirada gradual. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado. Mania Bipolar Adultos O tratamento com Aripiprazol de pacientes com episódios de mania aguda associados com Transtorno Bipolar tipo I deve ser iniciado com dose de 15 mg/dia ou 30mg/dia, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. Ajustes de dose, se indicados, devem ocorrer em intervalos de no mínimo 24 horas. A eficácia (3 a 12 semanas) foi demonstrada, em estudos clínicos, em doses entre 15 a 30 mg ao dia. A segurança de doses acima de 30 mg ao dia não foi avaliada em estudos clínicos. Dose em Populações Especiais Ajustes de dose não são indicados de forma rotineira com base na idade, sexo, raça, ou insuficiência renal ou hepática (ver: FARMACOLOGIA CLÍNICA) Terapia de Manutenção Embora não exista evidências suficientes para afirmar quanto tempo um paciente tratado com Aripiprazol poderia permanecer em tratamento, os pacientes adultos com Transtorno Bipolar tipo I que foram sintomaticamente estáveis com ABILIFY (15 ou 30 mg/dia com uma dose inicial de 30 mg/dia), durante pelo menos 6 semanas consecutivas e, em seguida, randomizados para ABILIFY comprimidos (15 ou 30 mg/dia) ou placebo e monitorados para a recaída, demonstaram um benefício na manutenção do tratamento. Embora geralmente seja aceito que o tratamento farmacológico, além de uma resposta aguda em mania, seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial como para a prevenção de novos episódios maníacos, não existem dados obtidos sistematicamente para a utilização de Aripiprazol no tratamento a longo prazo (além de 6 semanas). Os prescritores que optem pelo tratamento com ABILIFY por longos períodos, ou seja, mais de 6 semanas, devem reavaliar periodicamente a necessidade do tratamento.
Superdosagem
Em estudos clínicos e experiência pós comercialização, a superdose aguda intencional ou acidental foi identificada em pacientes que utilizaram doses até 1260 mg ou maior com nenhuma fatalidade. Os sinais e sintomas observados com a superdose de Aripiprazol incluíram letargia, aumento da pressão arterial, taquicardia, vômito e sonolência. Dentre os pacientes que foram avaliados em ambiente hospitalar, não houve relatos de alterações em sinais vitais, avaliações laboratoriais, ou ECG. Durante a experiência pós-comercialização, os sinais e sintomas potencialmente importantes observados em pacientes adultos que tiveram uma superdose de Aripiprazol em doses até 1260 mg, incluíram aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia e vômitos. Adicionalmente, relatos de superdose acidental com Aripiprazol (doses até 195 mg) em crianças foram recebidos com nenhuma fatalidade. Os sinais e sintomas potencialmente sérios incluíram sonolência e perda transitória de consciência com recuperação. Tratamento da superdose Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose de Aripiprazol. Em caso de superdose, deve ser realizado um eletrocardiograma e se houver prolongamento do intervalo QTc, deve ser realizada monitorização cardíaca. Caso contrário, o controle da superdose pode se concentrar na terapia de suporte, manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação, e tratamento sintomático. O paciente deve ficar sob supervisão médica e monitorização até recuperação. Carvão ativado: no caso de superdose de ABILIFY, uma administração precoce de carvão ativado pode ser útil em parte para prevenir a absorção de Aripiprazol. A administração de 50 g de carvão ativado, uma hora após uma dose única de 15 mg por via oral de Aripiprazol diminuiu a AUC e Cmáx de Aripiprazol 51% e 41%, respectivamente. Hemodiálise: embora não haja informações do efeito da hemodiálise no tratamento de superdose com Aripiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil no tratamento de superdose, considerando que o Aripiprazol está altamente ligado a proteínas plasmáticas.
Características farmacológicas
Descrição: ABILIFY (Aripiprazol) é um agente psicotrópico que apresenta propriedades farmacológicas e estrutura química únicas, que diferem dos agentes antipsicóticos atuais. Quimicamente, o Aripiprazol é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil-butoxi -3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e o seu peso molecular é 448,39. Sua estrutura química é a seguinte: Farmacologia clínica Mecanismo de ação e Farmacodinâmica O mecanismo de ação de Aripiprazol, assim como de outras drogas que têm eficácia na esquizofrenia e na desordem bipolar, é desconhecido. Acredita-se que a eficácia do Aripiprazol seja mediada através da combinação do agonismo parcial nos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina, e do antagonismo dos receptores 5-HT2A de serotonina. Interações com outros receptores que não os subtipos de receptores de dopamina e serotonina podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos do Aripiprazol. O Aripiprazol exibiu alta afinidade pelos receptores D2 e D3 de dopamina e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34; 0,8; 1,7 e 3,4 nM, respectivamente) e moderada afinidade pelos receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44, 15, 39, 57 e 61nM respectivamente). O Aripiprazol funcionou como um agonista parcial do receptor D2 de dopamina, exibindo propriedades antagonistas em modelos animais de hiperatividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoatividade dopaminérgica. O Aripiprazol também mostrou ser um agonista parcial do receptor 5- HT1A de serotonina e antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina, e exibiu ainda uma moderada afinidade pelo sítio de recaptação de serotonina (K i = 98 nM), além de baixa afinidade por receptores muscarínicos (CI50 maior que 1000nM). Farmacocinética A atividade do ABILIFY é principalmente devido à droga inalterada, o Aripiprazol, e em menor extensão ao seu principal metabólito, dehidro-Aripiprazol, que mostrou ter afinidade pelos receptores D2 semelhante ao composto inalterado, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação do Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol estão em torno de 75 e 94 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio são atingidas em 14 dias após a administração de ambas as porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol é previsível a partir da farmacocinética de dose única. A farmacocinética do Aripiprazol, no estado de equilíbrio é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol ocorre principalmente através do metabolismo hepático, envolvendo duas isoenzimas do citocromo P 450, a CYP2D6 e CYP3A4. Não há variação diurna da disposição de Aripiprazol e seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol. Absorção: o Aripiprazol é bem absorvido, com pico de concentração plasmática ocorrendo entre 3 e 5 horas após a administração oral de ABILIFY. A biodisponibilidade oral absoluta dos comprimidos de ABILIFY é 87%, não sendo afetada pela administração concomitante de alimentos. Distribuição: o Aripiprazol é amplamente distribuído, com volume de distribuição médio de 4,9 L/kg. Nas concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol às proteínas séricas, principalmente a albumina, é maior que 99%. O Aripiprazol não alterou a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina, a qual tem alta ligação às proteínas plasmáticas, sugerindo que o deslocamento da varfarina da proteína não ocorreu. Metabolismo: o Aripiprazol é extensivamente metabolizado pelo fígado através de múltiplas vias de biotransformação, sofrendo metabolismo pré-sistêmico mínimo. O Aripiprazol é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação, e N-dealquilação. Baseado em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do Aripiprazol, e a N-dealquilação é catalisada por CYP3A4. O Aripiprazol é a porção predominante da droga na circulação sistêmica; no estado de equilíbrio, o metabólito ativo dehidro-Aripiprazol representa aproximadamente 40% da área sob a curva (AUC) de Aripiprazol no plasma. A co-administração de ABILIFY com inibidores conhecidos do CYP2D6 como a quinidina em indivíduos metabolizadores extensivos, resulta em um aumento de 112% na exposição plasmática de Aripiprazol, sendo necessário ajuste de dose (ver: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Eliminação: Após uma dose oral única de Aripiprazol marcado com 14C, aproximadamente 25% e 55% da radioatividade administrada foi recuperada inalterada na urina e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de Aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% da dose oral foi recuperada nas fezes. O clearance total de Aripiprazol, que é principalmente hepático, é 0,7 mL/min/kg. Populações Especiais A farmacocinética do Aripiprazol em populações especiais está descrita abaixo. Idosos: Não houve diferenças na farmacocinética do Aripiprazol entre pacientes idosos sadios (65 anos ou mais) e pacientes adultos jovens (18-64 anos). Também não foi detectado qualquer efeito da idade em uma análise populacional da farmacocinética em pacientes esquizofrênicos. (ver: Advertência: Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência e Uso Geriátrico). Sexo: Tanto a Cmáx como a AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol, são 30 a 40% mais altos em mulheres que em homens, e correspondentemente, o clearance oral aparente do Aripiprazol é menor em mulheres. Estas diferenças, entretanto, são explicadas pela diferença no peso corpóreo (25%) entre homens e mulheres. Portanto, não é recomendado ajuste de dose baseado no sexo. Raça: Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre o Aripiprazol. Uma avaliação de farmacocinética na população não revelou evidências clinicamente relevantes relacionadas à raça na farmacocinética do Aripiprazol. Portanto não é recomendado ajuste de dose baseado na raça. Fumantes: Baseado em estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, o Aripiprazol não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito na farmacocinética do Aripiprazol. Em concordância com estes resultados in vitro, a avaliação da farmacocinética na população não revelou qualquer diferença farmacocinética relevante entre fumantes e não-fumantes. Não é recomendado ajuste posológico. Insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30mL/min), a Cmáx de Aripiprazol (dada em uma dose única de 15 mg) e de dehidro-Aripiprazol aumentaram 36% e 53% respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol e 7% maior para dehidro-Aripiprazol. A excreção renal de Aripiprazol inalterado e do dehidro-Aripiprazol é menor que 1% da dose. As características farmacocinéticas de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol mostraram ser semelhantes em pacientes adultos com insuficiência renal grave e em voluntários jovens sadios. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Insuficiência hepática: Em um estudo com dose única (15 mg de Aripiprazol) em indivíduos com variados graus de cirrose hepática (classes Child- Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol comparada a de pacientes saudáveis aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Nenhuma destas diferenças necessitou ajuste de dose. Um estudo com pacientes adultos com variados graus de cirrose hepática não revelou um efeito significativo da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol.
Resultados de eficácia
Esquizofrenia A eficácia de ABILIFY no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados com placebo, com pacientes internados com recidiva aguda, que preenchiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro destes cinco estudos incluíram também um grupo de controle ativo com risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). Estes estudos não foram desenhados para uma comparação entre ABILIFY e os comparadores ativos. Em quatro estudos positivos para ABILIFY, foram usados quatro instrumentos para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário de vários itens de psicopatologia geral usado para avaliar os efeitos do tratamento farmacológico em esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é um subgrupo de itens dentro da PANSS que avalia sete sintomas positivos da esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, alucinação, excitação, grandiosidade, desconfiança/ perseguição, e hostilidade). A subescala negativa da PANSS é um subgrupo de itens dentro da PANSS que avalia sete sintomas negativos da esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, contato pobre, isolamento, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/ fluência de discurso, pensamento estereotipado). A avaliação pela Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador hábil, altamente familiar com as manifestações da esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Estudo 1: Em um estudo de 4 semanas, (n=414) comparando duas doses fixas de ABILIFY (15 ou 30mg/dia) e haloperidol (10mg/dia) com placebo, ambas as doses de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e na escala CGI-gravidade. Adicionalmente, a dose de 15mg/dia foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS. Estudo 2: Em um estudo de 4 semanas, (n=404) comparando duas doses fixas de ABILIFY (20 ou 30mg/dia) e risperidona (6mg/dia) com placebo, ambas as dose de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, na subescala positiva da PANSS, na subescala negativa da PANSS e na escala CGI-gravidade. Estudo 3: Em um estudo de 6 semanas, (n=420) comparando três doses fixas de ABILIFY (10, 15 ou 20 mg/dia) com placebo, todas as três doses de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e na subescala negativa da PANSS. Estudo 4: Em um estudo de 6 semanas (n = 367) comparando três doses fixas de ABILIFY (2, 5 ou 10 mg / dia) com placebo, a dose de 10 mg de ABILIFY foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, a medida de desfecho primário do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não foram superiores ao placebo na medida de desfecho primário. Estudo 5: Em um estudo de 4 semanas (n=103) comparando ABILIFY em uma variação de 5 a 30 mg/dia ou haloperidol 5 a 20 mg/dia com placebo, haloperidol mostrou-se superior ao placebo na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário de vários itens de psicopatologia geral tradicionalmente usado para avaliar os efeitos do tratamento farmacológico em psicoses, e em uma análise baseada na escala CGI-gravidade, as medidas primárias para este estudo. ABILIFY foi significativamente diferente do placebo somente na análise baseada na escala CGI-gravidade. Desta maneira, a eficácia das doses 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg diárias foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Não houve evidência em nenhum estudo de que grupos tratados com maiores doses tivessem qualquer vantagem sobre grupos tratados com menores doses. A análise dos subgrupos da população não revelou qualquer evidência de responsividade diferente com base na idade, sexo, ou raça. Estudo de 26 semanas versus placebo Um estudo de longa duração incluiu 310 pacientes esquizofrênicos que estavam estáveis do ponto de vista de sintomas com o uso de outras medicações antipsicóticas há pelo menos 3 meses. Estes pacientes tiveram suas medicações retiradas e foram randomizados para ABILIFY 15mg ou placebo, para avaliação de recaída ao longo de 26 semanas. A recaída foi definida como um escore da CGI-Melhora >= 5 (piora mínima), escore >= 5 (moderadamente grave) no item de hostilidade ou atitude não-cooperativa da PANSS, ou como um aumento >= 20% na PANSS total. Como resultado, os pacientes recebendo ABILIFY 15mg tiveram um tempo significantemente maior para ocorrência de recaída comparados aos pacientes recebendo placebo, ao longo de 26 semanas. Além disso, neste estudo, o Aripiprazol proporcionou melhora significantemente maior na manutenção do efeito em comparação ao placebo. Mania Bipolar A eficácia de ABILIFY no tratamento dos episódios de mania aguda foi estabelecida em dois estudos controlados com placebo de 3 semanas em pacientes hospitalizados e em um estudo de 12 semanas, com controle ativo, em pacientes ambulatoriais e hospitalizados, que preenchiam os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos, e pacientes cicladores rápidos ou não. O instrumento primário utilizado para avaliação dos sintomas maníacos foi a escala de avaliação de sintomas maníacos Young Mania Rating Scale (Y-MRS), uma escala de 11 itens de avaliação clínica tradicionalmente utilizada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca em uma faixa de 0 (sem sinais ou sintomas maníacos) a 60 (pontuação máxima). Instrumentos secundários chave incluiram a versão bipolar da escala de impressão clínica global Clinical Global Impression Bipolar (CGI-BP). Em dois estudos positivos controlados com placebo de 3 semanas (n=268; n=248) que avaliaram ABILIFY 15 ou 30mg/dia uma vez ao dia, ABILIFY foi superior ao placebo na redução do Escore Total da Y-MRS e Escore de Gravidade de Doença da CGI-BP (mania). Um estudo foi conduzido em pacientes que preenchiam os critérios DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódio maníaco ou misto recente. A primeira fase deste estudo foi um período aberto de estabilização em que pacientes hospitalizados ou ambulatoriais estiveram clinicamente estáveis com ABILIFY (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com dose inicial de 30 mg/dia) por 6 semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados em seguida, de modo duplo-cego, com a mesma dose de ABILIFY que estava sendo administrada no final do período de estabilização ou placebo. Estes pacientes foram então monitorados para recaída maníaca ou depressiva. Durante a fase de randomização, ABILIFY foi superior ao placebo em relação ao tempo de recaídas afetivas combinadas (maníaco e depressivo), a medida primária de resultados para este estudo. A maioria desses surtos foram devido episódios de mania e em menor número, episódios depressivos. Não há dados suficientes para saber se ABILIFY é eficaz em retardar o tempo para ocorrência de depressão em pacientes com Transtorno Bipolar I. Uma análise de subgrupos da população não revelou qualquer evidência clara da responsividade diferencial com base na idade e sexo, no entanto, houve número de pacientes insuficientes em cada um dos grupos étnicos para avaliar adequadamente as diferenças inter-grupos.
Modo de usar
ABILIFY pode ser administrado independente das refeições, uma vez que biodisponibilidade oral de ABILIFY não é afetada pela presença de alimentos.
Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Uso Geriátrico Dos 8456 pacientes tratados com Aripiprazol em estudos clínicos, 1000(12%) tinham 65 anos ou mais e 794 (9%) tinham 75 anos ou mais. A maioria (87%) dos 1000 pacientes foi diagnosticada com Demência de Alzheimer. Estudos de Aripiprazol controlados com placebo em esquizofrenia ou mania bipolar não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se esta população responde diferentemente em relação aos pacientes jovens. Entretanto, não houve efeito da idade na farmacocinética de uma dose única de 15 mg de Aripiprazol. O clearance de Aripiprazol diminuiu 20% em pacientes idosos (65 anos ou mais) quando comparados a pacientes jovens (18 a 64 anos), mas não houve efeito detectável da idade sobre a análise farmacocinética dos pacientes com esquizofrenia. Estudos em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer sugeriram que pode haver um perfil de tolerabilidade diferente nesta população quando comparada aos pacientes jovens com esquizofrenia. (ver: Eventos Adversos Cerebrovasculares, Incluindo AVC, em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência e Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência). A segurança e eficácia de ABILIFY no tratamento de pacientes com psicose associada com demência de Alzheimer ainda não foi estabelecida. Se o médico prescritor optar por tratar estes pacientes com ABILIFY, deve monitorá-lo). Uso pediátrico Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças e adolescentes menores de 18 anos.
Armazenagem
ABILIFY deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
Dizeres legais
Reg. MS 1.0180.0279 Farm. Bioq. Resp.: Dra. Tathiane Aoqui de Souza CRF-SP no26.655 Importado por, Distribuído por: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A. Rua Carlos Gomes, 924 – Santo Amaro – São Paulo – SP CNPJ 56998982/0001-07 – Indústria Brasileira Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company Humacao Porto Rico Embalado por: Bristol-Myers Squibb Australia Pty. Ltd. Victoria – Austrália Produto Sob Licença de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.