Princípio ativo: cloridrato de anagrelida
Agrylin ®
cloridrato de anagrelida
Forma Farmacêutica, via de administração e apresentação comercializada:
Cápsula gelatinosa dura 0,5 mg – caixa contendo 100 cápsulas
Uso Oral
Uso Adulto e Pediátrico (crianças acima de 7 anos)
COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula contém:
anagrelida (na forma de cloridrato)……………………………0,5 mg
excipiente* q.s.p………………………………1 cápsula
*(povidona, lactose anidra, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O modo como Agrylin® atua no organismo para reduzir a contagem de plaquetas não é totalmente compreendido. Sabe-se que a anagrelida, princípio ativo de Agrylin® reduz o número de plaquetas produzidas pela medula óssea, o que resulta em uma redução da contagem plaquetária no sangue para níveis normais
Agrylin
Embora Agrylin® reduza a contagem plaquetária, o medicamento não afeta o processo natural de coagulação sanguínea
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Agrylin®é indicado para o tratamento da trombocitemia essencial, uma doença que ocorre quando a medula óssea produz um tipo de célula sanguínea, chamada plaqueta, em grande quantidade. Um grande número de plaquetas no sangue pode causar problemas graves de circulação e coagulação do sangue.
QUANDO NÃO DEVO UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-indicações:
Não tome Agrylin® se:
? For alérgico a anagrelida ou qualquer outro componente da fórmula
? Tiver problemas hepáticos graves (disfunção hepática severa);
? Estiver grávida ou amamentando.
Advertências:
Agrylin® só deve ser usado em caso de absoluta necessidade e sob cuidados especiais (por exemplo, doses menores) se você tiver ou já teve alguma das seguintes situações:
? Doenças cardíacas;
? Problemas hepáticos médio a moderado;
? Problemas renais Gravidez e amamentação:
O médico deve orientar as mulheres em idade fértil em tratamento com Agrylin® a não engravidarem. Elas devem ser orientadas a utilizar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento.
As mulheres não devem amamentar durante o tratamento. Deve-se optar pela interrupção da amamentação ou do tratamento, conforme orientação do médico. Precauções:
Geralmente, a interrupção do tratamento é seguida pelo aumento da contagem de plaquetas. O médico deve fazer um acompanhamento clínico criterioso do paciente em tratamento com Agrylin®. Somente ele é quem pode suspender ou aumentar o tempo de tratamento e a dose, se necessário. É recomendada a ealização de exames cardíacos antes de iniciar o tratamento com Agrylin®. Além disso, as condições cardíacas devem ser monitoradas durante o tratamento Interações medicamentosas:
Você deve informar ao médico sobre a necessidade do uso de qualquer outro medicamento durante o tratamento com Agrylin®
Este medicamento é contra-indicado para menores de 7 anos.
"Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica"
"Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis"
"Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento".
"Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde".
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Aspecto físico:
Cápsula gelatinosa dura na cor branca contendo pó branco
Características organolépticas:
As cápsulas não possuem gosto ou odor característico
Do cápsulas devem ser tomadas com um pouco de líquido. Você não deve abrir a cápsula e diluir o conteúdo em água ou ainda mastigá-la. Você deve tomar o m edicamento no horário indicado pelo médico. Caso você esqueça de tomar o medicamento no horário marcado, tome-o assim que lembrar. A próxima cápsula deverá ser tomada no horário indicado anteriormente pelo médico. Como usar:
O tratamento deve ser iniciado de acordo com a dosagem recomendada por seu médico. Agrylin® pode ser tomado ou não durante as refeições "Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento". "Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico".
"Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento". "Este medicamento não deve ser partido ou mastigado".
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
A maioria das reações adversas que ocorreram durante o tratamento com anagrelida foi de intensidade leve e diminuíram com a continuidade do tratamento As reações adversas mais comumente relatadas foram: dor de cabeça; batimentos cardíacos acelerados; palpitação; diarréia; fraqueza; retenção de líquidos náusea; tontura, dor abdominal; dificuldade para respirar e gases.
Você deve conversar com seu médico caso ocorra alguns dos sintomas a seguir: dificuldade para respirar; batimento cardíaco acelerado ou irregular; dor no peito ou acúmulo de líquidos em torno dos tornozelos.
"Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para a comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico."
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Você deve procurar seu médico para que ele possa tomar as atitudes necessárias.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Manter à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.
O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem. Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade. Não utilize o medicamento com o prazo de validade vencido. "Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças." INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O mecanismo pelo qual a anagrelida reduz a contagem plaquetária ainda se encontra sob investigação. Estudos em pacientes apóiam a hipótese da redução da produção de plaquetas relacionada à dose, resultando na diminuição da hipermaturação dos megacariócitos. No sangue coletado de voluntários normais tratados com anagrelida, foi encontrada uma ruptura na fase pós-mitótica do desenvolvimento do megacariócito e uma redução no tamanho e ploidia do megacariócito. Em doses terapêuticas, a anagrelida não causa mudanças significativas na contagem dos leucócitos ou dos parâmetros de coagulação e pode
ler efeito menor, mas clinicamente insignificante sobre os parâmetros dos eritrócitos. A anagrelida inibe a fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Inibidores da PDEIII podem também inibir a agregação plaquetária. Entretanto, uma inibição significativa da agregação plaquetária é observada somente com doses maiores que aquelas indicadas para reduzir a contagem plaquetária. Após a administração oral 14C-anagrelida em humanos, mais de 70% da radioatividade fo ecuperada na urina. Baseado em dados limitados, existe uma tendência para linearidade entre doses de 0,5 mg e 2,0 mg. Em jejum e com doses de 0,5mg de anagrelida, a meia-vida plasmática é de 1,3 horas. Os dados disponíveis do tempo de concentração plasmática em estado de equilíbrio (steady state) em pacientes demonstram que a anagrelida não se acumula no plasma após administrações repetidas. Dois metabólitos principais têm sido identificados (RL603 e 3-hidróxi anagrelida). Não há diferenças evidentes entre grupos de pacientes (pediátricos verso pacientes adultos) para tmax e t1/2 da anagrelida, 3-hidróxi anagrelida e RL603. Dados farmacocinéticos obtidos com voluntários sadios comparando a farmacocinética da anagrelida após alimentação e jejum demonstrou que a administração de uma dose de 1 mg de anagrelida diminui o Cmax em 14% com alimentos, mas aumenta a AUC em 20%. Dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos (idade entre 7-14 anos) e adultos (idade entre 16-36 anos) com trombocitemia secundária a distúrbios mieloproliferativos indicam que a dose e o peso corporal, Cmax e AUC, de anagrelida foram mais baixos em pacientes pediátricos quando comparados a pacientes adultos (Cmax 43%, AUC 55%). Um estudo farmacocinético de dose única de 1 mg de anagrelida em pacientes com insuficiência renal severa [clea.ra.nce da creatinina <30 mL/min) não demonstrou nenhum efeito significante sobre a farmacocinética da anagrelida. Um estudo farmacocinético de dose única de 1 mg de anagrelida em pacientes com disfunção hepática moderada demonstrou um aumento de 3 vezes na exposição total (AUC) à anagrelida.
RESULTADOS DA EFICÁCIA
Um total de 942 pacientes com distúrbios mieloproliferativos, incluindo 551 pacientes com Trombocitemia Essencial (TE), 117 pacientes com Policitemia Vera (PV), 173 pacientes com Leucemia Mielóide Crônica (LMC) e 96 pacientes com outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP), foram tratados com anagrelida em 3 estudos clínicos. Pacientes com ODMP incluindo 37 pacientes com Metaplasia Mielóide com Mielofibrose (MMM) e 9 pacientes com distúrbios mieloproliferáticos não conhecidos
TE
PVt
MMM
LMC
Contagem plaquetária t 900.000 /\ l
A1 Massa de eritrócitos aumentada
Medula óssea mielofibrótica (hipocelular, fibrótica)
t 50.000 i l sem evidência de infecção
Hiperplasia profunda do megacariócito
A2 Saturação do oxigênio arterial
normal
Metaplasia proeminente do
Contagem de basófilos absolutos t 100
Ausência do cromossomo Filadélfia
A3 Esplenomegalia
Esplenomegalia
Evidência de hiperplasia da linha granulocítica na medula óssea
Massa normal de eritrócito
B1 Contagem plaquetária a 4e0.000/n l na ausêncis de
mosrgr normocrômica
Cromossomo Filadélfia presente
Ferro e ferritina sérica normais e
B2 Leucocitose (a 12.000/ \ l na ausência de infecção).
Contagem dos leucócitos pode ser variável (30.000- 1 00.000 \ l)
Fosfatase alcalina de leucócitos t limite nferior da faixa laboratorial normal
B3 fosfatase alcalina de leucócitos
Contagem plaquetária aumentada
B4 níveis séricos elevados de
pMoaicsislaócditoossedraitrlóácgirtiomsavariável;
Fosfatase alcalina leucocitária
ADiageóstico positivo se A1, A2 e
de esplenomegalia; o diagnóstico é positivo caso A1 e A2 estão presentes com qualquer dos dois de B1, B2 ou B3.
Ausência do cromossomo Filadélfia
Os pacientes foram incluídos nos estudos clínicos caso sua contagem plaquetária fosse a 900.000/ml em duas ocasiões ou a 650.000/ml em duas ocasiões com documentação dos sintomas associados com trombocitopenia. A duração média da terapia com anagrelida para pacientes TE, PV, LMC e outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP) foi de 65, 67, 40 e 44 semanas, respectivamente; 23% dos pacientes receberam tratamento por 2 anos. Os pacientes foram tratados com anagrelida com doses de 0,5 – 2,0 mg a cada 6 horas. A dose foi aumentada caso a contagem de plaquetas ainda continuasse elevada, mas não superior a 12 mg ao dia. A eficácia foi definida como redução da contagem de plaquetas para ou perto de níveis fisiológicos (1 50.000 – 400.000 / ml). O critério para definição dos indivíduos como "responsivos" foi a redução das plaquetas durante pelo menos 4 semanas para 600.000/ml ou menos, ou em pelo menos 50% do valor da linha basal. Os indivíduos tratados durante menos de 4 semanas não foram considerados avaliáveis. Os resultados encontrados são retratados graficamente ao lado:
Tempo de tratamento
Semanas
Anos
Baseline
4 12 24 48
2 3 4
Média *
1131
633 575 526 434
460 437 457
N
923 **
363 314 662 530
407 207 55
* x 10 3 / ul
** 942 indivíduos com distúrbios mieloproliferativos foram envolvidos em três pesquisas. Destes, 923 tiveram sua contagem de plaquetas acima durante os estudos.
Agrylin® foi efetivo em pacientes flebotomizados assim como em pacientes tratados concomitantemente com outras terapias incluindo hidróxiuréia, aspirina, interferon, fósforo radioativo e agentes alquilantes.
INDICAÇÕES
Agrylin® é indicado para o tratamento de pacientes com trombocitemia secundária a distúrbios mieloproliferativos, para reduzir a contagem plaquetária elevada e o risco de trombose, como também para melhora dos sintomas associados incluindo eventos trombo-hemorrágicos (vide "Resultados da Eficácia" e "Posologia").
CONTRA-INDICAÇÕES
O uso de anagrelida é contra-indicado a pacientes com disfunção hepática severa. A exposição de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa aumenta em 3 vezes (vide "Características Farmacológicas").
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO:
O tratamento com Agrylin®deve ser iniciado sob supervisão médica. As cápsulas devem ser ingeridas por via oral. Manter à temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.
POSOLOGIA
A dose inicial recomendada de Agrylin®para pacientes adultos é de 0,5 mg, quatro vezes ao dia, ou 1 mg, duas vezes ao dia, a qual deve ser mantida por pelo menos uma semana. Doses iniciais para pacientes pediátricos variam 0,5 mg por dia a 0,5 mg quatro vezes ao dia. Uma dose inicial de 0,5 mg por dia é recomendada. Tanto para pacientes adultos como pediátricos, a dosagem deve ser ajustada para a menor dose eficaz requerida para a redução e manutenção da contagem de plaquetas abaixo de 600.000/ml e preferencialmente, para a faixa normal. A dosagem deve ser aumentada em não mais que 0,5 mg/dia em qualquer semana. Não se é esperada uma dose de manutenção diferente para pacientes adultos e pediátricos. A dose não deve exceder 10 mg/dia ou 2,5 mg em uma dose única (vide "Precauções").
Não há recomendações especiais para pacientes geriátricos.
É recomendado que pacientes com disfunção hepática moderada iniciem o tratamento com anagrelida com doses de 0,5 mg/dia e que seja mantida por pelo menos uma semana com uma cuidadosa monitoração dos efeitos cardiovasculares. O uso de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa não foi estudada. O uso de Agrylin® em pacientes com disfunção hepática severa é contra-indicado (vide "Contra-Indicações"). Para monitorar os efeitos da anagrelida e a prevenção da ocorrência da trombocitopenia, a contagem plaquetária deve ser feita a cada dois dias durante a primeira semana de tratamento e depois disso semanalmente até que a dose de manutenção seja alcançada.
Caracteristicamente, a contagem plaquetária inicia sua resposta dentro de 7 a 14 dias da dose adequada. A maioria dos pacientes terá respostas adequadas em uma dose de 1,5 a 3 mg ao dia. Pacientes com conhecimento ou suspeita de doenças cardíacas, insuficiência renal ou disfunção hepática devem ser severamente monitorados.
ADVERTÊNCIAS
Sistema cardiovascular:
Agrylin® deve ser usado com precaução em pacientes com suspeita ou conhecimento de doenças cardiovasculares e somente se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais. Tendo em vista os efeitos inotrópicos positivos e os efeitos colaterais da anagrelida, é recomendado um exame cardiovascular pré-tratamento e monitoração dos efeitos cardiovasculares durante o tratamento. Em humanos, doses terapêuticas de anagrelida podem causar efeitos cardiovasculares, incluindo vasodilatação, taquicardia, palpitações e insuficiência cardíaca congestiva. Sistema Hepático:
A exposição de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa aumenta em 3 vezes (vide "Características Farmacológicas"). O uso de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa não foi estudado (vide "Características Farmacológicas"). Antes de iniciar o tratamento com anagrelida, os riscos potenciais e os benefícios da terapia em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devem ser avaliados. A redução da dose e uma cuidadosa monitoração dos efeitos cardiovasculares devem ser realizadas em pacientes com disfunção hepática moderada (vide "Posologia" para recomendações específicas de dosagem)
PRECAUÇÕES
Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência Lapp da lactose ou má-absorção de glicose-galactose não devem fazer uso deste medicamento.
Interrupção do tratamento com Agrylin®:
Geralmente, a interrupção do tratamento é seguida pelo aumento da contagem de plaquetas. Após a interrupção súbita da terapia, o aumento na contagem de plaquetas pode ser observado dentro de quatro dias.
Carcinogênese, mutagênese e danos sobre a fertilidade:
Não foi realizado nenhum estudo em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico do cloridrato de anagrelida. A anagrelida não foi genotóxica nos seguintes modelos experimentais: teste Ames, teste de mutação em célula de linfoma de camundongo (L5173Y, TK+/-), teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos e teste de micronúcleo em camundongos. Doses de anagrelida acima de 240 mg/kg/dia (1,440 mg/m2/dia, 195 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) não tiveram nenhum efeito sobre a fertilidade e a reprodução em ratos. Entretanto, em ratas fêmeas doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentavam interrupção da implantação quando administradas no início da gravidez e retardaram ou bloquearam o trabalho de parto quando administrados no final da gravidez.
Gravidez – Categoria C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. . Efeitos teratogênicos
Foram realizados estudos em ratas grávidas com doses orais até 900 mg/kg/dia (5.400 mg/m2/dia, 730 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) e em coelhas grávidas com doses orais de até 20 mg/kg/dia (240 mg/m2/dia, 32 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea), apresentando poucas evidência de infertilidade ou danos para o feto devido a anagrelida I. Efeitos não-teratogênicos
Os estudos de fertilidade e desempenho de reprodução realizados em ratas fêmeas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentavam interrupção da implantação, exercendo efeito adverso sobre a sobrevida do embrião / feto. Os estudos peri-natais e pós-natais realizados em ratas fêmeas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, causaram retardo ou bloqueio do trabalho de parto, morte das parturientes durante o parto e de seus fetos totalmente desenvolvidos, e mortalidade aumentada dos neonatos. Cinco mulheres que engravidaram enquanto se encontravam sob tratamento com anagrelida com doses de 1 a 4 mg/dia interromperam o tratamento tão logo foi percebida a gravidez. Todas apresentaram partos normais de bebês saudáveis. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de anagrelida deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar os riscos para o feto. Agrylin® não é recomendado para mulheres grávidas ou que possam engravidar. Caso seja usado na gravidez, ou a paciente venha a engravidar durante o tratamento, estas devem ser informadas sobre os riscos potenciais para o feto. As mulheres em idade fértil fazendo uso de anagrelida devem ser instruídas quanto à não engravidarem e que devem utilizar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem em tratamento com Agrylin®. O cloridrato de anagrelida pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.
Lactação:
Não se tem conhecimento se esta droga é excretada no leite humano. Em vista de muitos medicamentos serem excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas sérias do cloridrato de anagrelida para os lactentes, deve ser tomada a decisão da interrupção da lactação ou a descontinuação do tratamento, levando em conta a importância para a mãe.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Pediátrico:
Distúrbios mieloproliferativos não são comuns em pacientes pediátricos e dados limitados foram disponibilizados para esta população. Um estudo aberto de segurança e um estudo farmacocinético e/ou farmacodinâmico (vide "Características Farmacológicas") foram conduzidos em 17 pacientes pediátricos com faixa etária entre 7 e 14 anos (3 pacientes ente 7-11 anos e 9 pacientes entre 11-14 anos, idade média de 11 anos, 3 do sexo masculino e 9 do sexo feminino) com trombocitemia secundária (TE) comparados com 1 3 pacientes adultos (faixa etária de 63 anos, 9 do sexo masculino e 9 do sexo feminino). Antes de entrar no estudo, 1 6 dos 1 7 pacientes pediátricos e 1 3 dos 1 3 pacientes adultos já haviam recebido o tratamento com anagrelida durante 2 anos em média. No início, a dose média diária, determinada pela revisão retrospectiva dos registros individuais, para pacientes pediátricos e adultos com TE que receberam anagrelida antes de entrar no estudo foi de 1 mg para cada um dos três grupos (7-11 anos, 11-14 anos e pacientes adultos).
A dose inicial para os pacientes envolvidos no estudo foi de 0,5 mg uma vez ao dia. Na conclusão do estudo, a dose média total de manutenção foi similar em todos os grupos, média de 1,75 mg para pacientes com idade de 7-11 anos, 2 mg para pacientes com idade de 11-14 anos e 1,5 mg para pacientes adultos.
0 estudo avaliou o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da anagrelida, incluindo a contagem plaquetária (vide "Características Farmacológicas"). A freqüência dos efeitos adversos observados em pacientes pediátricos foi similar à observada em pacientes adultos. Os efeitos adversos mais comuns observados em pacientes pediátricos foram: febre, epistaxe, dor de cabeça e fadiga durante os 3 meses de estudo com o tratamento com anagrelida. Os eventos adversos que foram relatados nestes pacientes pediátricos antes do estudo e foram considerados como relacionados ao tratamento com anagrelida baseados em revisão anteriores foram: palpitações, dor de cabeça, náusea, vomito, dor abdominal, dores nas costas, anorexia, fadiga e câimbras musculares. Foram observados em alguns pacientes episódios de aumento da pulsação e diminuição da pressão sanguínea sistólica ou diastólica além das médias normais de ausência dos sintomas clínicos. Os eventos adversos relatados foram consistentes com o perfil farmacológico conhecido da anagrelida e da doença. Não houve nenhuma diferença com os tipos de eventos adversos observada com os pacientes pediátricos quando comparados com os pacientes adultos. Nenhuma diferença total com relação a dose e a segurança foram observadas entre pacientes pediátricos e pacientes adultos. Em outro estudo aberto, a anagrelida foi usada com sucesso em 12 pacientes pediátricos (faixa etária de 6,3 a 17,4 anos; 6 do sexo masculino e 6 do sexo feminino), incluindo 3 pacientes com TE, 2 pacientes com LMC,
1 paciente com PV e 1 paciente com ODMP. Os pacientes iniciaram a terapia com 0,5 mg quatro vezes ao dia até a dose máxima diária de 10 mg. A duração média de tratamento foi de 13,1 meses com faixa de 3,1 a 92 meses. Três pacientes receberam tratamento durante mais de três anos. Outros eventos adversos reportados em relatos espontâneos e revisões de literatura incluem anemia, fotossensitividade cutânea e contagem de leucóticos elevada.
Uso em Idosos:
Do número total de pacientes envolvidos nos estudos clínicos com Agrylin®, 42,1% tinham 65 anos ou mais, enquanto 14,9% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença total na segurança e eficácia foi observada em pacientes idosos ou mais jovens e em outras experiências clínicas relatadas não foi identificada nenhuma diferença entre pacientes idosos ou jovens, porém, alguns pacientes idosos podem ter uma sensibilidade maior.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para avaliar as possíveis interações entre a anagrelida e outras drogas. Estudos de interaçãoin vivorealizados em humanos demonstraram que a digoxina e a varfarina não afetam as propriedades farmacocinéticas da anagrelida e vice-versa. Os medicamentos usados com maior freqüência de forma concomitante com anagrelida foram: ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, furosemida, ferro, ranitidina hidroxiuréia e alopurinol. Apesar de não terem sido realizados estudos adicionais de interação medicamentosa, não houve evidências clínicas sugestivas de interação entre anagrelida com qualquer dos compostos citados anteriormente. Um estudo sobre interação realizado em humanos com uma dose única de I mg de anagrelida administrada concomitantemente com uma dose única de 900 mg de ácido acetilsalicílico foi geralmente bem tolerada. Não houve nenhum efeito sobre o tempo de sangramento, PT ou aPTT. Clinicamente, não foi observada nenhuma interação farmacocinética entre a anagrelida e o ácido acetilsalicílico. No mesmo estudo, o uso isolado do ácido acetilsalicílico produziu uma inibição marcada na agregação plaquetária ex vivo. A anagrelida sozinha não produz nenhum efeito sobre a agregação plaquetária, mas realçou a inibição da agregação plaquetária pelo ácido acetilsalicílico. A anagrelida é metabolizada, pelo menos em parte, pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina, e tais medicamentos poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa o clearance da anagrelida. A anagrelida demonstra ter uma atividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá constituir um potencial teórico para interação com outros medicamentos co-administrados que compartilhem o mesmo mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina. A anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Os efeitos de medicamentos com propriedades similares, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida. Existe um único relato de que o sucralfato possa interferir com a absorção da anagrelida.
Interações com alimentos:
A alimentação não apresentou efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade da anagrelida. Alterações de Exames Laboratoriais:
Agrylin
Enquanto a contagem de plaquetas estiver sendo diminuída (geralmente durante as duas primeiras semanas do tratamento), devem ser monitorados os seguintes parâmetros: contagem sanguínea (hemoglobina, leucócitos), função hepática (SGOT, SGPT) e a função renal (creatinina sérica e uréia) = m 9 pacientes que receberam uma única dose de 5 mg de anagrelida, a pressão sangüínea em pé diminuiu uma média de 22/15 mriiHg, normalmente acompanhada de tontura. Foram observadas mudanças mínimas na pressão sanguínea somente depois de uma dose de 2 mg.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS:
A análise dos eventos adversos em uma população de 942 pacientes diagnosticados com doenças mieloproliferativas de etiologias variadas (TE: 551; PV: 117 ODMP:274) mostrou que todos apresentaram o mesmo perfil de eventos adversos. Enquanto a maioria dos eventos adversos relatados durante a terapia com anagrelida foi de intensidade leve e diminuíram com a continuidade, foram relatados eventos adversos sérios em alguns pacientes. As reações adversas sérias ncluíram os seguintes eventos: insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomegalia, bloqueio atrio-ventricular completo fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, pericardite, efusão pericardial, efusão pleural, infiltrado pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, pancreatite, ulceração gastroduodenal e ataque epiléptico. Dos 942 pacientes tratados com anagrelida com duração média de aproximadamente 65 semanas 161 (17%) descontinuaram o estudo devido a eventos adversos ou resultados anormais nos testes laboratoriais. Os eventos adversos mais comuns foram enxaqueca, diarréia, edema, palpitação e dor abdominal. Geralmente, a taxa de ocorrência de eventos adversos foi de 17,9 por 1.000 dias de tratamento. A taxa de ocorrência de eventos adversos aumentou com doses mais elevadas de anagrelida. As reações adversas relatadas com maior freqüência em estudos clínicos para anagrelida (em 5% ou mais dos 592 pacientes com doenças mieloproliferativas), foram:
Enxaquecas
43,5%
Dispnéia
11,9%
Taquicardia
7,5%
Palpitações
26,1%
Flatulência
10,2%
Faringite
6,3%
Diarréia
25,7%
Vômito
9,7%
Mal estar
6,4%
Astenia
23,1%
Febre
3,9%
Tosse
6,3%
Edema, outros
20,6%
Edema periférico
3,5%
Parestesia
5,9%
Náusea
17,1%
Erupção cutânea
Dor nas costas
5,9%
Dor Abdominal
16,4%
incluindo urticária
3,3%
Prurido
5,5%
Tontura
15,4%
Dor torácica
7,8%
Dispepsia
5,2%
Dor, outras
15,0%
Anorexia
7,7%
Os eventos com incidência de 1% até < 5% incluem
Todo o Sistema Corpóreo – Sintomas semelhantes aos da gripe, calafrios, fotossensibilidade
Sistema cardiovascular – Arritmia, hemorragia, hipertensão, doenças cardiovasculares, angina de peito, insuficiência cardíaca, hipotensão postural, trombose vasodilatação, enxaqueca, síncope.
Sistema Gastrintestinal – Constipação, distúrbios GI, hemorragia GI, gastrite, erupção estomacal aftosa, melena, eructação Sistema Hêmico e Linfático – Anemia, trombocitopenia, equimose, linfoadenopatia.
As contagens inferiores a 100.000/ml ocorreram em 34 pacientes (TE: 35; PV: 9; ODMP: 40), redução para 50.000 ocorreu em 44 pacientes (TE: 7, PV: 6; ODMP
31) enquanto se encontravam sob terapia de anagrelida. Foi constatada a recuperação da trombocitopenia prontamente após a descontinuação de anagrelida
Sistema Hepático – Durante a terapia foram observadas enzimas hepáticas elevadas em 3 pacientes (TE: 2; ODMP: 1)
Sistema Músculo-esquelético – Artralgias, mialgia, câimbras nas pernas.
Sistema Nervoso Central – Depressão, sonolência, confusão, insônia, nervosismo, amnésia
Desordens Nutricionais – Desidratação
Sistema Respiratório – Rinite, epistaxe, doença respiratória, sinusite, pneumonia, bronquite, asma Sistema Cutâneo e Anexos – Doenças de pele, alopecia
Sentidos – Ambliopia, visão anormal, tinito, anormalidade do campo visual, diplopia Sistema Urogenital – Disúria, hematúria
Ocorreram anormalidades renais em 15 pacientes (TE: 10; PV:4; ODMP:1).
Seis TE, 4 PV e 1 com ODMP apresentam insuficiência renal (aproximadamente 1%) enquanto se encontravam sob tratamento com anagrelida; em 4 casos a insuficiência renal foi considerada como possivelmente relacionada ao tratamento com anagrelida. Nos 11 pacientes remanescentes foi constatada insuficiência renal pré-existente. As doses variaram de 1,5-6,0 mg/ dia com períodos de exposição de 2 a 12 meses.
Não foi necessário ajuste de doses devido a insuficiência renal. O perfil dos eventos adversos nos três estudos clínicos com anagrelida (em 5% ou mais dos 942 pacientes com distúrbios mieloproliferativos) é demonstrado no gráfico a seguir:
"Atenção: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para a comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico."
SUPERDOSE
Toxicidade Aguda e Sintomas
Doses orais únicas de cloridrato de anagrelida de 2,500, 1,500 e 200 mg/kg não foram letais em camundongos, ratos e macacos respectivamente. Os sintomas de toxicidade aguda foram: atividade motora diminuída em camundongos e ratos e fezes soltas e apetite diminuído em macacos. Não há relatos de super-dosagem com cloridrato de anagrelida. A redução plaquetária decorrente da terapia com anagrelida está relacionada à dose portanto, espera-se que em casos de superdosagem ocorra trombocitopenia, com potencial para causar sangramento. Caso ocorra superdosagem, também pode ser esperada a ocorrência de toxicidade do sistema nervoso central e cardíaco.
Administração e Tratamento
Em casos de superdosagem, é necessária a supervisão clínica estreita do paciente; incluindo especialmente o monitoramento da contagem das plaquetas quanto à trombocitopenia. A dosagem deve ser diminuída ou interrompida, caso apropriado, até que a contagem de plaquetas retorne a sua faixa normal.
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