Princípio ativo: tadalafila
ADCIRCA®
tadalafila D.C.B. 08253
APRESENTAÇÕES
ADCIRCA é apresentado na forma de comprimidos revestidos contendo 20 mg de tadalafila, em embalagens contendo 60 comprimidos.
EXCLUSIVAMENTE PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
tadalafila………………….20 mg
Excipientes: lactose monoidratada, hidroxipropilcelulose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
INDICAÇÕES
ADCIRCA é destinado ao tratamento de hipertensão arterial pulmonar (HAP).
RESULTADOS DE EFICÁCIA ADCIRCA para hipertensão arterial pulmonar: Foi realizado um estudo placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, de 16 semanas em 405 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP), definida como pressão artenal pulmonar média em repouso (PAPm) > 25 mmHg, pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) < 15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) > 3 unidades de Wood via cateterização cardíaca direita. As terapias basais permitidas incluíram bosentana (dose de manutenção de até 125 mg duas vezes ao dia) e anticoagulantes crômcos. Não foi permitido o uso de prostaciclina ou análogos, L-arginina, inibidor da fosfodiesterase ou outras medicações para HAP crónica.
Os indivíduos foram randomicamente designados para 1 dos 5 grupos de tratamento (tadalafila 2,5; 10; 20; 40 mg ou placebo) em uma proporção de 1:1:1:1:1. Os indivíduos tinham que ter no mínimo 12 anos de idade e ter diagnóstico de HAP, que deveria ser idiopática, relacionada à doença vascular do colágeno, uso de anorexígeno, infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), associada a um defeito no septo interatrial ou associada a reparo cirúrgico de uma derivação sistémico-pulmonar congénita com no mínimo um ano de duração (por exemplo, defeito no septo intraventricular, dueto arterioso patente). Pacientes com histórico de doença cardíaca esquerda, insuficiência renal grave ou hipertensão pulmonar relacionada a outras condições, além das especificadas nos critérios de inclusão, não foram elegíveis para admissão no estudo.
A idade média de todos os indivíduos era de 54 anos (variação de 14 a 90 anos) com a maioria dos indivíduos sendo caucasiana (81%) e do sexo feminino (78%). As etiologias da HAP foram predominantemente HAP idiopática (61%) e relacionada à doença vascular do colágeno (23%). Mais da metade dos indivíduos estudados (53%) estava recebendo terapia concomitante com bosentana. A maioria dos indivíduos tinha Classe Funcional III (65%) ou II (32%) da Organização Mundial de Saúde (OMS). A distância caminhada média em 6 minutos (6-MWD) foi de 343 metros. Dos 405 indivíduos, 341 completaram o estudo.
O resultado primário de eficácia foi a alteração na distância caminhada em 6 minutos (6-MWD) do início até a semana 16. No grupo de tratamento com ADCIRCA 40 mg, o aumento da alteração média ajustado com placebo na 6-MWD foi de 33 metros (I.C. 95% 15 a 50 metros; p= 0,0004). A melhora na 6-MWD foi aparente com 8 semanas de tratamento e foi mantida na semana 12 e na semana 16.
As alterações ajustadas com placebo na 6-MWD em 16 semanas foram avaliadas nos subgrupos. Em pacientes tomando apenas ADCIRCA 40 mg (ou seja, sem bosentana concomitante), a alteração média ajustada com placebo na 6-MWD foi de 44 metros. Em pacientes tomando ADCIRCA 40 mg e terapia concomitante com bosentana, a alteração média ajustada com placebo na 6-MWD foi de 23 metros.
Houve menos piora clínica (definida como morte, transplante de pulmão, septostomia atrial, hospitalização devido à piora da HAP, início de nova terapia para HAP [prostaciclina ou análogo, antagonista do receptor da endotelina, inibidor da PDE5] ou piora na Classe Funcional da OMS) no grupo tratado com ADCIRCA 40 mg comparado com o grupo placebo e com os grupos que usaram doses menores de ADCIRCA.
Número (porcentagem) com Piora Clínica3
ADCIRCA
Placebo N= 82
2,5 mg N= 82
10 mg N= 80
20 mg N= 82
40 mg
N= 79
Total com piora clínica
13 (16)
10(12)
7(9)
8(10)
4(5)
Morte
1
0
1
0
0
Hospitalização por piora da HAP
2
2
3
0
1
Nova terapia para HAP
0
1
0
2
1
Piora na classe da OMS
11
10
6
6
3
a Os indivíduos podem ser contados em mais de uma categoria.
Tratamento a Longo Prazo da Hipertensão Arterial Pulmonar: Os pacientes (N= 357) do estudo placebo-controlado foram admitidos em um estudo de extensão de longo prazo. Desses pacientes, 311 foram tratados com tadalafila por no mínimo 6 meses e, 182, por 1 ano (exposição mediana de 356 dias; variação de 2 dias a 415 dias). A taxa de sobrevivência no estudo de extensão foi de 96,5 por 100 pacientes por ano. Na falta de um grupo controle, esses dados devem ser interpretados cautelosamente.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição: ADCIRCA, um tratamento oral para hipertensão arterial pulmonar, é um inibidor seletivo e reversível da guanosina monofosfato cíclica (GMPc) – fosfodiesterase específica tipo 5 (PDE5). A tadalafila tem fórmula empírica C22H19N304 representando um peso molecular de 389,41. O nome químico é pirazino[l,2:l,6]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona, 6-(l,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-,(6R,12aR). É um sólido cristalino praticamente insolúvel em água e muito pouco solúvel em etanol.
Propriedades farmacodinâmicas: A tadalafila é um inibidor seletivo e potente da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação da guanosina monofosfato cíclica (GMPc). A hipertensão arterial pulmonar está associada com a liberação prejudicada de óxido nítrico pelo endotélio vascular e consequente redução de concentrações de GMPc dentro do músculo liso vascular pulmonar. A PDE5 é a fosfodiesterase predominante no sistema vascular pulmonar. A inibição da PDE5 pela tadalafila aumenta as concentrações de GMPc, resultando no relaxamento do músculo liso vascular pulmonar e na vasodilatação da rede vascular pulmonar.
Estudos in vitro mostraram que a tadalafila é um inibidor seletivo da PDE5, que é uma enzima encontrada na musculatura lisa do corpo cavernoso, próstata e bexiga, bem como em musculatura lisa vascular e visceral, musculoesquelético, plaquetas, rins, pulmões, cerebelo e pâncreas. O efeito da tadalafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases. A tadalafila é mais que 10.000 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE1, PDE2, PDE4 e PDE7, enzimas que são encontradas no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado, leucócitos, musculoesquelético e outros órgãos. A tadalafila é mais que 10.000 vezes mais potente para PDE5 que para PDE3, uma enzima encontrada no coração e vasos sanguíneos. Esta seletividade para a PDE5 sobre PDE3 é importante porque PDE3 é uma enzima envolvida na contratilidade cardíaca. Adicionalmente, a tadalafila é aproximadamente 700 vezes mais potente para PDE5 que para PDE6, uma enzima encontrada na retina e que é responsável pela fototransdução. A tadalafila é também mais que 9.000 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE8, 9 e 10. A tadalafila é 14 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE11A1
e 40 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE11A4, duas das quatro formas conhecidas da PDE11. A PDE11 é uma enzima encontrada na próstata humana, testículos, musculoesquelético e em outros tecidos. In vitro, a tadalafda inibe a PDE11A1 recombinante humana e, em menor grau, as atividades da PDE11A4 em concentrações dentro da faixa terapêutica. A distribuição nos tecidos e os efeitos fisiológicos da inibição da PDE8 até PDE11 não foram esclarecidos.
Estudos sobre a visão: Em um estudo para avaliar os efeitos da tadalafda (40 mg) sobre a visão, não foi detectada dificuldade de discriminação de cor (azul/verde) usando o teste de coloração de Famsworth-Munsell 100. Este achado é consistente com a baixa afinidade da tadalafda pela PDE6 comparada a PDE5. Além disso, não foram observados efeitos na acuidade visual, eletrorretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Cruzando todos os estudos clínicos, os registros de alterações na visão de cor foram raros (< 0,1%).
Estudos na frequência cardíaca e pressão arterial: Tadalafda (20 mg) administrada a indivíduos sadios não produziu diferença significativa, comparando-se ao grupo placebo na pressão sanguínea sistólica e diastólica em decúbito horizontal (diminuição máxima média de 1,6/0,8 mmHg, respectivamente), na pressão sanguínea sistólica e diastólica em pé comparada ao placebo (diminuição máxima média de 0,2/4,6 mmHg, respectivamente), e não houve alteração significativa na frequência cardíaca. Efeitos maiores foram relatados entre indivíduos recebendo nitratos concomitantemente (ver CONTRAINDICAÇÕES).
Efeitos na pressão arterial quando administrado com anti-hipertensivos:
Amlodipina: Um estudo avaliou a interação entre amlodipina (5 mg diariamente) e tadalafda 10 mg. Não houve nenhum efeito da tadalafda nos níveis sanguíneos de amlodipina e nenhum efeito da amlodipina nos níveis sanguíneos de tadalafda. A redução média na pressão arterial sistólica/diastólica em decúbito horizontal devido à tadalafda a 10 mg nos indivíduos tomando amlodipina foi de 3/2 mmHg, comparado com placebo. Em um estudo semelhante usando tadalafda 20 mg, não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre a tadalafila e o placebo nos indivíduos tomando amlodipina.
Bloqueadores do receptor de angiotensina II (com e sem outros anti-hipertensivos): Um estudo avaliou a interação entre bloqueadores do receptor de angiotensina II e tadalafila 20 mg. Os indivíduos no estudo estavam tomando qualquer bloqueador do receptor da angiotensina II comercializado, ou sozinho, como um componente de um produto combinado, ou como parte de um esquema anti-hipertensivo múltiplo. Após a administração, as medidas ambulatórias da pressão arterial revelaram diferenças entre a tadalafila e o placebo de 8/4 mmHg na pressão arterial sistólica/diastólica.
Bendroflumetiazida: Um estudo avaliou a interação entre bendroflumetiazida (2,5 mg diariamente) e tadalafila 10 mg. Após a administração, a redução média na pressão arterial sistólica/diastólica em decúbito horizontal devido à tadalafila 10 mg em indivíduos tomando bendroflumetiazida foi de 6/4 mmHg, comparada com placebo.
Enalapril: Um estudo avaliou a interação entre enalapril (10 a 20 mg diariamente) e tadalafila 10 mg. Após a administração, a redução média na pressão arterial sistólica/diastólica em decúbito horizontal devido à tadalafila 10 mg em indivíduos tomando enalapril foi de 4/1 mmHg, comparada com placebo.
Metoprolol: Um estudo avaliou a interação entre metoprolol de liberação controlada (25 a 200 mg diariamente) e tadalafila 10 mg. Após a administração, a redução média na pressão arterial sistólica/diastólica em decúbito horizontal devida à tadalafila 10 mg em indivíduos tomando metoprolol foi de 5/3 mmHg, comparada com placebo.
Efeitos na eletrofísiologia cardíaca: O efeito de uma dose única de 100 mg de tadalafila (2,5 vezes a dose recomendada) no intervalo QT foi avaliado quando a concentração máxima de tadalafila foi atingida em um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e ativo-controlado (ibutilida intravenosa) em 90 homens sadios entre 18 e 53 anos. A alteração média no QTC (Correção de Fridericia do QT) para tadalafila, em relação ao placebo, foi de 3,5 milissegundos (I.C. 90% bilateral= 1,9; 5,1). A alteração média no QTC (correção individual do QT) para tadalafila, em relação ao placebo, foi de 2,8 milissegundos (I.C. 90% bilateral= 1,2; 4,4). Nesse estudo, o aumento médio na frequência cardíaca associado com uma dose de 100 mg de tadalafila comparado com placebo foi de 3,1 batimentos por minuto.
Efeitos no teste de esforço com exercícios: Os efeitos da tadalafila na função cardíaca, hemodinâmica e tolerância a exercícios foram investigados em um único estudo de
farmacologia clínica. Nesse estudo cruzado e cego, foram admitidos 23 indivíduos com doença da artéria coronária estável e evidências de isquemia cardíaca induzida por exercícios. O resultado primário foi o tempo até a isquemia cardíaca. A diferença média no tempo total de exercício foi de 3 segundos (tadalafila 10 mg menos placebo), que não representou nenhuma diferença clinicamente significativa. Outras análises estatísticas demonstraram que a tadalafila foi semelhante ao placebo em relação ao tempo até ocorrer a isquemia. Foi interessante notar, nesse estudo, que em alguns indivíduos que receberam tadalafila seguida por nitroglicerina sublingual no período após o exercício, foram observadas reduções clinicamente significativas na pressão arterial, consistente com o aumento causado pela tadalafila nos efeitos redutores da pressão arterial dos nitratos.
Estudos sobre a espermatogênese: Três estudos foram conduzidos em homens para avaliar o efeito potencial da tadalafila 10 mg (um estudo de 6 meses) e 20 mg (um estudo de 6 meses e um estudo de 9 meses), administrada diariamente, sobre a espermatogênese. Não houve efeitos adversos sobre a morfologia ou motilidade do espermatozóide em qualquer um dos três estudos. No estudo de 6 meses na dose diária de 10 mg de tadalafila e no estudo de 9 meses na dose diária de 20 mg de tadalafila, os resultados mostraram uma diminuição na concentração espermática média em relação ao placebo, embora estas diferenças não tenham sido clinicamente significativas. Este efeito não foi visto no estudo de 20 mg de tadalafila administrada por 6 meses. No estudo de 9 meses, a diminuição na concentração espermática foi associada à uma frequência ejaculatória mais alta. A frequência de ejaculação não foi avaliada nos estudos de 6 meses. Além disso, não houve efeito adverso sobre as concentrações médias dos hormônios reprodutivos, testosterona, hormônio luteinizante ou hormônio folículo-estimulante com ambas as doses de 10 ou 20 mg de tadalafila comparadas com placebo. Propriedades farmacocinéticas: Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva – AUC) da tadalafila aumenta proporcionalmente com a dose em indivíduos saudáveis. Entre 20 e 40 mg, é observado um aumento na exposição menor que o proporcional. Durante a dose diária de tadalafila 20 e 40 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5 dias e a exposição é aproximadamente 1,5 vezes daquela alcançada depois da dose única.
Absorção: No estado de equilíbrio, a concentração plasmática máxima observada (Cmáx) de tadalafila é alcançada entre 2 e 8 horas (tempo mediano de 4 horas) após a administração. A velocidade e extensão da absorção da tadalafila não são influenciadas pela alimentação, portanto ADCIRCA pode ser tomado com ou sem alimento.
Distribuição: O volume aparente de distribuição médio através da administração oral é de aproximadamente 77 litros no estado de equilíbrio, indicando que a tadalafila é distribuída nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% da tadalafila está ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo: A tadalafila é predominantemente metabolizada pela CYP3A4 a um metabólito catecol. O metabólito catecol passa por uma extensiva metilação e glucuronidação para formar o metilcatecol e a glucuronida metilcatecol conjugada, respectivamente. O principal metabólito circulante é a glucuronida metilcatecol. As concentrações de metilcatecol são menores que 10% das concentrações de glucuronida. Dados in vitro sugerem que não é esperado que os metabólitos sejam farmacologicamente ativos nas concentrações observadas dos metabólitos. Eliminação: O clearance oral médio para a tadalafila é 3,4 L/h no estado de equilíbrio e a meia-vida média é de 16 horas em indivíduos sadios. Em pacientes com hipertensão pulmonar não recebendo bosentana concomitante, o clearance oral médio para a tadalafila é 1,6 L/h e a meia-vida média é de 35 horas. A tadalafila é excretada predominantemente como metabólitos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e, em menor extensão, na urina (aproximadamente 36% da dose).
Farmacocinética em populações especiais:
Idosos: Indivíduos idosos sadios (65 anos ou mais) tiveram um clearance oral menor de tadalafila, resultando em uma exposição (AE1C) 25% maior e nenhum efeito na CmáX em relação a indivíduos sadios de idade entre 19 e 45 anos. Este efeito da idade não é clinicamente significativo e não exige um ajuste de dose.
Insuficiência renal: Nos estudos de farmacologia clínica usando tadalafila em dose única (de 5 a 10 mg), a exposição (AUC) da tadalafila dobrou nos indivíduos com insuficiência renal leve (iclearance de creatinina 51 a 80 mL/min) ou moderada (clearance de creatinina 31 a 50 mL/min). Em indivíduos com doença renal em estado terminal em hemodiálise, houve um
aumento de duas vezes na CmâX e um aumento de 2,7 a 4,1 vezes na AUC, após administração de dose única de 10 ou 20 mg de tadalafila, respectivamente. A exposição ao metilcatecol total (não conjugado mais glucuronida) foi 2 a 4 vezes mais alta nos indivíduos com insuficiência renal, comparado com aqueles com função renal normal. A hemodiálise (realizada entre 24 e 30 horas após a dose) contribuiu insignificantemente para a eliminação de tadalafila ou seus metabólitos.
Insuficiência hepática: A exposição (AUC) da tadalafila em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada (Child-Pugh Classe A e B) é comparável à exposição em indivíduos sadios após a administração de uma dose de 10 mg. Não há dados disponíveis para doses maiores que 10 mg de tadalafila em pacientes com insuficiência hepática. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).
Pacientes com diabetes: A exposição (AUC) da tadalafila em pacientes com diabetes foi aproximadamente 19% menor e a CmâX foi 5% menor que os valores encontrados em indivíduos sadios. Esta diferença na exposição não exige um ajuste de dose.
Raça: Estudos farmacocinéticos incluíram indivíduos de diferentes grupos étnicos e não foi identificada nenhuma diferença na exposição típica da tadalafila. Nenhum ajuste de dose é exigido.
Sexo: Em homens e mulheres saudáveis seguindo dose única e doses múltiplas de tadalafila, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na exposição (AUC e Cmax). Nenhum ajuste de dose é exigido.
CONTRAINDICAÇÕES
Em estudos clínicos, a tadalafila mostrou aumentar os efeitos hipotensivos dos nitratos. Portanto, a administração de ADCIRCA a pacientes que estão usando qualquer forma de nitrato orgânico é contraindicada.
ADCIRCA não deve ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à tadalafila ou a qualquer componente do comprimido.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Priapismo foi relatado com os inibidores da PDE5, incluindo a tadalafila. Pacientes que apresentem ereções com duração de 4 horas ou mais devem ser instruídos para procurarem assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em lesão do tecido peniano e perda permanente da potência.
A tadalafila deve ser usada com cautela em pacientes que têm condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia) ou em pacientes com deformação anatômica do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie).
A tadalafila deve ser usada com cautela quando prescrita para pacientes que tomam alfa-bloqueadores, como a doxazosina, pois a administração simultânea pode levar a uma hipotensão sintomática em alguns pacientes (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Vasodilatadores pulmonares podem significantemente piorar a condição cardiovascular de pacientes com doença pulmonar veno-oclusiva (DPVO). Uma vez que não há dados clínicos na administração de tadalafila em pacientes com doença veno-oclusiva, não é recomendada a administração de ADCIRCA em tais pacientes. Sinais de edema pulmonar podem ocorrer quando tadalafila é administrada, portanto a possibilidade de DPVO associada deve ser considerada.
Assim como outros inibidores da PDE5, tadalafila tem propriedades vasodilatadoras sistémicas que podem resultar em uma diminuição transitória da pressão sanguínea. Os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com doença cardiovascular pré-existente, tais como obstrução grave do fluxo ventricular esquerdo, depleção do fluido, hipotensão autonômica ou hipotensão em repouso, podem ser afetados desfavoravelmente por tais efeitos vasodilatadores.
Discutir com os pacientes a atitude apropriada a ser tomada no caso de apresentarem dor anginal que exija a administração de nitroglicerina após a ingestão de ADCIRCA. Deve-se esperar no mínimo 48 horas após a última dose de ADCIRCA antes de ingerir nitratos. Se um paciente tomou ADCIRCA dentro de 48 horas, os nitratos devem ser administrados sob supervisão
médica restrita com monitoramento hemodinâmico apropriado. Pacientes que apresentarem dor anginal depois de tomar ADCIRCA devem procurar assistência médica imediatamente.
Devido a exposição (AUC) da tadalafda aumentada, experiência clínica limitada e a falta de habilidade para influenciar o clearance por diálise, ADCIRCA não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave.
Pacientes com cirrose hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foram estudados, portanto a administração de ADCIRCA não é recomendada.
A tadalafda é metabolizada predominantemente pela CYP3A4 no fígado. O uso de ADCIRCA não é recomendado em pacientes com uso concomitante de inibidores potentes da CYP3A4, tais como cetoconazol ou ritonavir.
ADCIRCA não é recomendado em pacientes crónicos com uso de indutores potentes de CYP3A4, tais como rifampicina.
Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) é uma causa de diminuição da visão incluindo a perda permanente da visão. Há relatos raros pós-comercialização de NAION em associação temporal com o uso de todos os inibidores da PDE5. Atualmente não é possível determinar se a NAION está diretamente relacionada ao uso de inibidores da PDE5 ou outros fatores. Os médicos devem aconselhar seus pacientes a procurar um auxílio médico imediato caso ocorra uma perda repentina de visão. Os médicos também devem informar seus pacientes que aqueles que já apresentaram NAION, possuem um risco aumentado de terem NAION novamente.
Pacientes com conhecida doença degenerativa de retina hereditária, incluindo retinite pigmentosa, não foram incluídos nos estudos clínicos, portanto o uso de ADCIRCA em tais pacientes não é recomendado.
A segurança e eficácia de combinações de tadalafda e outros inibidores da PDE5 não foram estudadas. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.
Os médicos devem recomendar aos pacientes que interrompam o uso de inibidores de PDE5, incluindo ADCIRCA, bem como a procurarem uma orientação especializada em casos de diminuição ou perda repentina de audição. Estes eventos, que podem estar acompanhados de zumbido e vertigem, foram relatados na associação temporária à introdução de inibidores PDE5, incluindo ADCIRCA. Não é possível determinar se estes eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores PDE5 ou a outros fatores.
A PDE5 é encontrada nas plaquetas. Quando administrada em combinação com Aspirina®, a tadalafda 20 mg não prolongou o tempo de sangramento, em relação à Aspirina® isolada. ADCIRCA não foi administrado em pacientes com distúrbios de sangramento ou ulceração péptica ativa significativa. Apesar do ADCIRCA não ter mostrado aumentar os tempos de sangramento em indivíduos sadios, o uso em pacientes com distúrbios de sangramento ou ulceração péptica ativa significativa deve se basear em avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios.
Uso pediátrico: Não foi estabelecida a segurança e eficácia de ADCIRCA em pacientes pediátricos.
Uso geriátrico: Do número total de indivíduos no estudo clínico de tadalafda para hipertensão arterial pulmonar, 28% tinha 65 anos ou mais, enquanto 8% tinha 75 anos ou mais. Nenhuma diferença geral na segurança foi observada entre indivíduos com mais de 65 anos comparado à indivíduos mais jovens ou com mais de 75 anos. Nenhum ajuste de dose é exigido baseado somente na idade, entretanto, deve ser considerada uma maior sensibilidade de alguns indivíduos idosos a medicamentos.
Pacientes com doença cardiovascular: Não há dados suficientes de segurança e eficácia para os seguintes grupos de pacientes que foram especificamente excluídos dos estudos clínicos:
– pacientes com doença na válvula mitral e aórtica clinicamente significativa;
– pacientes com constrição pericardial;
– pacientes com cardiomiopatia restritiva ou congestiva;
– pacientes com disfunção ventricular esquerda significativa;
– pacientes com arritmias com risco de morte;
– pacientes com doença da artéria coronária sintomática e
– pacientes com hipotensão (< 90/50 mmHg) ou hipertensão não controlada.
Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Nenhum relato.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade: A tadalafila não foi carcinogênica em ratos ou camundongos quando administrada diariamente, por 24 meses, doses de até 400 mg/kg/dia.
A tadalafila não foi mutagênica ou genotóxica em ensaios bacterianos in vitro e com células de mamíferos, e em linfócitos humanos in vitro e ensaios com micronúcleo de rato in vivo.
Não houve diminuição da fertilidade, desempenho reprodutivo ou na morfologia do órgão reprodutivo em ratos machos e fêmeas em doses de até 400 mg/kg/dia.
Em cães recebendo tadalafila diariamente por 6 a 12 meses em doses de 25 mg/kg/dia e acima, houve alterações no epitélio do túbulo seminífero que resultaram numa diminuição da espermatogênese em alguns cães (ver Propriedades farmacodinâmicas).
Gravidez e lactação: Não houve evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos ou camundongos que receberam até 1.000 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a dose de efeito não observado foi de 30 mg/kg/dia. Na rata prenha, a AUC para droga livre calculada nessa dose foi aproximadamente 18 ou 6 vezes a AUC humana numa dose de 20 ou 40 mg, respectivamente. Não há estudos de tadalafila em mulheres grávidas.
Não se sabe se a tadalafila é excretada no leite humano. Embora a tadalafila ou algum metabólito da tadalafila tenha sido excretada no leite de ratos, os níveis da substância no leite animal podem não prever acuradamente os níveis da tadalafila no leite humano. Devido a muitas substâncias serem excretadas no leite humano, ADCIRCA deve ser cuidadosamente administrado a mulheres lactantes.
Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não é esperado que a tadalafila cause inibição ou indução clinicamente significativa do clearance de drogas metabolizadas pelas isoformas da CYP450.
Cetoconazol: A tadalafila é principalmente metabolizada pelo CYP3A4. Um inibidor seletivo do CYP3A4, cetoconazol (400 mg diariamente), aumentou a exposição (AUC) da dose única de tadalafila (20 mg) em 312% e a Cm;ix em 22%, e cetoconazol (200 mg diariamente) aumentou a exposição (AUC) da dose única de tadalafila (10 mg) em 107% e CmáX em 15% com relação aos valores de AUC e Cmáx para tadalafila isolada.
Ritonavir: Ritonavir (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor das CYP3A4, 2C9, 2C19 e 2D6, aumentou a exposição (AUC) da dose única de tadalafila (20 mg) em 124% sem alteração na Cmáx. Ritonavir (500 mg ou 600 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição (AUC) da dose única de tadalafila (20 mg) em 32% com uma redução de 30% na CmáX. Embora interações específicas não tenham sido estudadas, outros inibidores de protease do HIV, como o saquinavir e outros inibidores da CYP3A4, tais como eritromicina e itraconazol, provavelmente também aumentariam a exposição da tadalafila.
Rifampicina: Um indutor seletivo da CYP3A4, rifampicina (600 mg diariamente) reduziu a exposição (AUC) da dose única de tadalafila (10 mg) em 88% e CmáX em 46%, com relação aos valores de AUC e Cmáx para tadalafila isolada. Pode-se esperar que a administração concomitante de outros indutores do CYP3A4 também possa diminuir as concentrações plasmáticas da tadalafila.
Bosentana: Bosentana (125 mg duas vezes ao dia), um substrato das CYP2C9 e CYP3A4 e um indutor moderado das CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, diminuiu a exposição sistémica de tadalafila (40 mg uma vez ao dia) em 42% e Cmax em 27% seguindo uma co-administração de dose múltipla. A tadalafila não afetou a exposição (AUC e CmáX) da bosentana ou seus metabólitos.
Nitratos: Não usar ADCIRCA em pacientes que estejam recebendo qualquer forma de nitrato orgânico. Nos estudos de farmacologia clínica, ADCIRCA potencializou o efeito hipotensivo dos nitratos. Em um paciente que está recebendo ADCIRCA, quando a administração de nitrato for considerada clinicamente necessária em uma situação de risco de morte, deve-se esperar no mínimo 48 horas após a última dose de ADCIRCA antes da administração de nitrato ser feita. Em tais circunstâncias, os nitratos só devem ser administrados sob supervisão médica restrita com monitoramento hemodinâmico apropriado.
Agentes anti-hipertensivos: A tadalafila tem propriedades vasodilatadoras sistémicas e pode aumentar os efeitos hipotensores dos agentes anti-hipertensivos. Adicionalmente, nos estudos de
farmacologia clínica em pacientes tomando múltiplos agentes anti-hipertensivos, cuja hipertensão não foi bem controlada, reduções maiores na pressão sanguínea foram observadas. Estas reduções não foram associadas com sintomas hipotensivos na grande maioria dos pacientes. Um apropriado aconselhamento médico deve ser dado aos pacientes quando estes são tratados com medicamentos anti-hipertensivos e tadalafíla.
Agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos: Em dois estudos de farmacologia clínica, nenhuma diminuição significativa na pressão sanguínea foi observada quando a tadalafíla foi administrada em indivíduos sadios tomando tansulosina, um bloqueador seletivo alfa-adrenérgico. Quando tadalafíla foi coadministrada em indivíduos sadios tomando doxazosina (4-8 mg diariamente), um bloqueador alfa-adrenérgico, houve um aumento dos efeitos hipotensores da doxazosina. O número de pacientes com diminuição da pressão sanguínea em pé, potencialmente clinicamente significativa, foi maior para esta combinação. Nestes estudos de farmacologia clínica houve sintomas associados com a diminuição na pressão sanguínea, incluindo síncope.
Álcool: A tadalafíla (10 mg ou 20 mg) não afetou as concentrações alcoólicas e o álcool não afetou as concentrações de tadalafíla. Em altas doses de álcool (0,7 g/kg), a adição de tadalafíla não induziu diminuição estatisticamente significativa na pressão sanguínea. Em alguns indivíduos, foram observadas tontura postural e hipotensão ortostática. Quando a tadalafíla foi administrada com baixas doses de álcool (0,6 g/kg), hipotensão não foi observada e tonturas ocorreram com frequência similar ao álcool administrado isoladamente.
Antagonistas H2: Um aumento no pH gástrico resultante da administração de nizatidina não teve efeito significativo na farmacocinética de tadalafíla (10 mg).
Antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio): A administração simultânea de um antiácido (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) e tadalafíla (10 mg) reduziu a velocidade aparente de absorção da tadalafíla sem alterar a sua exposição (AUC).
Aspirina®: A tadalafíla (10 mg e 20 mg uma vez ao dia) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pela Aspirina®.
Varfarina (substrato do CYP2C9): A tadalafíla (10 mg e 20 mg uma vez ao dia) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à S-varfarina ou R-varfarina, nem afetou as alterações no tempo de protrombina induzidas pela varfarina.
Teofilina (substrato do CYP1A2): A tadalafíla (10 mg uma vez ao dia) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica da teofilina.
Digoxina (substrato da p-glicoproteína): A tadalafíla (40 mg uma vez ao dia) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina.
Contraceptivos orais: No estado de equilíbrio, tadalafíla (40 mg uma vez ao dia) aumentou a exposição (AUC) do etinilestradiol em 26% e Cmáx em 70% em relação a administração do contraceptivo oral com placebo. Não houve efeito clinicamente significativo da tadalafíla no levonorgestrel.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
ADCIRCA deve ser mantido em temperatura ambiente (15 a 30°C), protegido da luz, calor e umidade. O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
ADCIRCA apresenta-se na forma de comprimidos revestidos, de cor laranja, em forma de amêndoa, identificados em um dos lados pelo código 4467.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
ADCIRCA deve ser administrado por via oral e ingerido inteiro, uma vez ao dia e independente das refeições.
A dose recomendada de ADCIRCA é de 40 mg (dois comprimidos de 20 mg) tomada uma vez ao dia. Não é recomendado dividir a dose (40 mg) ao longo do dia.
Em pacientes com insuficiência renal:
Leve e moderada: Uma dose de início de 20 mg uma vez ao dia é recomendada. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez ao dia baseada na eficácia e tolerabilidade individual.
Grave: Evitar o uso de ADCIRCA devido à exposição (AUC) da tadalafila aumentada, experiência clínica limitada e a falta de habilidade para influenciar o clearance por diálise.
Em pacientes com cirrose hepática:
Leve a moderada (Child-Pugh Classe A e B): Devido a experiência clínica limitada em pacientes com cirrose hepática leve a moderada tratando com doses únicas de 10 mg, pode ser considerada uma dose de início de 20 mg uma vez ao dia. Se ADCIRCA é prescrito, uma avaliação individual cuidadosa da relação risco/benefício deve ser conduzida pelo médico. Grave (Child-Pugh Classe C): Pacientes com cirrose hepática grave não foram estudados, portanto evitar o uso de ADCIRCA.
Uso com ritonavir:
Administração de ADCIRCA em pacientes em uso com ritonavir: Em pacientes recebendo ritonavir por no mínimo uma semana, iniciar ADCIRCA com uma dose de 20 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez ao dia baseada na tolerabilidade individual. Administração de ritonavir em pacientes em uso com ADCIRCA: Evitar o uso de ADCIRCA durante o início de ritonavir. Interromper o tratamento com ADCIRCA no mínimo 24 horas antes de iniciar o ritonavir. Uma semana, no mínimo, após o início do tratamento com ritonavir, iniciar ADCIRCA com uma dose de 20 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez ao dia baseada na tolerabilidade individual.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Tadalafila foi administrada a 398 pacientes com HAP durante os estudos clínicos ao redor do mundo. Um total de 311 e 251 indivíduos foram tratados por no mínimo 182 dias e 360 dias, respectivamente.
Em estudos clínicos placebos-controlados, a taxa total de descontinuação devido a eventos adversos em pacientes tratados com ADCIRCA 40 mg foi de 9%, comparada a 15% de pacientes tratados com placebo. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos, exceto aqueles relacionados à piora da HAP, em pacientes tratados com ADCIRCA 40 mg foi de 4% comparada a 5% nos pacientes tratados com placebo.
No estudo placebo-controlado, os eventos adversos mais comuns foram geralmente transitórios e leves a moderados em intensidade.
Nos estudos clínicos, os seguintes eventos adversos foram relatados:
Reação muito comum (> 1/10): dor de cabeça, mialgia, rubor facial, nasofaringite (incluindo congestão nasal, sinusite e rinite), náusea, dor na extremidade (incluindo desconforto nos braços e pernas), dor lombar e dispepsia (incluindo dor/desconforto abdominal).
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): vómito, sangramento menstrual anormal/excessivo (incluindo menorragia, metrorragia, menometrorragia ou hemorragia vaginal), visão borrada e hipotensão.
No acompanhamento pós-comercialização, os eventos adversos que foram relatados muito raramente (reação muito rara < 1/10.000) em associação temporal nos pacientes usando tadalafila incluem:
Corno como um todo: reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, edema facial, síndrome de Stevens-Johnson e dermatite esfoliativa.
Cardiovascular e cerebrovascular: eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, acidente vascular cerebral, dor torácica, palpitações e taquicardia foram relatados pós-comercialização em associação temporal com o uso de tadalafila. A maioria dos pacientes que relataram estes eventos tinham fatores de risco cardiovascular pré-existente. Entretanto, não é possível determinar definitivamente se estes eventos estão relacionados diretamente a estes fatores de risco, à tadalafila, à atividade sexual, ou à combinação destes e outros fatores.
Hipotensão (mais comumente relatada quando a tadalafila é usada por pacientes que já estão tomando agentes anti-hipertensivos), hipertensão e síncope.
Gastrointestinal: dor abdominal e refluxo gastroesofágico.
Pele e tecidos subcutâneos: hiperidrose.
Sentidos especiais: visão borrada, neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica. oclusão da veia retiniana. alteração do campo visual.
Urogenital: priapismo e ereção prolongada.
Sistema Nervoso: enxaqueca.
Sistema Respiratório: epistaxe.
Otológicos: na pós-comercialização foram relatados casos de diminuição ou perda repentina da audição em associação temporal com o uso de inibidores PDE5, incluindo tadalafila. Em alguns casos, foram relatadas condições medicas e outros fatores que podem igualmente ter causado eventos adversos otológicos. Em muitos casos, a informação no acompanhamento médico foi limitada. Não é possível determinar se estes eventos estão relacionados diretamente ao uso dc tadalafila, a fatores de risco subjacentes do paciente para a perda dc audição, uma combinação destes fatores ou a outros fatores.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Doses únicas de até 500 mg de tadalafila foram administradas a indivíduos sadios, e doses múltiplas diárias de até 100 mg foram administradas a pacientes com disfunção erétil. Os eventos adversos foram similares àqueles observados com doses mais baixas. Em casos de superdose. medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. Hemodiálise contribui de modo desprezível para a eliminação da tadalafila.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
SUPERDOSE
Registro MS – 1.1260.0184
Farm. Resp.: Márcia A. Preda – CRF-SP n° 19189
Fabricado por:
LILLY DEL CARIBE, INC. – Carolina – Porto Rico
Embalado e Registrado por:
ELI LILLY DO BRASIL LTDA. Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP Indústria Brasileira CNPJ 43.940.618/0001-44
Venda sob prescrição médica.