Coartem

INFORMAÇÃO TÉCNICA

Dados da eficácia em recém-nascidos e crianças
Em um estudo clínico aberto, multicêntrico conduzido na África em 310 crianças pesando 5 kg a
25 kg e recebendo o regime de 6 doses de COARTEM de acordo com as faixas de peso
corpóreo, a taxa de cura parasitológica média em 28 dias foi 93,9% para a análise por intenção de
tratamento (ITT) e 96,7% para a população estudada.
Em um estudo randomizado, com investigador cego, comparando a eficácia do regime de 6 doses
de COARTEM Comprimidos dispersíveis vs COARTEM (comprimidos esmagados) de acordo com
as faixas de peso corpóreo, administrados a crianças entre 5 kg e 35 kg de peso corpóreo com
idade de 12 anos ou menos, a taxa de cura parasitológica em 28 dias para a população da análise
primária foi 97,8% e 98,5%, respectivamente e para a análise por intenção de tratamento (ITT) foi
95% e 96,2%, respectivamente.
Crianças de países não endêmicos não foram incluídas nos estudos clínicos.

Prolongamento do intervalo QT/QTc: em um estudo de grupos paralelos com voluntários
adultos sadios incluindo um grupo controle com placebo e moxifloxacina (n=42 por grupo), a
administração do regime de seis doses de COARTEM foi associada ao prolongamento do
intervalo QTcF. As alterações médias em relação ao baseline em 68, 72, 96 e 108 h após a
primeira dose foram 7,45, 7,29, 6,12 e 6,84 ms, respectivamente. Em 156 e 168 h após a primeira
dose, as alterações em relação ao basal para o intervalo QTcF não foram diferente de zero.
Nenhum indivíduo teve um aumento > 30 ms em relação ao basal nem um aumento absoluto para
> 500 ms. Comparado ao placebo, o controle com moxifloxacino esteve associado a um aumento
do QTcF por 12 horas, após a administração única, sendo que o aumento máximo de 14,1 ms foi
registrado uma hora após a administração.
Nos estudos clínicos conduzidos em crianças, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi
relatado em um paciente (0,1%). Nenhum paciente teve QTcF > 500 ms. Nos estudos clínicos
conduzidos em adultos, o prolongamento do intervalo QTcB de > 500 ms foi relatado em 0,9% dos
pacientes, enquanto que o prolongamento do intervalo QTcF de > 500 ms foi relatado em 0,3%
dos pacientes.
Nenhum evento adverso atribuível ao prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, síncope,
morte súbita) foi relatado.

Farmacocinética A caracterização farmacocinética de COARTEM é limitada pela inexistência de uma apresentação
intravenosa e pela variabilidade intra e interindividual muito elevada das concentrações
plasmáticas e dos parâmetros derivados (AUC, Cmáx) dos dois fármacos.
Absorção O arteméter é absorvido rapidamente com concentrações plasmáticas de pico sendo atingidas
cerca de 2 horas após a administração. A absorção da lumefantrina, composto altamente lipofílico,
começa após um período de até 2 horas, com concentração plasmática de pico entre 6 e 8 horas
após a administração. O consumo de alimentos aumenta a absorção do arteméter e da
lumefantrina: em voluntários sadios, a biodisponibilidade relativa do arteméter aumentou mais que
duas vezes e a da lumefantrina, 16 vezes, em comparação com os valores em jejum, quando
COARTEM foi tomado após refeição com alto teor de gordura. Também se demonstrou que o consumo de alimentos aumenta a absorção da lumefantrina em pacientes com malária, embora
em menor grau (aproximadamente 2 vezes), muito provavelmente por causa do menor teor de
gordura dos alimentos consumidos por pacientes com doença aguda. Os dados de interação com
alimentos indicam que a absorção da lumefantrina em jejum é muito baixa (assumindo uma
absorção igual a 100% após refeição rica em gordura, a quantidade absorvida em jejum seria <
10% da dose). Os pacientes devem, portanto, ser orientados a tomar o medicamento com
alimentação normal, assim que consigam tolerar os alimentos.
Distribuição
In vitro, o arteméter e a lumefantrina apresentam alta taxa de ligação com proteínas plasmáticas
humanas (95,4% e 99,7%, respectivamente). A diidroartemisinina também se liga às proteínas
plasmáticas (47%-76%). A ligação às proteínas plasmáticas é linear.
Biotransformação O arteméter é rápida e amplamente metabolizado (é considerável o metabolismo de primeira
passagem). Os microssomas hepáticos humanos metabolizam o arteméter ao principal metabólito
biologicamente ativo, a diidroartemisinina (desmetilação), principalmente pela enzima CYP3A4/5.
A farmacocinética desse metabólito também foi descrita in vivo em humanos. A taxa de AUC do
arteméter/diidroartemisinina é 1,2 após uma dose única e 0,3 após a administração de 6 doses
durante 3 dias. Foi relatado que o arteméter e a DHA têm um leve efeito indutor sobre a atividade
da CYP3A4, que não é esperado que apresente um problema na população geral de pacientes
(veja “Precauções e advertências” e “Interações medicamentosas”).
Durante a administração repetida de COARTEM, os níveis plasmáticos de arteméter diminuíram
significativamente, enquanto que os níveis do metabólito ativo (diidroartemisina) aumentaram,
embora este aumento não tenha sido de grau estatisticamente significativo. Isto confirma que
houve indução da enzima responsável pelo metabolismo do arteméter. A evidência clínica de
indução é consistente com os dados in vitro descritos em “Interações medicamentosas”.
A lumefantrina é N-desbutilada, principalmente pela CYP3A4, em microssomas hepáticos
humanos. In vivo, a glicuronidação da lumefantrina em animais (cães e ratos) ocorre diretamente
e após biotransformação oxidativa.
Em humanos, a exposição sistêmica ao metabólito desbutil-lumefantrina, cujo efeito antiparasitário
in vitro é 5 e 8 vezes mais alto do que o da lumefantrina, foi menos que 1% da exposição ao
composto original.
In vitro, a lumefantrina inibe significativamente a atividade da CYP2D6 em concentrações
plasmáticas terapêuticas (veja “Contra-indicações” e “Interações medicamentosas”).
Eliminação O arteméter e a diidroartemisinina são rapidamente depurados do plasma com uma meia-vida de
eliminação de cerca de 2 horas. A lumefantrina é eliminada muito lentamente com uma meia-vida
terminal de 2 a 3 dias em voluntários sadios e de 4 a 6 dias em pacientes com malária falcípara.
Aparentemente, as características demográficas, como sexo e peso, não apresentam efeitos
clinicamente importantes sobre a farmacocinética de COARTEM.
Não existem dados de excreção urinária em humanos. Em cães e ratos, não se detectou a
presença do arteméter inalterado nas fezes e na urina, em decorrência do rápido e elevado
metabolismo de primeira passagem; porém numerosos metabólitos (parcialmente identificados)
foram detectados nas fezes, bile e urina. Em ratos e cães, a lumefantrina é eliminada pela bile,
sendo excretada principalmente pelas fezes. Após administração oral em cães e ratos, os
metabólitos (glicuronidas de lumefantrina e de metabólito des-butil) foram excretados com a bile.
A maior parte da dose foi recuperada como fármaco inalterado nas fezes (incluindo fármaco não
absorvido e fármaco liberado de glicuronida).
Farmacocinética em populações de pacientes especiais Não foi realizado nenhum estudo de farmacocinética nem em pacientes com insuficiência hepática
nem com insuficiência renal, ou em crianças ou em pacientes idoso.
A exposição sistêmica ao arteméter, à DHA e à lumefantrina quando administrados em mg/kg de
peso corpóreo nos pacientes pediátricos com malária (> 5 a < 35 kg de peso corpóreo) é
comparável a do regime recomendado em pacientes adultos com malária.
Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade geral As principais alterações observadas nos estudos de toxicidade de dose repetida foram associadas
à ação farmacológica observada nos eritrócitos, acompanhada pela hematopoiese de resposta
secundária.
Mutagenicidade COARTEM não apresentou evidências de mutagenicidade em testes in vitro nem in vivo
realizados com uma combinação arteméter:lumefantrina (constituído por 1:6 partes,
respectivamente). No teste de micronúcleo, observou-se mielotoxicidade em todos os níveis de
dose (500, 1.000 e 2.000 mg/kg); porém, a recuperação foi quase completa 48 horas após a
administração.
Carcinogenicidade Devido ao curto período de tratamento, não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
COARTEM.
Estudos de toxicidade reprodutiva Em ratos, os estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação arteméter:lumefantrina por via
oral apresentaram toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação nas doses 50 mg/kg
(correspondente a aproximadamente 7 mg/kg de arteméter). A combinação arteméter:lumefantrina
não foi embriotóxica em ratos nas doses de 25 mg/kg (correspondente a 3,6 mg/kg de arteméter).
Em coelhos, cuja combinação de arteméter:lumefantrina foi administrada oralmente, observou-se
toxicidade materna e aumento de perda pós-implantação com 175 mg/kg (correspondente a 25
mg/kg de arteméter), enquanto o nível de dose mais baixo seguinte, de 105 mg/kg
(correspondente a 15 mg/kg de arteméter) não apresentou nenhum efeito induzido pelo
tratamento.
Em coelhos e ratos, doses altas de 1.000 mg/kg de lumefantrina não apresentaram evidências
que indicassem toxicidade materna, embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade.
As artemisininas são conhecidas por serem embriotóxicas em animais. Em ratos, estudos de
toxicidade reprodutiva com derivados de artemisinina demonstraram aumento nas perdas pós-
implantação e teratogenicidade (uma pequena incidência de malformações cardiovasculares e
esqueléticas) nas doses de 6 mg/kg de artesunato e 19,4 mg/kg de arteméter. Em ratos, foi
estabelecido 3 mg/kg de arteméter como dose não-tóxica. Em coelhos, o arteméter produziu
toxicidade materna e aumento das perdas pós-implantação nas doses de 30 mg/kg, mas nenhuma
materno/embrio/fetotoxicidade em doses até 25 mg/kg. Em coelhos, o derivado da artemisinina
artesunato produziu uma pequena incidência de malformações cardiovascular e esquelética em
doses de 5 mg/kg, a menor dose utilizada.
Em ratos, a dose embriotóxica do arteméter, 20 mg/kg/dia, produz exposições do arteméter e
diidroartemisinina similares àquelas conseguidas em humanos.
Farmacologia cardiovascular Em estudos toxicológicos em cães, apenas as doses mais altas do que as destinadas para uso
em humanos ( 600 mg/kg/dia), mostraram evidências do prolongamento do intervalo QTc. Em
um ensaio in vitro da expressão estável dos canais HERG nas células HEK293, a lumefantrina e o
principal metabólito desbutil-lumefantrina mostraram algum potencial inibitório de um dos
responsáveis pela repolarização cardíaca. Essa potência foi menor do que a das outras drogas
antimaláricas testadas. Da estimativa dos valores da IC50, a ordem das potências do bloqueio do
HERG foi: halofantrina (IC50 = 0,04 micro molar) > cloroquina (2,5 micro molar) > mefloquina (2,6
micro molar) > desbutil-lumefantrina (5,5 micro molar) > lumefantrina (8,1 micro molar). Um estudo
em voluntários adultos sadios indica que o prolongamento do intervalo QTcF pode ocorrer com a
dosagem padrão de COARTEM (veja “Contra-indicações”, “Precauções e advertências” e
“Farmacodinâmica”).