Queopine

Princípio ativo: fumarato de quetiapina

QUEOPINE

fumarato de quetiapina

25 mg, 100 mg, 200 mg

FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 25 mg. Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 100 mg. Embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 200 mg. Embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 25 mg contém:

fumarato de quetiapina.. 28,78 mg (equivale a quetiapina 25 mg)

Excipientes q.s.p……………… 1 comprimido

Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato de sódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry rosa (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido de 100mg contém:

fumarato de quetiapina..115,13 mg (equivale a quetiapina 100 mg)

Excipientes q.s.p……………… 1 comprimido

Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato de sódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry amarelo (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo).

Cada comprimido de 200mg contém:

fumarato de quetiapina.. 230,26 mg (equivale a quetiapina 200 mg)

Excipientes q.s.p……………… 1 comprimido

Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio dihidratado, amidoglicolato de sódio, povidona, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, Opadry branco (dióxido de titânio e macrogol).

II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE

QUEOPINE pertence a um grupo de medicamentos chamado antipsicóticos, os quais melhoram os sintomas de alguns tipos de transtornos mentais como esquizofrenia, episódios de mania e de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar.

2. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Em adultos QUEOPINE está indicado para:

-Tratamento da esquizofrenia, que costuma apresentar sintomas como alucinações (por exemplo, ouvir vozes que não estão presentes), ter pensamentos estranhos e assustadores, mudanças no comportamento, sensações de estar sozinho e confuso;

– Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar (pessoas com um transtorno que afeta o humor, ou seja, quando elas se sentem eufóricas ou

REGISTRADAS

1. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

excitadas). Pessoas nestas condições dormem menos que o usual, são mais falantes e têm pensamento e idéias rápidas. Elas também podem se sentir extremamente irritadas;

-Tratamento de episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar (pessoas com um transtorno que afeta o humor, ou seja, quando elas se sentem tristes). Pessoas nestas condições podem sentir-se deprimidas, culpadas, sem energia, perder o apetite e/ou o sono.

– Manutenção da melhora clínica do transtorno afetivo bipolar durante o tratamento contínuo de pessoas que responderam ao tratamento inicial, quando associado aos estabilizadores de humor lítio ou valproato.

Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), QUEOPINE está indicado para:

– Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar (pessoas com um transtorno que afeta o humor, ou seja, quando elas se sentem eufóricas ou excitadas). Pessoas nestas condições dormem menos que o usual, são mais falantes e têm pensamento e idéias rápidas.Elas também podem sentir-se extremamente irritadas.

Em adolescentes (13 a 17 anos), QUEOPINE está indicado para:

– Tratamento da esquizofrenia, que costuma apresentar sintomas como alucinações (por exemplo, ouvir vozes que não estão presentes), ter pensamentos estranhos e assustadores, mudanças no comportamento, sensações de estar sozinho e confuso.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contraindicações

Você não deve utilizar QUEOPINE nas seguintes situações:

– Alergia ao fumarato de quetiapina ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Advertências

QUEOPINE deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

– Em pacientes com sinais e sintomas de infecção.

– Em pacientes diabéticos ou em pacientes que apresentam riscos para desenvolver diabetes.

– Em pacientes que apresentam alterações nos níveis de substâncias gordurosas no sangue (triglicérides e colesterol).

-Em pacientes com doença cardíaca conhecida, doença cerebrovascular ou outras condições que os predisponham à queda de pressão arterial. QUEOPINE pode induzir a queda de pressão arterial em pé, especialmente durante o período inicial do tratamento.

– Em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

– Em pacientes com história de convulsões.

– Em pacientes com sinais e sintomas de alterações de movimento conhecidas por discinesia tardia. Converse com seu médico para reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com QUEOPINE.

– Em pacientes com síndrome neuroléptica maligna (que apresentam sintomas como aumento da temperatura corporal (hipertermia), confusão mental, rigidez muscular, instabilidade na frequência respiratória, na função cardíaca e outros sistemas involuntários (instabilidade autonômica) e alteração na função renal). Caso isto ocorra, procure seu médico imediatamente.

– Em pacientes com distúrbios cardiovasculares ou histórico familiar de prolongamento de intervalo QT.

– Com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT e em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

É aconselhada a descontinuação gradual do tratamento com QUEOPINE por um período de pelo menos uma a duas semanas, pois sintomas de descontinuação aguda assim como insônia, náusea e vômito têm sido descritos após uma interrupção abrupta do tratamento.

QUEOPINE não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

A depressão e certos transtornos psiquiátricos são associados a um aumento de risco de ideação e comportamento suicidas. Pacientes de todas as idades que iniciam tratamento com antidepressivos devem ser monitorados e observados de perto quanto a piora clínica, suicidalidade ou alterações não usuais no comportamento. Familiares e cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de observação do paciente e comunicação com o médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de QUEOPINE não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar. E também não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos com esquizofrenia e em crianças com idade inferior a 10 anos com mania bipolar. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento contém LACTOSE. Precauções

Devido ao seu efeito primário no Sistema Nervoso Central (SNC), a quetiapina pode interferir com atividades que requeiram um maior alerta mental.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Interações medicamentosas

QUEOPINE deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

– Em pacientes que estão tomando bebidas alcoólicas e outras medicações que atuam no cérebro e no comportamento; em conjunto com outras medicações que são conhecidas por causarem desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT; pacientes que estejam tomando tioridazina, carbamazepina, fenitoína, cetoconazol, rifampicina, barbitúricos, antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease (medicamentos usados para o tratamento de pacientes portadores do HIV).

4. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Aspecto físico

QUEOPINE é apresentado da seguinte maneira:

– QUEOPINE 25 mg: comprimidos redondos e de cor pêssego, gravado "QTP" em um lado e "25" do outro lado.

– QUEOPINE 100 mg: comprimidos redondos e de cor amarela, gravado "QTP" em um ladoe "100" do outro lado

– QUEOPINE 200 mg: comprimidos redondos e de cor branca, gravado "QTP" em um lado e "200" do outro lado

Características organolépticas

Ver aspecto físico.

Como usar

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Esquizofrenia, Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: QUEOPINE deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos. No entanto, para crianças e adolescentes, QUEOPINE pode ser administrado três vezes ao dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: QUEOPINE deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.

Caso você esqueça de tomar o comprimido de QUEOPINE, deve-se tomar assim que lembrar, tomar a próxima dose no horário habitual e não tomar a dose dobrada.

Dosagem

Esquizofrenia

Adolescentes (13 a 17 anos de idade):

A dose recomendada de QUEOPINE é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). A partir do 5° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 400 a 800 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores de 100 mg/dia.

Adultos:

A dose recomendada de QUEOPINE é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). A partir do 4° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade):

A dose recomendada de QUEOPINE é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). A partir do 5° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 400 a 600 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores de 100 mg/dia.

Adultos:

A dose recomendada de QUEOPINE é de 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg

(dia 4). Outros ajustes de dose até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro

do intervalo de 200 a 800 mg/dia. A dose usual efetiva está entre 400 a 800 mg/dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

A dose de QUEOPINE deve ser titulada como a seguir: 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). QUEOPINE pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e até 600 mg no dia 8.

A eficácia antidepressiva foi demonstrada com QUEOPINE com 300 mg e 600 mg, entretanto, não foram vistos benefícios adicionais no grupo 600 mg durante tratamento de curto prazo.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

A dose usual efetiva está entre 400 a 800 mg/dia quando administrada duas vezes ao dia como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato). Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada.

QUEOPINE deve ser utilizado continuamente até que o médico defina quando deve ser interrompido o uso deste medicamento.

QUEOPINE deve ser usado com cautela em pacientes com problemas no fígado e em pacientes idosos, especialmente durante o período inicial.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

5. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Podem ocorrer as seguintes reações adversas:

– Muito comum: boca seca, sintomas de descontinuação (isto é, que surgem após a retirada abrupta do medicamento, como por exemplo: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade), elevações dos níveis de triglicérides séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, tontura, sonolência e diminuição da contagem de uma proteína do sangue chamada hemoglobina. Aumento do apetite, elevações da prolactina sérica, aumento da pressão arterial e sintomas extrapiramidais devem ser considerados para crianças e adolescentes.

– Comum: leucopenia e neutropenia (redução do nível dos glóbulos brancos), taquicardia (batimento rápido do coração), visão borrada, constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), astenia leve (fraqueza), edema periférico (inchaço nas extremidades), irritabilidade, elevações das transaminases séricas, aumento da quantidade de açúcar (glicose) no sangue, elevações da prolactina sérica, síncope (desmaio), sintomas extrapiramidais, disartria (dificuldade na fala), aumento do apetite, rinite, hipotensão ortostática (queda da pressão arterial em pé) e sonhos anormais, pesadelos e redução do nível de hormônios tireoidianos chamados T4 total e T4 livre.

– Incomum: eosinofilia (aumento do nível de um tipo de glóbulo branco chamado eosinófilo), disfagia (dificuldade de deglutição), reações alérgicas, elevação dos níveis de gama GT, diminuição na contagem de plaquetas, convulsão, síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia e redução do nível de um hormônio tireoidiano chamado T3 total.

– Rara: síndrome neuroléptica maligna (hipertermia (aumento da temperatura corporal), confusão mental, rigidez muscular, instabilidade autonômica (instabilidade na frequência respiratória, na função cardíaca e outros sistemas involuntários) e alteração na função renal, elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sangue, priapismo (ereção dolorosa e de longa duração) e galactorréia (eliminação de leite pelas mamas).

– Muito rara: reações anafiláticas (reações alérgicas graves incluindo severa dificuldade para respirar e queda abrupta e significativa da pressão arterial).

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

As reações adversas que ocorrem em maior frequencia em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos são:

– Muito comum: aumento do apetite, elevações da prolactina sérica, aumento na pressão arterial e sintomas extrapiramidais.

Raramente, o aumento dos níveis de prolactina no sangue pode ocasionar inchaço dos seios e produção inesperada de leite em meninos e meninas. Meninas podem não ter ciclos mentruais ou ter ciclos irregulares.

6. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Tratamento: em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve contatar imediatamente o médico.

Sintomas: sonolência e sedação, batimento rápido do coração e queda da pressão arterial. Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT com superdose.

7. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

QUEOPINE deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e da umidade Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do uso.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação

A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) no cérebro e pelos receptores de dopamina D1 e D2. É esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2 que, acredita-se contribuir para as propriedades antipsicóticas e reduzir a suscetibilidade das reações adversas extrapiramidais (EPS) de QUEOPINE comparado com antipsicóticos típicos. Adicionalmente, a norquetiapina tem alta afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET). A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, com afinidade mais baixa aos receptores alfa2-adrenérgicos e receptores de serotonina 5HT1A. A quetiapina não possui afinidade apreciável aos receptores muscarínicos colinérgicos ou benzodiazepínicos.

Efeitos Farmacodinâmicos

A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, assim como testes que induzem a evitar estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, medido tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiologicamente, e aumenta a concentração de metabólitos de dopamina, uma indicação neuroquímica de bloqueio do receptor de dopamina D2. Em testes pré-clínicos preditivos de efeitos colaterais extrapiramidais, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D2 após administração crônica. A quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D2. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. A quetiapina exibe, após administração aguda e crônica, uma tendência mínima de causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização.

Propriedades Farmacocinéticas Geral

A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos. Aproximadamente 83% da quetiapina liga-se a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente. As farmacocinéticas da quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.

A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada

em adultos com idade entre 18 e 65 anos.

A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina menor que 30 ml/min/1,73 m2), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração média molar da dose livre excretada na urina de quetiapina e a norquetiapina no plasma humano é < 5%.

Metabolismo

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou fezes, após administração de quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente 73% da quetiapina radioativada é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em pessoas com prejuízo da função hepática (cirrose alcoólica estável).

Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em pessoas com insuficiência hepática e ajustes de dosagem podem ser necessários nesses pacientes (ver itens Posologia e Modo de Usar). Investigações in vitro estabeleceram que CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é primariamente formada e eliminada via CYP3A4.

A quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos das atividades do citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. In vitro a inibição da CYP é observada apenas em concentrações de aproximadamente 5 a 50 vezes mais altas que aquelas observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com base nestes resultados in vitro, é improvável que a co-administração de QUEOPINE e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

No estado de equilíbrio, a farmacocinética da quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhante à de adultos, enquanto que a AUC e a Cmáx da norquetiapina foram maiores em crianças e adolescentes do que em adultos, 45% e 31%, respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a C máx da quetiapina em crianças e adolescentes foram menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foi semelhante (ver item Posologia).

Dados de segurança pré-clínica Estudos de toxicidade aguda

A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após dose oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiu decréscimo da atividade motora, ptose, perda dos reflexos direitos, fluido ao redor da boca e convulsões.

Estudos de toxicidade com doses repetidas

Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) foram observados com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).

A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos no receptor de dopamina D2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada no rato, e diversos efeitos consequentes a isso foram observados num estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas. Alterações hepáticas morfológicas e funcionais reversíveis, consistentes com indução de enzima hepática, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.

Hipertrofia de célula folicular da tireóide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.

Pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada a nenhum efeito morfológico ou funcional.

Aumentos transitórios na frequência cardíaca, sem efeito sobre a pressão sanguínea, ocorreram em cachorros.

Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Nenhuma catarata foi observada em macacos Cynomolgus recebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. Monitoração em estudos clínicos não revelou no homem nenhuma opacidade de córnea relacionada ao fármaco.

Nenhuma evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose foi observada em qualquer dos estudos de toxicidade.

Estudos de carcinogenicidade

No estudo com ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas as doses em ratos fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada. Em ratos machos (250 mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750 mg/kg/dia), houve um aumento na incidência de adenomas benignos de célula folicular tireoidiana, consistente com os conhecidos mecanismos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração de tiroxina hepática.

Estudos de reprodução

Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal na fertilidade de machos e pseudogravidez, períodos prolongados de diestro, aumento do intervalo pré-coito e redução na taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para humanos devido as diferenças de espécie no controle hormonal da reprodução. A quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

Estudos de mutagenicidade

Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos demonstraram que a quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar da quetiapina ter uma meia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), o qual identificou que para a quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT2 e dos receptores de dopamina D2 é mantida por até 12 horas (Gefvert O. et al. Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).

A segurança e a eficácia de doses maiores que 800 mg/dia não foram avaliadas.

Esquizofrenia

Em estudos clínicos, a quetiapina mostrou-se eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Em estudos comparativos, a quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e haloperidol (Peuskens J, Link CG. Acta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73; Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-106).

Monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Em estudos clínicos, a quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de quetiapina em respondedores, foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800 mg/dia (Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34).

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

Em quatro estudos clínicos, os quais incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou sem curso de ciclagem rápida, quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600 mg durante tratamento de curto prazo.

Nestes quatro estudos, quetiapina foi superior ao placebo na redução da MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo de quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento tanto com quetiapina 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e os sintomas de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses de quetiapina do que com placebo. Em três dos quatro estudos, para os grupos de dose 300 mg e 600 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa sobre o placebo na redução de pensamentos suicidas como medido pela MADRS item 10 e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300 mg, foi observada uma melhora na qualidade de vida e satisfação relatada para várias áreas funcionais, como medido usando o Questionário de satisfação e Qualidade de vida (Q-LES-Q (SF)). Em dois estudos clínicos de depressão bipolar com quetiapina, a manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo-controlada de pelo menos 26 semanas mas de até 52 semanas de duração. Foram exigidos pacientes estáveis no término da fase aguda para serem randomizados na fase contínua. Em ambos os estudos, quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo de recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou maníaco). A redução de risco dos estudos agrupados foi 49%. O risco de um evento de humor para quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% para a dose de 300 mg e em 55% para a dose de 600 mg.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

A eficácia de quetiapina no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combinação foi estabelecida em dois estudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, os quais estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtorno bipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujo episódio de humor mais recente foi maníaco, depressivo ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabilizados com quetiapina em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Na fase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de 507 mg/dia) em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) e outros receberam placebo em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por até 104 semanas.

O desfecho primário em cada estudo, quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foi reduzido em 70% com o tratamento de quetiapina comparado ao placebo. O período no qual 20% dos pacientes apresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com quetiapina e de 29 dias para pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato.

24% dos pacientes no grupo quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos paciente no grupo placebo neste mesmo período.

46% dos pacientes no grupo quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.

Ideação e comportamento suicidas ou piora clínica

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para quetiapina (75/9238 ) como para placebo (37/4745 ).

Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi 1,4% (3/212) para quetiapina e 1,6% (1/62) para placebo em pacientes com idade entre 18-24 anos, 0,8% (13/1663) para quetiapina e 1,1% (5/463) para placebo em pacientes com idade25 anos e 1,4% (2/147) para quetiapina e 1,3% (1/75) para placebo em pacientes com idade < 18 anos. Nos estudos de pacientes com mania, a incidência de comportamentos suicidas foi 0% tanto para quetiapina (0/60) como para placebo (0/58) em pacientes com idade entre 18-24 anos e 1,2% tanto para quetiapina (6/496) como para placebo (6/503) em pacientes com idade> 25 anos e 1,0% (2/193) para quetiapina e 0% (0/90) para placebo em pacientes com idade < 18 anos.

Nos estudos de pacientes com depressão, a incidência de comportamentos suicidas foi 3,0% (7/233) para quetiapina e 0% (0/120) para placebo em pacientes com idade entre 18-24 anos e 1,8% tanto para quetiapina (19/1616) como para placebo (11/622) em pacientes com idade 25 anos. Não existem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar.

Cataratas / opacidade do cristalino

Em um ensaio clínico para avaliar o potencial cataratogênico de quetiapina versus risperidona no tratamento a longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, quetiapina em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferior para a taxa de evento de 2 anos de aumento no grau de opacidade do cristalino (opalescência Nuclear, e padrões subcapsular Cortical e Posterior para LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do cristalino II) para a risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia para pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipoar: a eficácia de quetiapina no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para episódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: quetiapina 400 mg/dia (n=95), quetiapina 600 mg/dia (n=98) ou placebo (n=91).

A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 600 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia superior de quetiapina 400 mg/dia e 600 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 600 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.

Adolescentes (13 a 17 anos de idade)

Esquizofrenia: a eficácia de quetiapina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para esquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: quetiapina 400 mg/dia (n=73), quetiapina 800 mg/dia (n=74) ou placebo (n=75). A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de quetiapina 400 mg/dia e 800 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 800 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.

3. INDICAÇÕES

Em adultos, QUEOPINE é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódios maníaco, misto ou depressivo) em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato.

Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), QUEOPINE é indicado como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar.

Em adolescentes (13 a 17 anos), QUEOPINE é indicado para o tratamento da esquizofrenia.

4. CONTRAINDICAÇÕES

QUEOPINE é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Modo de usar

QUEOPINE deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Esquizofrenia, Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: QUEOPINE deve ser

administrado duas vezes ao dia. No entanto, QUEOPINE pode ser administrado três vezes ao dia em crianças e adolescentes dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar: QUEOPINE deve ser administrado

a noite, em dose única diária.

Cuidados de conservação depois de aberto

Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e da umidade Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do uso.

6. POSOLOGIA

Esquizofrenia

Adolescentes (13 a 17 anos de idade)

A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). A partir do 5° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 400 a 800 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores de 100 mg/dia.

A segurança e eficácia de quetiapina não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia.

A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). A partir do 4° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.

valproato: QUEOPINE deve ser administrado duas vezes ao dia.

Adultos

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5). A partir do 5° dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 400 a 600 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores de 100 mg/dia.

A segurança e eficácia de quetiapina não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia.

Adultos

A dose total diária para os quatro primeiros dias do tratamento é 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg (dia 4). Outros ajustes de dose até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia. A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do intervalo de 200 a 800 mg/dia. A dose usual efetiva está entre 400 a 800 mg/dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

A dose deve ser titulada como descrito a seguir: 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). QUEOPINE pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e para até 600 mg no dia 8. A eficácia antidepressiva foi demonstrada com quetiapina com 300 mg e 600 mg, entretanto benefícios adicionais não foram vistos no grupo 600 mg durante tratamento de curto prazo (ver itens Reações Adversas a Medicamentos e Resultados de Eficácia).

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

Os pacientes que responderam à quetiapina na terapia combinada a um estabilizador de humor (lítio ou valproato) para o tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de QUEOPINE na mesma dose.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual de cada paciente. A eficácia foi demonstrada com quetiapina (administrada duas vezes ao dia totalizando 400 a 800 mg/dia) como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato). Cada comprimido de QUEOPINE contendo fumarato de quetiapina 28,78 mg, 115,13 mg, 230,26 mg equivale a, respectivamente, quetiapina 25 mg, 100 mg e 200 mg .

Se o paciente esquecer de tomar o comprimido de QUEOPINE, deve-se tomar assim que lembrar, tomar a próxima dose no horário habitual e não tomar a dose dobrada.

Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de QUEOPINE não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar.

Insuficiência hepática: a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Portanto, QUEOPINE deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial.

Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia. A dose deve ser aumentada em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose.

Idosos: assim como com outros antipsicóticos, QUEOPINE deve ser usado com cautela no paciente idoso, especialmente durante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dosagem de QUEOPINE lentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média de quetiapina foi reduzida em 30% a 50% em pacientes idosos quando comparados com pacientes jovens.

Atenção: este medicamento é um similar que passou por testes e estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente.

7. ADVERTÊNCIAS

Ideação e comportamento suicidas ou piora clínica

A depressão está associada a um aumento de risco de ideação suicida, auto-mutilação e comportamento suicida. Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa. Caso a melhora clínica não ocorra durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que tal melhora ocorra. Experiência clínica demonstra que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros estágios de recuperação.

Outros transtornos psiquiátricos para os quais a quetiapina é prescrita podem também estar associados a um aumento de risco de comportamento suicida. Pacientes com histórico de comportamento suicida ou aqueles que apresentavam um grau significante de ideação suicida antes do início do tratamento são conhecidos por apresentar altos riscos para pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Uma metanálise do FDA de estudos clínicos placebo-controlados com fármacos antidepressivos em aproximadamente 4400 crianças e adolescentes e 77000 pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um aumento de risco de comportamento suicida com antidepressivos comparado com placebo em crianças, adolescentes e jovens com menos de 25 anos de idade. Esta metanálise não incluiu estudos envolvendo a quetiapina.

Neutropenia

A neutropenia grave (<0,5 X 109/L) foi raramente relatada nos estudos clínicos com quetiapina. Muitos casos de neutropenia grave ocorreram dentro dos primeiros dois meses do início de tratamento com quetiapina. Não houve nenhuma relação de dose aparente. Os possíveis fatores de risco para neutropenia incluem a baixa contagem de células brancas pré-existente e histórico de neutropenia induzida por fármaco. A quetiapina deve ser descontinuada em pacientes com uma contagem de neutrófilos de <1,0 X 109/L. Esses pacientes devem ser observados quanto aos sinais e sintomas de infecção e contagem de neutrófilos (até 1,5 X 109/L) (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia

Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia, e relatos ocasionais de diabetes têm sido observados nos estudos clínicos com quetiapina. Embora uma relação causal com o diabetes não tenha sido estabelecida, pacientes que apresentam riscos para desenvolver diabetes são aconselhados a fazer um monitoramento clínico apropriado. Do mesmo modo, pacientes diabéticos devem ser monitorados para possível exacerbação (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

Lipídeos

Aumentos de triglicérides e colesterol, e diminuição de HDL têm sido observados nos estudos clínicos com quetiapina (ver item Reações Adversas a Medicamentos). Mudanças no perfil lipídico devem ser clinicamente controladas.

Doenças concomitantes

QUEOPINE deve ser usado com precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular ou outras condições que os predisponham à hipotensão. QUEOPINE pode induzir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. Disfagia (Ver item Reações Adversas a Medicamentos) e aspiração foram relatados com QUEOPINE. Embora uma relação causal com pneumonia por aspiração não tenha sido estabelecida, QUEOPINE deve ser usado com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Convulsões

Em estudos clínicos controlados, não foi observada diferença na incidência de convulsões em pacientes tratados com quetiapina ou placebo. Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de convulsões (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

Discinesia tardia e Sintomas extrapiramidais (EPS)

Discinesia tardia é a síndrome de movimentos potencialmente irreversíveis, involuntários e discinéticos que pode se desenvolver em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos, incluindo quetiapina. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, redução de dose ou descontinuação da quetiapina devem ser consideradas. Os sintomas da discinesia tardia podem agravar ou mesmo surgir após descontinuação do tratamento.

Em estudos clínicos placebo-controlados em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência de EPS não foi diferente do placebo em toda a faixa de dosagem recomendada. Isto prediz que quetiapina tem menor potencial de induzir discinesia tardia em pacientes portadores de esquizofrenia e mania bipolar em comparação a agentes antipsicóticos típicos. Em estudos de curto prazo, placebo-controlados em depressão bipolar, a incidência de EPS foi maior em pacientes tratados com quetiapina do que em pacientes tratados com placebo (ver item Reações Adversas a Medicamentos para taxas de EPS observadas em todas as indicações).

Síndrome neuroléptica maligna

Síndrome neuroléptica maligna tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo QUEOPINE (ver item Reações Adversas a Medicamentos). As manifestações clínicas incluem hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, instabilidade autonômica e aumento da creatino fosfoquinase. Caso isto ocorra, QUEOPINE deve ser descontinuado e tratamento médico apropriado deve ser administrado.

Prolongamento do intervalo QT

Em estudos clínicos, a quetiapina não foi associada com aumento persistente no intervalo absoluto QT. Entretanto, na experiência pós comercialização houve casos relatados de prolongamento do intervalo QT com superdose (ver item Superdose). Assim como com outros antipsicóticos, a quetiapina deve ser prescrita com cautela a pacientes com distúrbios cardiovasculares ou histórico familiar de prolongamento de intervalo QT. A quetiapina também deve ser prescrita com cautela tanto com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT como em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia (ver item Interações Medicamentosas).

Descontinuação

Sintomas de descontinuação aguda assim como insônia, náusea e vômito têm sido descritos após uma interrupção abrupta do tratamento com fármacos antipsicóticosincluindo a quetiapina. É aconselhada a descontinuação gradual por um período de pelo menos uma a duas semanas (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

Embora nem todas as reações adversas identificadas em pacientes adultos tenham sido observadas nos estudos clínicos com quetiapina em crianças e adolescentes, as mesmas precauções e advertências mencionadas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

Além disso, alterações na pressão arterial, testes de função tireoidiana, ganho de peso e elevação dos níveis de prolactina foram observados e devem ser clinicamente monitorados (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

Dados de segurança em longo prazo, por mais de 26 semanas de tratamento com quetiapina, incluindo crescimento, maturação e desenvolvimento comportamental, não estão disponíveis para crianças e adolescentes.

Níveis de prolactina

Em dois estudos clínicos agudos placebo-controlados em pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) a incidência de pacientes que apresentavam níveis de prolactina normais na inclusão e alteraram para um valor clinicamente importante em qualquer momento do estudo foi de 11,3% (13,4% em meninos e 8,7% em meninas) no grupo quetiapina e 2,63% (4,0% em meninos e 0,0% em meninas) no grupo placebo.

As potenciais consequências clínicas do aumento dos níveis de prolactina incluem amenorréia, galactorréia e ginecomastia.

Pacientes idosos com demência

Quetiapina não está aprovada para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

Em uma metanálise de fármacos antipsicóticos atípicos tem sido reportado que pacientes idosos com psicose relacionada à demência tem um maior risco de morte comparado com placebo. Em dois estudos placebo-controlados de 10 semanas com quetiapina na mesma população de pacientes (n= 710, idade média: 83 anos e faixa: 56-99 anos) a incidência de mortalidade em pacientes tratados com quetiapina foi 5,5% versus 3,2% no grupo placebo. Os pacientes destes estudos morreram por várias causas que foram consistentes com a expectativa para esta população. Estes dados não estabelecem uma causa entre o tratamento com quetiapina e as mortes em pacientes idosos com demência.

Interações

Ver também item Interações Medicamentosas.

O uso concomitante de QUEOPINE com indutores de enzimas hepáticas, como carbamazepina, pode diminuir substancialmente a exposição sistêmica à quetiapina. Dependendo da resposta clínica, altas doses de quetiapina precisam ser consideradas, se usado concomitantemente com indutores de enzimas hepáticas. Durante a administração concomitante de fármacos inibidores potentes da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease), as concentrações plasmáticas desses podem estar significativamente aumentadas, como observado em pacientes em estudos clínicos. Como consequência disto, devem ser usadas doses reduzidas de QUEOPINE. Considerações especiais devem ser administradas em idosos e pacientes debilitados. A relação risco/benefício precisa ser considerada como base individual em todos os pacientes. Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças e adolescentes, pacientes com insuficiências renal e hepática, ver item Posologia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: devido ao seu efeito primário no SNC, a quetiapina pode interferir em atividades que requeiram um maior alerta mental.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Uso durante a gravidez e lactação:

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de quetiapina durante a gestação humana não foram estabelecidas. Portanto, QUEOPINE só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais. O grau de excreção da quetiapina no leite humano é desconhecido. Portanto, as mulheres devem ser orientadas a não amamentarem enquanto estiverem tomando QUEOPINE.

Este medicamento contém LACTOSE.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Ver item Posologia.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, quetiapina deve ser usado com cuidado em combinação com outros medicamentos de ação central e com álcool.

O uso de quetiapina concomitante com outros fármacos conhecidos por causarem desequilíbrio

eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT deve ser feito com cautela (Ver item Advertências).

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando co-administrado com quetiapina.

As farmacocinéticas de valproato de sódio e da quetiapina não foram alteradas de forma clinicamente

relevantes quando co-administrados.

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a co-administração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol. Entretanto, a co-administração de quetiapina com tioridazina causou elevações na depuração da quetiapina.

A quetiapina não induziu os sistemas hepáticos enzimáticos envolvidos no metabolismo da antipirina. Entretanto, em um estudo de múltiplas doses em pacientes para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor de enzima hepática), a co-administração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina (como mensurado pela AUC) em média 13% da exposição durante administração só da quetiapina; embora um maior efeito tenha sido observado em muitos pacientes. Como uma consequência da interação, pode ocorrer uma diminuição da concentração plasmática de quetiapina, e, consequentemente, em cada paciente, dependendo da resposta clínica, um aumento da dose de quetiapina deve ser considerado. Deve-se notar que a dose máxima diária recomendada de QUEOPINE é 600 a 800mg/dia dependendo da indicação (ver itens Posologia e Modo de Usar).

Os tratamentos contínuos em altas doses devem ser considerados somente como resultado de considerações cuidadosas da avaliação do risco/benefício para cada paciente. A co-administração de quetiapina e outro indutor de enzima microssomal, fenitoína, também causou aumentos na depuração da quetiapina.

Doses elevadas de quetiapina podem ser necessárias para manter o controle dos sintomas psicóticos em pacientes que estejam recebendo concomitantemente quetiapina e fenitoína ou outros indutores de enzimas hepáticas (por exemplo: barbituratos, rifampicina, etc.). Pode ser necessária a redução de dose de quetiapina se a fenitoína, a carbamazepina ou outro indutor de enzimas hepáticas forem retirados e substituídos por um agente não indutor (por exemplo: valproato de sódio).

A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após co-administração com cimetidina, um conhecido inibidor da enzima P450. A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após co-administração com antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP3A4 e da CYP2D6). Em estudos de múltiplas doses em voluntários sadios para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante o tratamento com cetoconazol, a co-administração do cetoconazol resulta em aumento da Cmáx e AUC de quetiapina de 235% e 522%, respectivamente, correspondendo a uma diminuição na depuração de 84%. A meia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 para 6,8 horas, mas o Tmáx médio ficou inalterado. Devido ao potencial para uma interação de magnitude semelhante em uso clínico, a dosagem de QUEOPINE deve ser reduzida durante o uso concomitante de quetiapina e potentes inibidores da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease).

Houve relatos de resultados falso-positivos em imunoensaios enzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em pacientes que tenham tomado quetiapina. É recomendada confirmação de resultados de imunoensaios de varredura questionáveis por técnica cromatográfica apropriada.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

As reações adversas mais comumente relatadas com a quetiapina são: sonolência, tontura, boca seca, astenia leve, constipação, taquicardia, hipotensão ortostática e dispepsia.

Assim como com outros agentes antipsicóticos, ganho de peso, síncope, síndrome neuroléptica maligna, leucopenia, neutropenia e edema periférico, têm sido associados com a quetiapina.

A incidência das reações adversas associadas com a quetiapina está na tabela abaixo:

FREQÜÊNCIA Muito comum (>10%)

SISTEMAS Alterações gastrointestinais Alterações gerais Investigações

Alterações do sistema nervoso

REAÇÕES ADVERSAS

Boca seca

Sintomas de descontinuação a,j

Investigações Elevações dos níveis de triglicérides séricos k; Elevações do colesterol total (predominantemente LDL -colesterol) l; Diminuição de HDL colesterolr; Ganho de peso c

Tontura a,e,q; Sonolência b,q

Comum (>1% -< 10%)

Alterações do sistema sanguíneo e linfático

Alterações cardíacas Alterações visuais Alterações gastrointestinais Alterações gerais

Investigações

Alterações do sistema nervoso

Alterações no metabolismo e nutricional Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino Alterações vasculares Alterações psiquiátricas

Leucopenia

Taquicardia a,e Visão borrada Constipação; Dispepsia Astenia leve; Edema periférico; Irritabilidade

Elevações das transaminases

séricas (ALT, AST) d; Redução

da contagem de neutrófilosg;

Aumento da glicose no sangue

para níveis hiperglicêmicosh;

Elevações da prolactina

séricao; Redução do nível de T4 total e T4

livre

Síncope a,e,q; Sintomas extrapiramidais a,p; Disartria Aumento do apetite

Rinite

Hipotensão ortostáticaa,e,q Sonhos anormais e pesadelos

Incomum (>0,1% –

<1%)

Alterações do sistema

sanguíneo e linfático Alterações gastrointestinais Alterações do sistema

Eosinofilia Disfagiai

Hipersensibilidade

(a) Ver item Advertências.

(b) Sonolência pode ocorrer, geralmente durante as primeiras duas semanas de tratamento, a qual geralmente é resolvida com a administração continuada de quetiapina.

(c) Baseado no aumento d> 7% do peso corporal a partir do basal. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento em adultos.

(d) Elevações assintomáticas dos níveis das transaminases séricas (ALT – alanina aminotransferase, AST – aspartato aminotransferase) ou dos níveis de gama-GT foram observadas em alguns pacientes recebendo quetiapina. Geralmente, esses aumentos foram reversíveis no decorrer do tratamento com quetiapina.

(e) Assim como com outros antipsicóticos com atividade bloqueadora alfa1-adrenérgica, a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, associada à tontura, taquicardia e síncope em alguns pacientes, especialmente durante a fase inicial de titulação da dose.

(f) A inclusão da reação anafilática é baseada em relatos pós-comercialização.

(g) Em todos os estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados entre pacientes com uma contagem de neutrófilos basal > 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 1,5 X 109/L foi 1,72% em pacientes tratados com quetiapina comparada com 0,73% dos pacientes tratados com placebo. Em estudos clínicos conduzidos antes do aditamento ao protocolo para a descontinuação de pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 X 109/L devido ao tratamento, entre pacientes com contagem de neutrófilos basa> 1,5 X 10 9/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 0,5 X 109/L foi 0,21% em pacientes tratados com quetiapina e 0% em pacientes tratados com placebo e a incidênci> 0,5 a <1,0 X 10 9/L foi 0,75% em pacientes tratados com quetiapina e 0,11% em pacientes tratados com placebo.

(h) Glicemia de jejum > 126mg/dL ou glicemia semjejum > 200mg/dL em pelo menos uma ocasião.

(i) Um aumento na taxa de disfagia com quetiapina versus placebo foi apenas observado no estudo clínico de depressão bipolar.

(j) Em estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de fase aguda, os quais avaliaram os sintomas de descontinuação, a incidência agregada destes sintomas após a interrupção abrupta foi 12,1% para quetiapina e 6,7% para o placebo. A incidência agregada dos eventos adversos individuais (ex.: insônia, náusea, cefaléia, diarréia, vômito, tontura e irritabilidade) não excedeu 5,3% em nenhum grupo de tratamento e geralmente foi resolvida após 1 semana da descontinuação. (k) Triglicérides > 200 mg/dL (pacientes com idade > 18 anos) e > 150 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.

(l) Colesterol > 240 mg/dL (pacientes com idade > 18 anos) e > 200 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.

(m) Baseado em relatórios de eventos adversos em estudos clínicos, o aumento de creatino fosfoquinase no sangue não está associado à síndrome neuroléptica maligna. (n) Plaquetas < 100 X 109/L em pelo menos uma ocasião.

imune

Investigações

Alterações do sistema nervoso

Elevação dos níveis de gama-GTd; Diminuição na contagem de plaquetasn Convulsãoa

Síndrome das pernas inquietas Discinesia tardia

Rara (>0,01% -< 0,1%)

Alterações gerais Investigações

Alterações do sistema reprodutivo

Síndrome neuroléptica malignaa Elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sanguem Priapismo; Galactorréia

Muito rara (<0,01%)

Alterações do sistema imune

Reações anafiláticasf

 

(o) Níveis de prolactina (pacientes com> 18 anos): > 20[ig/L em homens; > 30[ig/L em mulheres a qualquer momento. (p) Ver texto abaixo. (q) Pode levar a quedas.

(r) HDL colesterol: <40 mg/dL em homens; <50 mg/dL em mulheres em qualquer momento. (s) Diminuição de hemoglobina para< 13 g/dL em homens; < 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião ocorreu em 11% dos pacientes tomando quetiapina em todos os estudos, incluindo extensões abertas. Em estudos de curto prazo controlados por placebo, diminuição de hemoglobina para < 13 g/dL em homens; < 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião ocorreu em 8,3% dos pacientes tomando quetiapina comparado a 6,2% dos pacientes tomando placebo.

Sintomas extrapiramidais

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foi similar ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4% para o placebo). Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPS foi 8,9% para quetiapina comparado com 3,8% para o placebo, embora a incidência dos eventos adversos individuais (ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contração muscular involuntária, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) foi geralmente baixa e não excedeu 4% em nenhum grupo de tratamento. Em estudos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposição agregada de EPS emergente do foi similar entre quetiapina e placebo.

Níveis de hormônios tireoidianos

O tratamento com quetiapina foi associado com pequenas diminuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireóide, particularmente T4 total e T4 livre. A redução no T4 total e livre foi máxima nas primeiras 2 a 4 semanas de tratamento com quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Em quase todos os casos, a interrupção do tratamento com quetiapina esteve associada à reversão dos efeitos sobre T4 total e livre, independente da duração do tratamento. Pequenas diminuições no T3 total e T3 reverso foram observadas somente com altas doses. Os níveis de tireoglobulinas (TBG) foram inalterados e não foram observados aumentos no TSH.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

A tabela a seguir resume as reações adversas que ocorrem em maior frequencia em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos.

FREQÜÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS

Muito comum (>10%) Alterações no metabolismo e Aumento do apetite

nutricional

Investigações Elevações da prolactina sérica 1

Aumento da pressão arterial 2

Alterações do sistema nervoso Sintomas extrapiramidais

(1) Níveis de prolactina (pacientes < 18 anos de idade): > 20 [ig/L em homens; > 26 [ig/L em mulheres a qualquer momentto. Menos de 1% dos pacientes tiveram um aumento do nível de prolactina > 100 [g/L.

(2) Baseado nos dados lineares clinicamente significativos (adaptados a partir dos critérios do National Institutes of Health) ou aumentos > 20 mmHg para pressão arterial sistólica ou > 10 mmHg para pressão arterial diastólica, a qualquer momento, em dois estudos agudos placebo-controlados (3-6 semanas) em crianças e adolescentes.

(3) Ver texto abaixo.

Ganho de peso em crianças e adolescentes

Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi de 2,0 Kg no grupo quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 21% dos pacientes tratados com placebo adquiriram > 7% do seu peso corporal. Em um estudo clínico placebo-controlado de 3 semanas em manis bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi de 1,7 Kg no grupo quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 12% dos pacientes tratados com placebo adquiriram >7% do seu peso corporal. Em um estudo clínico aberto que envolveu pacientes dos dois estudos citados anteriormente, 63% dos pacientes (241/380) completaram 26 semanas de terapia com quetiapina. Após 26 semanas de tratamento, a média de aumento no peso corporal foi de 4,4 Kg. 45% dos pacientes adquiriram 7% do peso corporal, não ajustado ao crescimento normal. A fim de ajustar para o crescimento normal, após 26 semanas, um aumento de pelo menos 0,5 no desvio padrão no IMC foi utilizado como uma medida de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes com quetiapina preencheram este critério após 26 semanas de tratamento.

Sintomas extrapiramidais em crianças e adolescentes

Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a incidência agregadade EPS foi 12,9% para quetiapina e 5,3% para o placebo, embora a incidência de eventos adversos individuais (ex.: acatisia, tremor, alterações extrapiramidais, hipocinesia, inquietação, hiperatividade psicomotora, rigidez muscular, discinesia) foi geralmente baixa e não excedeu 4,1% em nenhum grupo de tratamento. Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto-prazo em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 3,6% para quetiapina e 1,1% para o placebo.

Em estudos clínicos, a sobrevida tem sido reportada sobre a superdosagem aguda até 30 g de quetiapina. A maioria dos pacientes com superdosagem não apresentou eventos adversos ou recuperou-se completamente dos eventos adversos relatados.

Morte foi reportada em um estudo clínico seguida de superdosagem de 13,6 g de quetiapina sozinha. Na experiência pós-comercialização, foram relatados casos raros de superdosagem com o uso de quetiapina, resultando em morte ou coma.

Na experiência pós-comercialização, foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT com superdose.

Pacientes com doença cardiovascular grave pré-existente podem ter o risco aumentado dos efeitos da superdosagem (ver item Advertências).

Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da quetiapina, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.

Não há antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser considerada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas, e monitoração e suporte do sistema cardiovascular. Supervisão médica e monitoração cuidadosas devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

11. SUPERDOSE

12. ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e da umidade

Esse produto é controlado pela portaria n° 344 de 12/05/1998 – Lista C1.

IV) DIZERES LEGAIS

N° do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS: 1.0107.0292

Farm. Resp: Milton de Oliveira

CRF-RJ N° 5522

Fabricado por: Dr. Reddys Laboratories Limited –

Survey No- 41, Bachupally Vilage, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Andhra Pradesh – India

Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 Indústria Brasileira

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