Princípio ativo: besilato de anlodipino
Nemodine®
besilato de anlodipino
APRESENTAÇÕES
Nemodine® 5 mg: Embalagens contendo 20, 30 ou 60 comprimidos simples.
Nemodine® 10 mg: Embalagens contendo 20, 30 ou 60 comprimidos simples.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Nemodine® 5 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base)…….6,94 mg
excipientes*……….q.s.p……1 comprimido
Cada comprimido de Nemodine® 10 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino base)……13,89 mg
excipientes*……….q.s.p…….1 comprimido
* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Nemodine® (besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão, podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Nemodine® é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura coronária. Nemodine® pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária (1)
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose
coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva
Randomizada dos Efeitos Vasculares de besilato de anlodipino. Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença
arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio
do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base
(42%) e história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] >95 mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego,
os principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca (2)
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
(1)
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000; 102(13):1503-10.
(2)
Packer M, OConnor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15): 1107-14.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
– dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
– o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m2 ) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos – 10 mg – na base de mg/m2).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Nemodine® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas -Dados de Segurança Pré-Clínicos).
Nemodine® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino
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com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina nos voluntários sadios.
etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração
até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Nemodine® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C), protegidos da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto:
Nemodine® 5 mg: comprimidos brancos, circulares e biconvexos.
Nemodine® 10 mg: comprimidos brancos, circulares e biconvexos.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Nemodine® deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido de Nemodine® 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.
Cada comprimido de Nemodine® 10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino base.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Nemodine® (besilato de anlodipino) é de 5 mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de Nemodine® na administração concomitante com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
Nemodine® utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de Nemodine® em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Nemodine® pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Nemodine® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Nemodine® é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso
dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco
palpitações
Vascular
rubor
Gastrintestinal
dor abdominal, náusea
Geral
edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sanguíneo e Sistema Linfático
leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição
hiperglicemia
Psiquiátrico
insônia, humor alterado
Sistema Nervoso
hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica,
síncope, disgeusia, tremor, transtorno
extrapiramidal
Olhos
deficiência visual
Ouvido e Labirinto
tinido
Vascular
hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal
tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal
Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia (incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite, vômito
Pele e Tecido Subcutâneo
alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da pele, urticária
Músculo-esquelético e Tecido Conjuntivo
artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário
polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas
ginecomastia, disfunção erétil
Geral
astenia, mal estar, dor
Investigações
aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino.
Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Os dados disponíveis sugerem que uma grande superdose poderia resultar em excessiva vasodilatação periférica e possível taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica acentuada e provavelmente prolongada, incluindo choque com resultado fatal. A administração de carvão ativado a voluntários sadios imediatamente ou até 2 horas após a administração de 10 mg de anlodipino demonstrou uma diminuição significante na absorção do anlodipino. Em alguns casos, lavagem gástrica pode ser necessária. Uma hipotensão clinicamente significante devido à superdose da anlodipino requer medida ativa de suporte cardiovascular, incluindo monitoramento frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária. Um vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde que o uso do mesmo não seja contraindicado. Gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio. Uma vez que a anlodipino é altamente ligada às proteínas plasmáticas, a diálise não constitui um benefício para o paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
III – DIZERES LEGAIS
M.S.: 1.0430.0018
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CRF-RJ n04451
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