Princípio ativo: ácido folínicoLevorin Injetável
LEVORIN®LEUCOVORINA CÁLCICA
APRESENTAÇÃO – LEVORIN INJETÁVEL
Solução injetável. Cartucho contendo 6 ampolas com leucovorina cálcica equivalente a 3 mg de ácido folínico em 1 ml de solução injetável.
USO ADULTO E PEDIÁTRICOCada ampola de leucovorina cálcica solução injetável contém:
Leucovorina cálcica (equivalente a ácido folínico) 3 mg
Veículo q.s.p 1 ml
Componentes não ativos: cloreto de sódio, álcool benzílico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água estéril para injeção.
INFORMAÇÃO TÉCNICA – LEVORIN INJETÁVEL
Características:
A leucovorina cálcica é uma forma reduzida do ácido fólico, que se converte com facilidade em outros derivados reduzidos de ácido fólico (por exemplo, tetraidrofolato, que é a forma ativa). Como não requer redução pela diidrofolato- redutase, como no caso do ácido fólico, o bloqueio desta enzima produzido pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato-redutase) não afeta a leucovorina cálcica. Isto permite que se produza a síntese de purinas e timidina e, portanto, a síntese de DNA, RNA e de proteínas.
A leucovorina cálcica pode limitar a ação do metotrexato sobre as células normais mediante competição com o metotrexato pelos mesmos processos de transporte para o interior das células. A leucovorina cálcica reduz o efeito do metotrexato sobre as células da medula óssea e gastrointestinais mas aparentemente não tem efeito sobre a nefrotoxicidade induzida por metotrexato.
Farmacocinética: Absorção – A solução injetável é prontamente absorvida após administração parenteral.
Distribuição – Atravessa moderadamente a barreira hemato-encefálica e se deposita no fígado em grandes quantidades.
Ligação a proteínas – Embora as proteínas plasmáticas ligarem-se aos derivados do folato, elas têm maior afinidade por análogos não metilados. O papel da ligação com proteínas plasmáticas na homeostasia do folato não é bem compreendido. Um aumento em tal capacidade de ligação é detectável durante a deficiência de folato e em certas doenças, tais como uremia, câncer e alcoolismo. Ainda são necessárias pesquisas para determinar se esse aumento interfere no transporte de folato e no abastecimento tecidual.
Biotransformação – Sofre metabolismo na mucosa hepática e gastrointestinal, principalmente a 5-metiltetraidrofolato, que é a forma ativa. O metabolismo em administração parenteral se reduz a menor proporção (ao redor de 50% depois da administração intravenosa e em 72% em caso de administração intramuscular) e se faz de forma muito lenta.
Meia- vida – A meia-vida do folato sérico reduzido, após administração intramuscular, intravenosa ou oral é de aproximadamente 6,2 horas.
Início da ação – Intramuscular: de 10 a 20 minutos. Intravenosa: menos de 5 minutos.
Tempo para o alcance da concentração máxima (T máx) – Cerca de uma hora e meia a duas horas. Intramuscular: 0,71 ± 0,09 horas.
Concentração terapêutica – Após uma dose de 15 mg: Intramuscular: 241 ± 18 nanogramas por ml.
Duração da ação – Aproximadamente, de 3 a 6 horas, por via de administração oral ou parenteral.
Eliminação – Principalmente renal: de 80 a 90%, sendo de 5 a 9% excretado com as fezes.
INDICAÇÕES – LEVORIN INJETÁVEL
O ácido folínico, sob a forma de leucovorina cálcica, está indicado após o uso de altas doses de metotrexato na terapia do osteossarcoma, para diminuir a toxicidade e amenizar efeitos adversos da eliminação deficiente do metotrexato e na superdose inadvertida dos antagonistas do ácido fólico. A leucovorina cálcica injetável é indicada no tratamento da anemia megaloblástica consequente à deficiência de ácido fólico quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada. É também indicado em associação com 5- fluoruracila no tratamento paliativo de pacientes em estado avançado de carcinoma colorretal, prolongando a sobrevida.
CONTRA-INDICAÇÕES – LEVORIN INJETÁVEL
A leucovorina cálcica não está recomendada no tratamento da anemia perniciosa, nem de outras anemias megaloblásticas secundárias de deficiência da vitamina B 12, pois pode produzir remissão hematológica, enquanto manifestações neurológicas continuam a progredir.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS – LEVORIN INJETÁVEL
Precauções
Gerais: a administração parenteral é preferível à oral, se houver possibilidade de vômitos ou absorção inadequada de leucovorina cálcica. A leucovorina cálcica não tem ação em outros efeitos tóxicos do metotrexato (MTX) como a nefrotoxicidade resultante da droga e/ou precipitação de metabólitos no rim. Uma vez que a leucovorina cálcica aumenta a toxicidade da fluoruracila na terapia combinada (leucovorina cálcica/5- fluoruracila) para câncer colorretal avançado, o tratamento deve ser feito sob supervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos. O tratamento deve ser particularmente cuidadoso em pacientes idosos ou debilitados com câncer colorretal, tendo em vista o maior risco de efeitos tóxicos graves.
Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina cálcica/5- fluoruracila devem ter hemograma com diferencial e contagem de plaquetas antes do início de cada ciclo. Durante os dois primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo. Eletrólitos e testes de função hepática devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificações na dose da fluoruracila devem ser instituídas de acordo com a gravidade dos efeitos tóxicos:
Diarréia e/ou Estomatite Leucócitos/mm3 (Nadir) Plaquetas/mm3 (Nadir) 5- FU Dose
Moderada 1000 – 1900 25 – 75000 redução de 20%
Severa < 1000 < 25000 redução de 30%
Se não ocorrer toxicidade, a dose de 5- fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que os leucócitos atinjam níveis de 4000/mm3 e as plaquetas 130.000/mm3. Se as contagens sanguíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, o tratamento deverá ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por exame físico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiológicos apropriados, quando necessário. O tratamento deve ser interrompido quando houver clara evidência de progressão tumoral.
Uso durante a gravidez: efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos em animais de laboratório, não se sabendo se a leucovorina cálcica pode causar danos ao feto ou se pode afetar a capacidade de reprodução. A leucovorina cálcica deve ser administrado a mulheres grávidas somente se absolutamente necessário.
Uso durante a lactação: não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Em virtude de muitas drogas serem excretadas no leite materno, deve- se tomar cuidado quando a leucovorina cálcica for administrado durante a lactação.
Uso pediátrico: Vide interações medicamentosas.
Advertências No tratamento da superdose de antagonistas do ácido fólico, a leucovorina cálcica deve ser administrada o mais rápido possível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a eficácia da leucovorina cálcica. O monitoramento da concentração sérica do metotrexato (MTX) é essencial para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com a leucovorina cálcica. Retardo na excreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite, derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nessas circunstâncias, altas doses de leucovorina cálcica ou administração prolongada são indicadas. Doses superiores àquelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa. Devido à presença do álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorina cálcica injetável, quando doses maiores do que 10 mg/m2 são administradas, a leucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída com água estéril para injeção, e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução de leucovorina cálcica, não mais do que 160 mg de leucovorina cálcica deve ser injetada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20 mg/ml por minuto). A leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade da fluoruracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretal avançado, a dose de 5- fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos observados em pacientes tratados com leucovorina cálcica e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observados naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade gastrointestinal (particularmente estomatite e diarréia) é mais frequente e pode ser mais grave e/ou prolongada. No primeiro estudo controlado da Mayo/NCCTG, quanto à toxicidade, principalmente gastrointestinal, observou-se necessidade de hospitalização em 7% dos pacientes tratados com 5-fluoruracila ou 5-fluoruracila combinada a 200 mg/m2 de leucovorina cálcica e 20% quando tratados com 5-fluoruracila combinada a 20 mg/m2 de leucovorina cálcica. No segundo estudo da Mayo/NCCTG observou-se, também, que as hospitalizações relacionadas à toxicidade do tratamento ocorreram mais frequentemente naqueles tratados com dose baixa de leucovorina cálcica/5-fluoruracila do que no grupo tratado com dose alta (11% contra 3%). A terapia com leucovorina cálcica/5-fluoruracila não pode ser instituída ou continuada em pacientes com qualquer sintoma de toxicidade gastrointestinal, até sua completa remissão. Pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente observados até a completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração clínica rápida levando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-FU e leucovorina cálcica, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitados apresentaram maior risco de toxicidade gastrointestinal grave.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – LEVORIN INJETÁVEL
O ácido fólico em grandes quantidades pode interferir com o efeito antiepiléptico do fenobarbital, da fenitoína e da primidona, aumentando a frequência de crises em crianças susceptíveis. Estudos preliminares em animais e em seres humanos têm demonstrado que pequenas quantidades de leucovorina cálcica, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro- espinhal primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentrações bem menores do que as usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal. Entretanto, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal. A leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila.
REAÇÕES ADVERSAS – LEVORIN INJETÁVEL
Sensibilização alérgica, incluindo reações tipo anafiláticas e urticária, tem sido descrita, tanto com a administração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso isolado de leucovorina cálcica. O quadro a seguir resume os efeitos adversos significantes ocorridos em 316 pacientes tratados com leucovorina cálcica/5- fluoruracila comparados a 70 pacientes que receberam apenas 5-fluoruracila no tratamento de câncer colorretal avançado. Estes dados foram retirados de um estudo prospectivo multicêntrico para avaliar a eficácia e a segurança do esquema terapêutico.
Porcentagem de pacientes tratados com leucovorina cálcica/fluoruracila para carcinoma colorretal avançado. (LC*/5- FU) (n = 155) (LC**/5-FU) (n = 161) Somente 5-FU (n = 70)
Qualq. Grau 3 + Qualq. Grau 3 + Qualq. Grau 3 +
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Leucopenia 69 14 83 23 93 48
Trombocitopenia 8 2 8 1 18 3
Infecção 8 1 3 1 7 2
Náusea 74 10 80 9 60 6
Vômito 46 8 44 9 40 7
Diarréia 66 18 67 14 43 11
Estomatite 75 27 84 29 59 16
Constipação 3 0 4 0 1 –
Letargia/Mal- estar/Cansaço 13 3 12 2 6 3
Alopecia 42 5 43 6 37 7
Dermatite 21 2 25 1 13 –
Anorexia 14 1 22 4 14 –
Hospitalização por toxicidade 5% 15% 7%
LC* = leucovorina cálcica 200 mg/m2. LC** = leucovorina cálcica 20 mg/m2.
Qualq. = porcentagem de pacientes relatando toxicidade de qualquer grau.
Grau 3 + = porcentagem de pacientes relatando toxicidade de grau 3 ou maior.
POSOLOGIA – LEVORIN INJETÁVEL
Câncer colorretal avançado: ambos os esquemas terapêuticos são recomendados: 1) leucovorina cálcica é administrado na dose de 200 mg/m2 por infusão endovenosa lenta, por no mínimo 3 minutos, seguida por 5- fluoruracila 370 mg/m2 endovenosa. 2) leucovorina cálcica é administrado na dose de 20 mg/m2 por infusão endovenosa seguida por 5-fluoruracila 425 mg/m2 endovenosa. O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode ser repetido após intervalo de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e, então, repetido após 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos do ciclo anterior. Nos ciclos subsequentes, a dose de 5-fluoruracila deve ser ajustada de acordo com a tolerância do paciente ao ciclo anterior. A dose diária de 5-fluoruracila deve ser reduzida em 20% naqueles com moderada toxicidade hematológica ou gastrointestinal no ciclo anterior e em 30% nos que apresentaram toxicidade severa. Naqueles em que não houve efeito tóxico no último ciclo, a dose de 5-fluoruracila pode ser aumentada em 10%. A dose de leucovorina cálcica não sofre alteração porque independe do efeito tóxico do ciclo anterior. Várias doses e esquemas terapêuticos de leucovorina cálcica/5-fluoruracila têm sido avaliados em pacientes com câncer colorretal avançado e alguns destes regimes alternativos podem, também, ser eficazes no tratamento. Entretanto, pesquisa clínica adicional é necessária para confirmar a segurança e a eficácia destes regimes de tratamentos alternativos.
Uso da leucovorina cálcica após terapia com alta dose de metotrexato: as recomendações para terapia com leucovorina cálcica baseiam- se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por via endovenosa por 4 horas. A terapêutica com leucovorina cálcica na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses, é instituída 24 horas após o início da infusão do metotrexato. Na presença de toxicidade gastrointestinal, com náuseas ou vômitos, prefere-se a administração por via parenteral. A creatinina e os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A administração de leucovorina cálcica, hidratação e alcalinização urinária (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidas até que o nível de metotrexato seja inferior a 5 x 10-8M (0,05 micromolar). No tratamento com leucovorina cálcica a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com a recomendação do quadro abaixo:
Situação clínica Dados laboratoriais Doses de leucovorina cálcica e duração do tratamento
Eliminação normal de metotrexato. Nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar 24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2 micromolar após 72 horas. 15 mg VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início da infusão de metotrexato).
Eliminação diminuída tardia de metotexato. Nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas da administração. 15 mg VO, IM, ou EV até o nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar.
Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda. Nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas após a administração ou um aumento igual ou superior a 100% nos níveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de metotrexato (ex. um aumento de 0,5 mg/dl para um nível de 1,0 mg/dl ou mais). 150 mg EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor do que 1 micromolar; em seguida 15 mg EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexato seja menor do que 0,05 micromolar.
Pacientes com eliminação inicial diminuída do metotrexato são mais susceptíveis a desenvolver insuficiência renal reversível. Além da terapia com leucovorina cálcica, é necessário manter esses pacientes bem hidratados, com alcalinização urinária e cuidadosa monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico, até que os níveis séricos de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido revertida. Alguns pacientes poderão apresentar alterações na eliminação de metotrexato ou na função renal após a administração de metotrexato, no entanto, menos severas do que as descritas anteriormente. Essas anormalidades podem ou não estar associadas à toxicidade clínica significante. Se clinicamente a toxicidade for significante, a terapêutica com leucovorina cálcica deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses em 84 horas). Na possibilidade de o paciente estar sendo medicado com outras drogas que interagem com o metotrexato (interferência na eliminação de metotrexato, ou no carreamento proteico), o uso dessas drogas deve ser reavaliado quando alterações clínicas ou laboratoriais de toxicidade forem detectadas.
Eliminação prejudicada de metotrexato ou superdose inadvertida: A terapia, com leucovorina cálcica deve começar o mais rápido possível após superdose. Leucovorina cálcica 10 mg/m2 deve ser administrado EV, IM ou VO, a cada 6 horas, até que o nível sérico de metotrexato seja menor do que 10- 8M. Na toxicidade gastrointestinal, náuseas ou vômitos a leucovorina cálcica deverá ser administrada por via parenteral. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados a cada 24 horas. Se a creatinina sérica em 24 horas aumentou 50% além do valor basal ou se o nível de metotexato for superior a 5 x 10-6M, ou se o nível de 48 horas for superior a 9 x 10-7M, a dose de leucovorina cálcica deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV, a cada 3 horas, até o nível de metotrexato reduzir a valores menores que 10-8M. Hidratação (3 litros/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio são medidas empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH urinário maior ou igual a 7,0.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: até 1 mg diariamente. Não há evidência de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maior eficácia; além disso, a perda de folato na urina torna- se aproximadamente logarítmica à medida que a quantidade administrada exceda a 1 mg. Devido ao cálcio contido na solução de leucovorina cálcica, não mais do que 160 mg devem ser administrados por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução de 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução de 20 mg/ml por minuto). Medicações de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco assim o permitirem.
SUPERDOSAGEM – LEVORIN INJETÁVEL
Quantidades excessivas de leucovorina cálcica podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
PACIENTES IDOSOS – LEVORIN INJETÁVEL
O produto poderá ser usado por pacientes com idade acima de 65 anos, desde que observadas as precauções referentes ao produto.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO – LEVORIN INJETÁVEL
Armazenar o produto em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
PRAZO DE VALIDADE – LEVORIN INJETÁVEL
36 meses. ATENÇÃO: Não utilize os produtos após vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAUSO RESTRITO A HOSPITAIS Lote, Data de Fabricação e de Validade: vide cartucho.
LABORATÓRIO
BLAUSIEGEL