Princípio ativo: rosuvastatina cálcica
PLENANCE
rosuvastatina cálcica
APRESENTAÇÕES
10 mg de rosuvastatina base em embalagens com 10 ou 30 comprimidos revestidos.
20 mg de rosuvastatina base em embalagens com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 10,40 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina base) ou 20,80 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina base).
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de sódio dibásico, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Este medicamento é indicado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia é indicado para:
– Redução do LDL-c, colesterol total e triglicérides elevados; aumento do HDL-c em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) e dislipidemia combinada (mista) [Fredrickson tipo IIa e IIb].
– Diminuição da ApoB, não-HDL-c, VLDL-c, VLDL-TG, e das razões LDL-c/HDL-c, C-total/HDL-c, não-HDL-c/HDL-c, ApoB/ApoA-I e aumento da ApoA-I nessas populações.
– Tratamento isolado de hipertrigliceridemia [hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV].
– Redução do colesterol total e LDL-c em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, tanto isoladamente quanto como adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios (como por ex.: aférese de LDL), se tais tratamentos não forem suficientes.
– Retardo ou redução da progressão da aterosclerose.
Em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade: está indicado para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A rosuvastatina reduz os níveis elevados de LDL-c, colesterol total e triglicérides e aumenta o HDL-c. Reduz também a ApoB, o não-HDL-c, o VLDL-c e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (vide Tabelas 1 e 2) [Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28].
Reduz ainda as razões LDL-c/HDL-c, C-total/HDL-c, não-HDL-c/HDL-c e ApoB/ApoA-I [Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C].
A resposta terapêutica à rosuvastatina torna-se evidente em uma semana após o início do tratamento e 90% da resposta máxima são alcançadas geralmente em duas semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em até quatro semanas e mantida após esse período [Brown W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51].
Tabela 1 – Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb)
% da média ajustada de mudanças em relação ao início [Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28].
Dose
N
LDL-c
C-total
HDL-c
TG
Não-HDL-c
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Tabela 2 – Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo Ilb ou tipo IV) % mediana de mudanças em relação ao início [Hunninghake DB et al. Diabetes 2001; 50 (Suppl 2): A143 Abs 575-P].
Dose
N
TG
LDL-c
C-total
HDL-c
Não-HDL-c
VLDL-c
VLDL-TG
Placebo
26
1
5
1
-3
2
2
6
5
25
-21
-28
-24
3
-29
-25
-24
10
23
-37
-45
-40
8
-49
-48
-39
20
27
-37
-31
-34
22
-43
-49
-40
40
25
-43
-43
-40
17
-51
-56
-48
Os dados das tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes tratados com rosuvastatina.
Em um estudo, 435 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram tratados com 20 mg a 80 mg de rosuvastatina em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as doses de rosuvastatina mostraram efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o LDL-c foi reduzido em 53% [Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176]. Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta à rosuvastatina 20-40 mg titulada em um intervalo de seis semanas. Na população geral, a redução média de LDL-c foi de 22%. Nos 27 pacientes com redução de no mínimo 15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a redução média de LDL-c foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13 pacientes com redução de LDL-c inferior a 15%, três não apresentaram resposta ou tiveram aumento de LDL-c [Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs 435].
No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da aterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico e placebo-controlado, 984 indivíduos, com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham <10% acima de 10 anos) e com LDL-c médio de 154,5 mg/dL, mas com aterosclerose subclínica detectada por ultrassom da carótida IMT (Intima Media Thickness/Espessura da Íntima-Média) foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40 mg ou placebo por dois anos.
A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida comparada ao placebo. A diferença na alteração da IMT para todos os 12 locais da artéria carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e os pacientes tratados com placebo foi -0,0145 mm/ano (IC 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001). A mudança a partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014 mm/ano (IC 95% -0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p = 0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os quatro desfechos secundários da IMT. Houve progressão significativa no grupo placebo (+0,0131 mm/ano; IC 95% 0,0087, 0,0174; p < 0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex: regressão), comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo (p=0,0002). A rosuvastatina 40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança estabelecido para a rosuvastatina.
A rosuvastatina é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia [Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28], independentemente de raça, sexo ou idade [Martin P et al. J Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116-21], e em populações especiais como portadores de diabetes [Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Blasetto JW et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C-10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1): A165, Abs 631] ou em pacientes com hipercolesterolemia familiar [Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2(2): 90 Abs P176].
Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (para avaliação dos efeitos da rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular), os pacientes tratados com rosuvastatina 40 mg obtiveram uma regressão significativa da aterosclerose para todas as três medidas de ultrassom intravascular (IVUS) avaliadas. Neste estudo, os pacientes tratados com a rosuvastatina atingiram o nível mais baixo de LDL-c (- 53%) e os maiores níveis do HDL-c (+ 15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste mesmo estudo com dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual a rosuvastatina pode reduzir a formação e regredir a placa de ateroma [Nissen Steven E et al. Jama 2006; 295: E1-10].
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia
Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12 semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose de rosuvastativa, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo diariamente por 12 semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas.
Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente. A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.
Tabela 3 Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o percentual de mudança do valor basal até a semana 12).
Dose
(mg)
N
LDL-c
HDL-c
Total-c
TG
Não-
HDL-c
ApoB
ApoA-1
Placebo
46
-0,7
6,9
-0,0
5,1
-0,9
-1,7
2,8
5
42
-38,3
4,2
-29,9
0,3
-36,1
-31,7
1,8
10
44
-44,6
11,2
-34,2
-13,6
-43,0
-38,1
5,4
20
44
-50,0
8,9
-38,7
-8,1
-47,5
-40,7
4,0
No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo 20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL-C menor que 110 mg/dL (2,8 mmol/L).
Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi detectado (ver item advertências e precauções).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas
A rosuvastatina é um potente inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) redutase, enzima que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) para distribuição aos tecidos periféricos.
As partículas de VLDL são ricas em triglicérides. A lipoproteína de baixa densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.
A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores de lipídios de duas maneiras: aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo do LDL; e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL. A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte do colesterol dos tecidos de volta ao fígado (transporte reverso de colesterol). O envolvimento do LDL-c na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL-c e TG altos e HDL-c e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL-c e TG, ou do aumento do HDL-c sobre as taxas de mortalidade e os eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do colesterol não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à redução da relação da ApoB/ApoA-I.
Propriedades farmacocinéticas
Plenance® é administrado por via oral na forma ativa, com níveis de picos plasmáticos ocorrendo cinco horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida. A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local primário da síntese de colesterol e da depuração de LDL-c. Aproximadamente 90% da rosuvastatina ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Mais de 90% da atividade inibitória da HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N-desmetila, sendo 90% do fármaco eliminado inalterado nas fezes, e o restante excretado na urina.
Populações especiais
Idade e gênero: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. A farmacocinética da rosuvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi similar a de voluntários adultos.
Etnia: estudos de farmacocinética demonstraram uma elevação, de aproximadamente duas vezes, na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados aos caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.
Insuficiência renal: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada, apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina.
Entretanto, indivíduos com insuficiência grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) apresentaram um aumento de três vezes na concentração plasmática em comparação aos voluntários sadios.
Insuficiência hepática: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em dois indivíduos com doença hepática mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em, no mínimo, duas vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.
Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica: os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais em humanos, baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rosuvastatina cálcica ou aos outros componentes da formulação; em pacientes com doença hepática ativa. Também está contraindicado durante a gravidez e a lactação e em mulheres com potencial de engravidar, e que não estão usando de métodos contraceptivos apropriados. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Sistema hepático: como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a rosuvastatina deve ser usada com cautela em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham história de doença hepática.
É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes e por 12 semanas após o início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).
Sistema musculoesquelético: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos musculoesqueléticos, como mialgia não complicada, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes tratados com rosuvastatina. Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência de rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas. Os pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinaquinase (CK) medidos. O tratamento com a rosuvastatina deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem notadamente elevados (> 10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.
Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatina cinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.
Nos estudos com rosuvastatina não houve evidência de aumento de efeitos musculoesqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia.
Entretanto, foi observado um aumento da incidência de miosite e miopatia em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos. Plenance® deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de predisposição para miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou em situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos da rosuvastatina. (vide 6. Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas) O tratamento deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sepse; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas).
Diabetes mellitus: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com a rosuvastatina, o aumento dos níveis de HbAlc e de glicose sérica. Foi relatado um aumento da frequência de diabetes com o uso de rosuvastatina em pacientes com fatores de risco para diabetes (vide 9.Reações adversas.
Etnia: estudos de farmacocinética mostraram aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos comparados aos caucasianos (vide 8. Posologia e Modo de Usar e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade: a avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de um ano (vide 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, ver item “Posologia e Modo de Usar”.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo da rosuvastatina. A partir do perfil de segurança, não é esperado que Plenance® afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Gravidez e lactação: categoria de risco: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. A segurança da rosuvastatina durante a gravidez e a lactação não foram estabelecidas. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (vide 4. Contraindicações).
Este medicamento contém lactose (91,60 mg/comprimido de 10 mg e 183,20 mg/comprimido de 20 mg), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância à lactose.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina
Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de rosuvastatina com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia (vide Tabela 4, 8. Posologia e Modo de Usar e
5. Advertências e Precauções).
Tabela 4 Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos publicados.
Esquema posológico do fármaco coadministrado
Esquema posológico de rosuvastatina
Alteração na ASC de rosuvastatina
ciclosporina 75 mg, duas vezes ao dia a 200 mg duas vezes ao dia, 6 meses
10 mg uma vez ao dia, 10 dias
7,1-vezes t
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez ao dia, 8 dias
10 mg, dose única
3,1-vezes t
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, 17 dias
20 mg uma vez ao dia, 7 dias
2,1-vezes t
genfibrozila 600 mg duas vezes ao dia, 7 dias
80 mg, dose única
1,9-vezes t
eltrombopag 75 mg uma vez ao dia, 10 dias
10 mg, dose única
1,6- vezes t
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 7 dias
10 mg uma vez ao dia, 7 dias
1,5- vezes t
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg duas vezes ao dia, 11 dias
10 mg, dose única
1,4- vezes t
dronedarona 400 mg, duas vezes ao dia
Não disponível
1,4- vezes t
itraconazol 200 mg uma vez ao dia, 5 dias
10 mg ou 80 mg, dose única
1,4- vezes t
ezetimibe 10 mg uma vez ao dia, 14 dias
10 mg, uma vez ao dia, 14 dias
1,2- vezes t
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 8 dias
10 mg, dose única
o
aleglitazar 0,3 mg, 7 dias
40 mg, 7 dias
o
silimarina 140 mg três vezes ao dia, 5 dias
10 mg, dose única
o
fenofibrato 67 mg três vezes ao dia, 7 dias
10 mg, 7 dias
o
rifampicina 450 mg uma vez ao dia, 7 dias
20 mg, dose única
o
cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, 7 dias
80 mg, dose única
o
fluconazol 200 mg uma vez ao dia, 11 dias
80 mg, dose única
o
eritromicina 500 mg quatro vezes ao dia, 7 dias
80 mg, dose única
28% i
baicalina 50 mg três vezes ao dia, 14 dias
20 mg, dose única
47% i
Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina (vide também Tabela 4)
Quando é necessária a coadministração de rosuvastatina com outros medicamentos que conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de Plenance® deve ser ajustada. Deve-se iniciar com uma dose de 5 mg uma vez ao dia de rosuvastatina se o aumento esperado na exposição (ASC) for de aproximadamente 2 vezes ou maior. A dose máxima diária de rosuvastatina deve ser ajustada e então a exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina administrada sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5 mg de rosuvastatina com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg
de rosuvastatina com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de rosuvastatina com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).
Interação com outros medicamentos
– Antiácidos: a coadministração com uma suspensão de antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi administrado duas horas após a rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada.
Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados
– varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração com rosuvastatina. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, essa coadministração pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K, recomenda-se a monitoração do INR, tanto no início quanto no término do tratamento com a rosuvastatina, ou após ajuste de dose.
– fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide 5. Advertências e Precauções).
– ciclosporina: a coadministração não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.
– Outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.
Em estudos clínicos onde a rosuvastatina foi administrada com agentes anti-hipertensivos, antidiabéticos e terapia de reposição hormonal, não houve demonstração de evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que rosuvastatina em monoterapia não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se a rosuvastatina for administrada concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e da umidade. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos de Plenance® 10 mg são revestidos, circulares, biconvexos, sulcados e de coloração rosa Os comprimidos de Plenance® 20 mg são revestidos, circulares, lisos e de coloração rosa escuro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de usar
A faixa de dose recomendada é de 10 mg a 40 mg, administrados por via oral em dose única diária. A dose máxima diária é de 40 mg. A dose de Plenance® deve ser individualizada de acordo com a meta terapêutica e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de duas a quatro semanas. Plenance® pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimento.
Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Plenance®, não é necessário tomar a dose esquecida; orientar que tome apenas a próxima dose no horário habitual. Nunca deve ser usada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.
Posologia
– Adultos:
Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose: a dose inicial habitual é de 10 mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de 5 mg pode ser considerada para populações especiais de pacientes, quando necessária. Para pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica), ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20 mg.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica: recomenda-se uma dose inicial de 20 mg uma vez ao dia.
– Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose usual é de 5 mg a 20 mg uma vez ao dia por via oral. A dose deve ser apropriadamente titulada para atingir o objetivo do tratamento. A segurança e eficácia de doses maiores que 20 mg não foram estudadas nessa população.
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica a experiência é limitada a um pequeno número de pacientes (idade igual ou maior que 8 anos).
– Populações especiais Uso em idosos: utiliza-se a faixa de doses habitual.
Uso em pacientes com insuficiência renal: a faixa de doses habitual aplica-se aos pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dose de Plenance® não deve exceder 10 mg uma vez ao dia (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”)
Uso em pacientes com insuficiência hepática: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve e moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica à rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave; portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente avaliado (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
Etnia: a dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos. Foi observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos (ver itens “Propriedades Farmacocinéticas” e “Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento destes pacientes cuja hipercolesterolemia não for adequadamente controlada com doses diárias de até 20 mg.
Polimorfismo genético: genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm mostrado serem associados com um aumento da exposição rosuvastatina (AUC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de rosuvastatina, uma vez ao dia (vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interaçôes Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).
Terapia concomitante: a rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) é maior quando rosuvastatina é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interaçôes Medicamentosas). Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com rosuvastatina. Em situações em que a coadministração destes medicamentos com rosuvastatina é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de Plenance® devem ser cuidadosamente considerados (vide 6. Interações Medicamentosas).
Interações que requerem ajuste de dose
Vide item 6. Interações Medicamentosas.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
A rosuvastatina é geralmente bem tolerada. Os eventos adversos observados são geralmente leves e transitórios. Em estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados com rosuvastatina foram retirados dos estudos devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi comparável à relatada em pacientes recebendo placebo.
Reações comuns (> 1% e < 10%): cefaleia, mialgia, astenia, constipação, vertigem, náusea e dor abdominal;
Reações incomuns (> 0,1% e < 1%): prurido, exantema e urticária.
Reações raras (> 0,01% e < 0,1%): miopatia (incluindo miosite), reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise e pancreatite. Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência de reações adversas ao fármaco tende a aumentar com a elevação da dose.
Efeitos musculoesqueléticos: raros casos de rabdomiólise, ocasionalmente associados com dano da função renal, foram relatados com a rosuvastatina e com outras estatinas.
Efeitos laboratoriais: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado aumento relacionado à dose, das transaminases hepáticas e da CK em um pequeno número de pacientes em tratamento com rosuvastatina. Foi observado aumento da HbA1c em pacientes tratados com a rosuvastatina. Foram observados testes de análise de urina anormais (teste de fita reagente positivo para proteinúria) em um pequeno número de pacientes tomando rosuvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e não é um indicativo de doença renal aguda ou progressiva.
Outros efeitos: em um estudo clínico controlado de longo prazo, a rosuvastatina mostrou não ter efeitos nocivos ao cristalino. Nos pacientes tratados com rosuvastatina, não houve danos na função adrenocortical. Os eventos adversos
faringite (rosuvastatina 9,0% ví placebo 7,6%) e outros eventos respiratórios como infecções das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% ví placebo 1,8%), rinite (rosuvastatina 2,2% ví placebo 2,1%) e sinusite (rosuvastatina 2,0% ví placebo 1,8%), foram relatados em estudos clínicos, independentemente da causalidade.
– Experiência pós-comercialização: as seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização.
Distúrbios hematológicos
Frequência desconhecida: trombocitopenia.
Distúrbios hepatobiliares
Muito raras: icterícia e hepatite.
Rara: aumento das transaminases hepáticas.
Distúrbios músculoesqueléticos
Muito raras: artralgia.
Frequência desconhecida: miopatia necrotizante imunomediada.
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.
Distúrbios do sistema nervoso Muito raras: perda de memória.
Distúrbios psiquiátricos
Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas
Frequência desconhecida: ginecomastia.
– Crianças e adolescentes de 10 – 17 anos de idade
O perfil de segurança de CRESTOR é semelhante em crianças ou adolescentes e adultos embora elevações de CK > 10 x LSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física, que se resolveram mesmo com a continuação do tratamento, foram observados com maior frequência nos estudos clínicos com crianças e adolescentes. Entretanto, as mesmas precauções e advertências para os pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes (vide 5. Advertências e Precauções).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise possa exercer efeito benéfico na superdosagem pela rosuvastatina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS n°: 1.0033.0170
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP n°: 25.125 Registrado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP CNPJ: 61.230.314/0001-75
Fabricado por:
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP
Indústria brasileira
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/12/2012.