Astro Pó para Suspensão

Princípio ativo: azitromicina

ASTRO®

(azitromicina di-hidratada)

Pó para Suspensão

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:

Embalagem contendo 1 frasco com 600 mg + 1 flaconete diluente com 9 mL + 1 seringa dosadora. Embalagem contendo 1 frasco com 900 mg + 1 flaconete diluente com 12 mL + 1 seringa dosadora. Embalagem contendo 1 frasco com 1.500 mg + 1 frasco diluente com 22 mL + 1 seringa dosadora.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO:

Cada 5 mL de suspensão reconstituída contém:

azitromicina di-hidratada*…………………………………………………………………………………….. 209,6mg

excipientes**……………………………………………………………………………………………………….. q.s.p. 5mL

Volume após reconstituíção para Astro® 600mg…………………………………………………………… 15mL

Volume após reconstituíção para Astro® 900mg…………………………………………………………… 22,5mL

Volume após reconstituíção para Astro® 1500mg………………………………………………………… 37,5mL

*Cada 209,6mg de azitromicina di-hidratada corresponde a 200mg de azitromicina base

**Excipientes: sacarose, goma xantana, fosfato de sódio tribásico, dióxido de silício, aroma de morango, aroma de framboesa, aroma de leite condensado, sucralose e hiprolose.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Astro® (azitromicina di-hidratada) pó para suspensão oral é indicado em infecções causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior  incluindo  bronquite  e  pneumonia, em  infecções  da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual  no  tratamento  de  faringite  devido  a Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Astro® (azitromicina diidratada) é indicado  no tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes  com Treponema  pallidum  devem ser excluídas.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Uso Pediátrico

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda  realizado  nos  Estados  Unidos,  a azitromicina (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5)  foi  comparada  a  amoxicilina/clavulanato  de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à  eficácia  clínica,  a  taxa  de  sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de  71%  para  o  agente controle.

Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados  ao  tratamento, primariamente gAstro®intetinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeitos colaterais mais  frequentes  foram  diarreia  (4%  azitromicina  versus  20% controle), vômito (2% azitromicina versus 7% controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de  6  meses  a  12  anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato  de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes  avaliados,  a  taxa  de  eficácia  clínica,  após  12  dias  do  tratamento,  foi  de  83%  para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias  de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única

Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas  em  um  estudo  duplo-cego  e  controlado  em  nove centros clínicos.  Os  pacientes receberam azitromicina (30  mg/kg,  dose  única)  ou  amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu medicação  e  placebo  para  a comparação.

A resposta clínica e a segurança foram  avaliadas  ao  final  da  terapia  e,  entre  os  321  indivíduos  avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina  (12  mg/kg,  1  vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias)  no  tratamento  de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolítico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A –  ou S.  pyogenes).  A azitromicina foi  estatisticamente superior  à  penicilina nos  parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:

Resultados de Eficácia

Erradicação Bacteriológica

Dia 14

Dia 30

azitromicina

323/340 (95%)

255/330 (77%)

penicilina V

242/332 (73%)

206/325 (63%)

Sucesso Clínico

Dia 14

Dia 30

azitromicina

336/343 (98%)

310/330 (94%)

penicilina V

284/338 (84%)

241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento seguinte.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais, em todos os pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais mais  comuns  foram diarreia e fezes  amolecidas  (6%  azitromicina  versus  2%  penicilina),  vômito  (6%  azitromicina versus 4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).

Uso Adulto

Exacerbação bacteriana aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500 mg, 1 vez  ao dia,  por  3 dias)  foi comparada  à claritromicina  (500  mg,  2  vezes  ao dia,  por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura  clínica  do  Dia  21-24.  Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (Modified  Intent  To Treat  Analysis)  nas  visitas  do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de  azitromicina  foi  85%  (125/147)  comparado  a  82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno

azitromicina (3 dias)

claritromicina (10 dias)

S. pneumoniae

29/32 (91%)

21/27 (78%)

H. influenzae

12/14 (86%)

14/16 (88%)

M. catarrhalis

11/12 (92%)

12/15 (80%)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese

proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da  montagem da subunidade ribossômica 50S.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes  por  metilação do  23S  rRNA)  e  de  efluxo  ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós- transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/ dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais  elevadas)  e os  estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que  reconhece  membros  14  –  e  15-  macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e  o Comitê  Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa  série  de  estudos,  recomenda-se   que  a  atividade   in  vitro   da  azitromicina   seja  testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de  crescimento.  As  tensões  elevadas de  CO2,  muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies,  resultam  em  uma redução do pH do meio. Isto  tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou  testes  de  diluição  em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

     

                     Microdiluição em caldo MIC (mg/L)                 

Organismo                                                          Suscetível              Intermediário             Resistente

Espécies Haemophilus                                            ≤ 4                                –                                  -b

Moraxella catarrhalis                                                                 ≤ 0,25                                           –

–

Neisseria meningitidis                                                                   ≤ 2                                               –

-b

Staphylococcus aureus

≤ 2

4

≥ 8

Ea streptococosa

≤ 0,5

1

≥ 2

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ß -hemolíticos e estreptococos viridans.

b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria

diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima. Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo  método de  difusão  em  disco,  medindo os  diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15  µg  de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas  de inibição,  estabelecidos pelo CLSI  com base  em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Organismo

Suscetível

Intermediário

Resistente

Espécies Haemophilus

≥12

–

–

Moraxella catarralis

≥ 26

–

–

Neisseria meningitidis

≥ 20

–

–

Staphylococcus aureus

Ea streptococosa

≥ 18

≥18

14 – 17

14 – 17

≤ 13

≤ 13

 

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

     

               Diâmetro  da zona de inibição  do disco (mm)        

     

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ß-hemolítico e estreptococos viridans. Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima; mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão  de disco  deve  ser  verificada  usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

     

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina

(CLSI) Microdiluição em caldo MIC

Organismo                                       Faixa de controle de qualidade (azitro micina

mg/L)

Haemophilus

1 – 4

influenzae

ATCC

49247

Staphylococcus

0,5 – 2

aureus

ATCC

29213

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619                                                 0,06 – 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)

Organismo                                              Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus

13 – 21

influenzae

ATCC

49247

Staphylococcus

21 – 26

aureus

ATCC

25923

Streptococcus

19 – 25

pneumoniae

ATCC

49619

Incubação

no

ar

ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;

mm =

milímetros. Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana  (EUCAST)  também  tem  valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores     limite    de   susceptibilidade   EUCAST       para a azitromicina

                                       MIC (mg /                                         

Suscetíveis

Resistentes

Espécies de Staphylococcus

≤ 1

> 2

Streptococcus pneumoniae

≤ 0,25

> 0,5

Estreptococos ß-hemolíticoa

≤ 0,25

> 0,5

Haemophilus influenzae

≤ 0,12

> 4

Moraxella catarrhalis

≤ 0,25

> 0,5

Neisseria gonorrhoeae

≤ 0,25

> 0,5

a Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte:                    site

EUCAST.

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência  adquirida  pode  variar  geograficamente  e com tempo para espécies selecionadas e informações  locais  sobre  a  resistência  são  desejáveis,  particularmente  no  tratamento  de  infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local  de resistência  é tão  grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido,  algumas  modificações  ribossômicas  determinam  a   resistência   cruzada   com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).  Foi  observada  a  diminuição  da  susceptibilidade  do macrolídeo  ao  longo  do  tempo,  em  particular  para   Streptococcus   pneumoniae   e   Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente  são  sensíveis  à  azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados  sensíveis  à  eritromicina):  S.  aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos ß -hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans.  Isolados resistentes  aos  macrolídeos são  encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular  entre  S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e  Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

 

Patógenos  oportunistas  associados    com  infecção       pelo      HIV:       MAC*,       e      os      microorganismos eucarióticos

Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma  de cápsulas  após  uma refeição substanciosa tem  a  biodisponibilidade  reduzida  no  mínimo  em  50%.  O  tempo  necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de  azitromicina  são  liberadas  durante  a  fagocitose  ativa  do  que pelos fagócitos  não  estimulados.  Em  modelos  animais,  isto  resulta  em  altas  concentrações  de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente  maiores  de  azitromicina  nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga  fortemente  aos  tecidos.  A  concentração  nos  tecidos-alvo,  assim  como  pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina  a  concentração  plasmática  média (Cmáx) foi de 0,33 µg/mL e 0,55 µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da  Mycobacterium  avium-intracellulare,  foi  de 252 µg/mL (± 49%) e acima de 146 µg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte  nas primeiras  24 horas.  A excreção  biliar  constitui  a principal  via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a  administração  oral.  Concentrações  muito  altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O- desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores  da área sob  a curva  (AUC) após um regime de 5 dias  quando  comparado  ao  de  voluntários  jovens  (<  40  anos),  mas  este  aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular10 – 80 mL/min) não  foi  afetada  quando  administrada  em  dose  única  de  1  g de  azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 µg.h/mL vs 11,7

µg.h/mL), Cmáx (1,0 µg/mL vs 1,6 µg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração  glomerular  <  10  mL/min)  e  o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de  grau  leve  (classe  A)  a moderado  (classe  B), não  há  evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular  de  fosfolípides)  em  vários  tecidos  (por  ex.  olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos  e cachorros  após  doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Astro® (azitromicina diidratada) é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Geral

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações  alérgicas  graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo  a  Síndrome  de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas  destas  reações  observadas  com o uso da azitromicina resultaram em  sintomas  recorrentes  e  necessitaram de um período  maior  de  observação e tratamento. Se  ocorrer alguma  reação  alérgica,  o  uso  do  medicamento  deve  ser  descontinuado  e  deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, azitromicina deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das  quais  resultaram  em morte. Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, azitromicina e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium Difficile

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia  leve  a  colite  fatal.  O  tratamento  com  agentes  antibacterianos  altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento  de  diarreia  associada.  Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento  da  morbidade  e mortalidade,  uma  vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de colectomia. A diarreia associada a C. difficile  deve  ser  considerada  em  todos  os  pacientes  que  apresentam  diarreia seguida do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.

Em pacientes  com insuficiência  renal  grave  (taxa  de  filtração  glomerular  <  10  mL/min)   foi  observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).

Devido a presença de sacarose Astro® pó para suspensão não é indicado  a  pacientes  com  intolerância  a frutose (intolerância a frutose hereditária), má absorção de glicose-galactose ou deficiência de sacarase- isomaltase.

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de  desenvolvimento  de  arritmia  cardíaca  e Torsades  de Pointes foram  observados  nos  tratamentos  com  macrolídeos  incluindo  azitromicina.   (vide item 9. Reações Adversas), portanto é necessária precaução ao tratar:

• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT; tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e
• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;
• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;
• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no intervalo QT.

Atenção: Astro® (azitromicina di-hidratada) pó para suspensão oral, contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que Astro® (azitromicina di-hidratada) possa  afetar  a habilidade  do paciente  de dirigir ou operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Estudos reprodutivos em animais  foram  realizados com doses  até a concentração moderadamente tóxica  para  a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências  de  danos  ao  feto  devido  a  azitromicina.  No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana, Astro® (azitromicina di-hidratada)  só deve ser usado durante a gravidez se houver clara necessidade.

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem  estudos  clínicos adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.

Em  estudos  de fertilidade  realizados  em   ratos,   foram   observados   redução   das   taxas   de   gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.

Astro® (azitromicina di-hidratada) é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

antiácidos:  um estudo  de farmacocinética  avaliou   os   efeitos   da   administração   simultânea   de antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 25%. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

cetirizina: em  voluntários  sadios,  a  coadministração  de  azitromicina  em  um regime  de  5  dias  com  20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400  mg/dia  de  didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não  ter  afetado  a farmacocinética  do estado  de  equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

digoxina:   tem   sido   relatado   que   a   administração   concomitante   de   antibióticos   macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações  de  digoxina no soro. É necessária a monitoração clínica dos  níveis  de digoxina  no  soro  durante  o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses  múltiplas  de 1200  mg  ou  600  mg  de  azitromicina  tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450  hepático.  Acredita-se  que não  há   participação   da   azitromicina   nas   interações   farmacocinéticas   medicamentosas    como observado  com  a  eritromicina  e  outros  macrolídeos.   A indução  ou  inativação  do  citocromo  P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

ergô: devido à possibilidade teórica de ergotismo, o uso  concomitante  de  azitromicina  com  derivados  do ergô não é recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções).

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg  diários)  e  azitromicina  (500  mg  diários)  não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina  (baseado  em  testes  de  inibição  de  HMG-CoA redutase).  No entanto, em  experiência  pós-comercialização  tem   sido   relatados   casos   de   rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

carbamazepina: em  um estudo  de  interação  farmacocinética  em  voluntários  sadios,  não  foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo  cumarínicos:  em  um estudo  de  interação  farmacocinética,  a  azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina,  quando  administrada  a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma  relação causal não tenha sido  estabelecida, deve-se levar em consideração  a frequência com que  é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando  a  azitromicina  é  utilizada  em  pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina:   em  um   estudo  de  farmacocinética   com  voluntários   sadios  que  receberam  doses  orais  de

500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg  de  ciclosporina,  a  Cmáx resultante  de ciclosporina  e a  AUC0-5  foram considerados  significativamente   elevados. Consequentemente,

deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a  coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente. efavirenz: a coadministração de uma  dose  única  de  600  mg  de  azitromicina  e  400  mg  diários  de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente  significativas.  Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose  única  de  1200  mg  de  azitromicina  não  alterou  a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A  exposição  total  e  a  meia-vida  da  azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina.  Nenhum  ajuste  de  dose  é necessário  quando estes fármacos forem coadministrados. indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir  quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante

5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com indinavir. metilprednisolona: em  um  estudo  de  interação  farmacocinética  em  voluntários  sadios,  a  azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

midazolam:  em  voluntários  sadios,  a  coadministração  de  azitromicina  500  mg/dia  por  3  dias   não causou alterações clinicamente significativas  na  farmacocinética  e na farmacodinâmica  de uma  dose  única  de 15 mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir  no  estado  de  equilíbrio  (750  mg,  a  cada 8 horas) resultou num  aumento  da  concentração  de  azitromicina. Nenhum  evento  adverso  clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.

rifabutina:  a  coadministração  da  azitromicina  com  a  rifabutina  não  afetou   as   concentrações   séricas  dos fármacos. Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da  rifabutina, uma  relação  causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais  e  sadios  não  houve  evidência  de  efeito  da  azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante. terfenadina:  estudos   farmacocinéticos   não   demonstraram   evidência   de  interação   entre  a  azitromicina  e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina:     não   há   evidência     de  interação     farmacocinética    clinicamente     significativa      quando    a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250  mg  no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia  2,  não  produziu  efeito  significativo  em  qualquer  variável  farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol  (160  mg/800  mg) durante 7 dias com 1200  mg  de azitromicina não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na  exposição total  ou  excreção   urinária   tanto   de  trimetoprima   quanto   de   sulfametoxazol   no   7°  dia de tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares  àquelas  observadas  em  outros estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de conservação do medicamento

Astro® (azitromicina di-hidratada) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC  e  30ºC), protegido da luz e umidade.

Características do medicamento antes da reconstituição: pó homogêneo de cor branca isento de partículas estranhas.

Cuidados de conservação do medicamento após reconstituição:

Após a reconstituição do pó com o diluente que acompanha o produto, a suspensão obtida  deve  ser  mantida  em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por um período máximo de 5 dias.

A suspensão não utilizada durante este período de ve r á se r d es c art ad a . Agit e a s usp ens ão ant es d e c ad a ad mi nist ra ç ão .

Características do medicamento após reconstituição: suspensão viscosa de coloração caramelo podendo ocorrer variações dentro da tonalidade amarelada, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso  ele  esteja  no  prazo  de  validade  e  você  observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Astro® (azitromicina di-hidratada) pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item “3. Características Farmacológicas”).

     

Cuidados de administração da suspensão oral

Vide item “5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?”

Cada 5 mL da suspensão reconstituída de Astro® (azitromicina di-hidratada) corresponde a 200 mg de azitromicina.

Volume total utilizável da suspensão reconstituída

Frasco de 600 mg – 15 mL Frasco de 900 mg – 22,5 mL Frasco de 1500 mg – 37,5 mL

Regime de 1, 3 e 5 dias: meça a suspensão cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na embalagem. Dependendo da dose a ser administrada, pode ser necessário que a seringa seja utilizada mais de uma vez até atingir a dose prescrita.

Astro® (azitromicina di-hidratada) deve ser administrado em dose única e diária. A posologia de acordo com a infecção está descrita abaixo.

Uso em adultos: para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae (tipos de bactérias) sensível, a dose é de 1000 mg, em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve ser administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no 1º dia e 250 mg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uso em Crianças: a dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento da faringite estreptocócica (infecção da faringe causada por Streptococcus) pediátrica deve ser administrada sob diferentes esquemas posológicos. A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma  dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no 1º dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg, por 3 dias. Não se deve exceder a dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20mg/kg/dia. Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Faringite estreptocócica – Regimes de 3 e 5 dias

Doses calculadas considerando o regime de dose de 10mg/kg/dia

Peso

Regime de 3 dias

Regime de 5 dias

Frasco

< 15 kg:

10 mg/kg em dose única diária, durante 3 dias.

10 mg/kg no 1º dia, seguido por 5 mg/kg durante 4 dias, administrados em dose única

diária.

600 mg

15-25 kg:

200 mg (5 mL) em dose única diária, durante 3 dias.

200 mg (5 mL) no 1º dia, seguido por 100 mg (2,5 mL) durante 4 dias, administrados

em dose única diária.

600 mg

26-35 kg:

300 mg (7,5 mL) em dose única diária, durante 3 dias.

300 mg (7,5 mL) no 1º dia, seguido por 150 mg (3,75 mL) durante 4 dias, administrados

em dose única diária.

900 mg

36-45 kg:

400 mg (10 mL) em dose única diária, durante 3 dias.

400 mg (10 mL) no 1º dia, seguido por 200 mg (5 mL) durante 4 dias, administrados

em dose única diária.

1200 mg

(2 frascos de 600 mg. Ou

1 frasco de 1500 mg, no

qual sobrariam 300mg)

Acima de 45 kg:

Dose igual a de adultos

Dose igual a de adultos

1500 mg

(1 frasco de 1500 mg)

Otite Média – Regime de 1 Dia

Doses calculadas considerando a administração de uma dose única de 30 mg/kg

Peso

Total de mg por tratamento

Total de mL por tratamento (200 mg/5 mL)

5 Kg

150 mg

3,75 mL

10 Kg

300 mg

7,50 mL

20 Kg

600 mg

15,0 mL

30 Kg

900 mg

22,5 mL

40 Kg

1200 mg

30,0 mL

> 50 Kg

1500 mg

37,5 mL

Uso em Pacientes Idosos: a mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades des Pointes do que pacientes mais jovens.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min), Astro® (azitromicina di-hidratada) deve ser administrado com cautela.Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: as mesmas doses administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave devem utilizar Astro® (azitromicina di-hidratada) com cautela.

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina injetável – Substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral: a dose recomendada de azitromicina injetável, pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso pode ser seguido por azitromicina via oral, em dose única diária de 500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias.

A dose recomendada de azitromicina endovenosa, pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso pode ser seguido por azitromicina via oral, em dose única diária de 250 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias.

A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Astro® (azitromicina di-hidratada) no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Astro® (azitromicina di-hidratada) é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis: Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades dePointes. (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e insuficiência renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

M.S.: 1.0043.1172

Farm. Resp.: Dra. Maria Benedita Pereira – CRF-SP 30.378 Registrado por:

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