Stelara - Guia de Bulas

Princípio ativo: ustequinumabe

Stelara®

Solução Injetável

ustequinumabe

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Solução injetável de Stelara® 45 mg/0,5ml. Embalagem com 1 frasco ampola

USO ADULTO USO SUBCUTÂNEO COMPOSIÇÃO

Cada ml de Stelara® contém 90 mg de ustequinumabe por mL .45 mg / 0,5 mL

Excipientes: água para injeção, L-histidina, monocloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e sacarose.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Stelara® é um anticorpo monoclonal IgG1K completamente humano que se liga com alta afinidade e especificidade à subunidade proteica p40 das citocinas humanas: interleucina (IL)-12 e IL-23. Stelara® inibe a

bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que essas citocinas se liguem ao seu receptor proteico IL-12Rp1 expresso na superfície das células do sistema imunológico. Stelara® não se liga à IL-12 nem à IL-23 pré-ligada aos receptores de superfície celular IL-12Rp1. Assim, não é provável que Stelara® contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo da célula que tem o receptor.

ativação das células T CD4+. Entretanto, a regulação anormal da IL-12 e da IL-23 foi associada a doenças mediadas pelo sistema imunológico, como psoríase. Stelara® impede a participação de IL-12 e IL-23 na ativação das células imunológicas, como a sinalização intracelular e a secreção de citocinas. Assim, acredita-se que Stelara® interrompa a sinalização e as cascatas de citocinas que são fundamentais para a patologia da psoríase.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Stelara® é indicado no tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em adultos que não responderam, ou que têm uma

CONFIDENCIAL I

contraindicação, ou que são intolerantes a outras terapêuticas sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato e radiação ultravioleta A associada à administração de psoraleno (PUVA).

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências

Infecção

Stelara® é um imunossupressor seletivo e pode ter o potencial de aumentar o risco de infecções e reativar infecções latentes.

CONFIDENCIAL I

Em estudos clínicos, infecções bacterianas, fúngicas e virais graves foram observadas em pacientes que receberam Stelara®. Stelara® não deve ser administrado a pacientes com infecção ativa clinicamente importante. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Stelara® em pacientes com infecção crônica ou história de infecção recorrente. Antes de iniciar o tratamento com Stelara®, os pacientes devem ser avaliados para infecção de tuberculose. Stelara® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. O tratamento de infecção de tuberculose latente deve ser iniciado antes da administração de Stelara®. A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do início

CONFIDENCIAL

de Stelara® em pacientes com história pregressa de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não puder ser confirmado. Os pacientes que recebem Stelara® devem ser monitorados rigorosamente para sinais e sintomas de tuberculose ativa durante e após o tratamento. Os pacientes devem ser orientados a procurar ajuda médica se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de infecção. Se um paciente desenvolver uma infecção grave, deve ser monitorado rigorosamente e Stelara® não deve ser administrado até a resolução da infecção.

Malignidades Stelara® é um

seletivo.

CONFIDENCIAL I

imunossupressor Agentes

imunossupressores têm o potencial de aumentar o risco de malignidade. Alguns pacientes que receberam Stelara® em estudos clínicos desenvolveram malignidades cutâneas e não-cutâneas.

Stelara® não foi estudado em pacientes com história de malignidade. Deve-se ter cautela quando se considerar o uso de Stelara® em pacientes com história de malignidade ou continuar o tratamento em pacientes que desenvolverem uma malignidade.

Reações de hipersensibilidade Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações alérgicas graves, incluindo angioedema e possível anafilaxia. Se ocorrer reação anafilática ou

CONFIDENCIAL I

outra reação alérgica grave, a administração de Stelara® deve ser descontinuada imediatamente e terapia adequada deve ser instituída.

Imunizações

Recomenda-se que as vacinas bacterianas e virais de microorganismos vivos não sejam administradas concomitantemente com Stelara® .

Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes recebendo Stelara®. Aconselha-se precaução ao administrar algumas vacinas de microorganismos vivos para contatos domiciliares dos pacientes que recebem Stelara® devido ao risco potencial a partir do contato

CONFIDENCIAL I

familiar e transmissão para o paciente.

Os pacientes que recebem Stelara® podem receber vacinas inativadas ou de microrganismos não-vivos.

Imunossupressão

A segurança e a eficácia de Stelara® em combinação aos agentes imunossupressores ou fototerapia não foram avaliadas. Deve-se ter cautela ao se considerar o uso concomitante de agentes imunossupressores e Stelara® ou quando há transição de outros agentes biológicos usados no tratamento de psoríase.

Imunoterapia

Stelara® não foi avaliado em pacientes que foram submetidos a imunoterapia para alergia. Stelara®

CONFIDENCIAL I

pode afetar a imunoterapia para alergia. Recomenda-se precaução em pacientes ou que recebem ou que tenham recebido imunoterapia para doenças alérgicas,

especialmente para anafilaxia.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara® em pacientes pediátricos.

Pacientes Idosos

Não foram observadas diferenças importantes relacionadas à idade na depuração ou no volume de distribuição em estudos clínicos. Não foram observadas diferenças em eficácia ou segurança em pacientes de 65 anos ou mais

CONFIDENCIAL I

(n = 131) que receberam Stelara® em comparação a pacientes mais jovens. Deve-se ter precaução no tratamento dos idosos, porque no geral há uma maior incidência de infecções nesta população de doentes.

Insuficiência Hepática Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

CONFIDENCIAL

Nenhum estudo quanto a efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas foi realizado.

Interações Medicamentosas

– Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas com Stelara® em humanos.

– Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades da enzima CYP450 humana (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4). Estes resultados não sugerem haver necessidade de ajustes de dose em pacientes que estejam

CONFIDENCIAL I

recebendo substratos de CYP450 concomitantemente.

– Vacinas de microorganismos vivos não devem ser administradas concomitantemente com Stelara® .

Gravidez e Amamentação

Gravidez

Não há evidências em estudos com animais de teratogenicidade, malformações congênitas ou atrasos no desenvolvimento com níveis de dose de até aproximadamente 45 vezes maiores do que a dose equivalente mais alta que se pretende administrar a pacientes com psoríase. Entretanto, os estudos de reprodução e desenvolvimento animal não são

CONFIDENCIAL

sempre preditivos da resposta em humanos.

Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de Stelara® durante a gravidez. As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo durante o tratamento e até 15 semanas após o tratamento.

Amamentação

Stelara® é excretado no leite de macacas lactantes que receberam este medicamento. Não se sabe se Stelara® é absorvido

sistemicamente após a ingestão. Como muitos medicamentos e imunoglobulinas são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas em bebês em

CONFIDENCIAL I

fase de amamentação com Stelara®, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos

imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Este medicamento é

contraindicado na faixa etária pediátrica.

CONFIDENCIAL

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Aspecto Físico

Stelara® é fornecido como solução estéril em frasco-ampola de vidro para uso único. Stelara® não contém conservantes. O frasco-ampola é fechado com um batoque revestido. A solução é límpida a

CONFIDENCIAL I

levemente opalescente, incolor a amarelo claro com pH de aproximadamente 6,0.

Dosagem

Stelara® é administrado por injeção subcutânea e será administrado por profissionais de saúde. A dose recomendada de Stelara® é 45 mg administrada nas semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. A interrupção do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta ao tratamento até as 28 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg, nos mesmos intervalos de tempo.

Ajuste de Dose

CONFIDENCIAL I

Para pacientes que respondem inadequadamente a 45 mg a cada 12 semanas, pode-se considerar a possibilidade de tratamento com 90 mg a cada 12 semanas. Além disso, para pacientes que responderam inadequadamente à posologia de 90 mg a cada 12 semanas, uma dose de 90 mg a cada 8 semanas pode ser considerada.

Retratamento

O retratamento com um esquema posológico nas semanas 0 e 4 após interrupção da terapia mostrou ser seguro e eficaz.

Instruções para Uso,

Manipulação e Descarte

Após a administração de Stelara®, a seringa deve ser descartada de

CONFIDENCIAL

acordo com as práticas médicas para seringas usadas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não use o medicamento com o

prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição a Stelara® em 3 estudos adequados e bem-controlados de 2.266

CONFIDENCIAL

pacientes, incluindo 1.970 expostos por no mínimo 6 meses e 1.285 expostos por no mínimo 1 ano e 373 por, pelo menos, 18 meses.

As seguintes reações adversas graves foram relatadas:

? Infecções graves

? Malignidades

As reações adversas mais comuns (>10%) nos estudos clínicos de psoríase com Stelara® foram nasofaringite e infecção do trato respiratório superior. A maioria foi considerada leve e não necessitou da descontinuação do

medicamento.

A Tabela 1 apresenta um resumo das Reações Adversas a

CONFIDENCIAL I

Medicamentos dos estudos clínicos

de psoríase. As reações adversas a

medicamentos são classificadas por

freqüência, usando a seguinte

convenção:

Muito comum (>1/10)

Comum (frequente) (>1/100,

<1/10)

Incomum (infreqüente) (>1/1.000, <1/100)

Rara (>1/10.000, <1/1.000)

Tabela 1 RESUMO DAS REAÇÕES ADVERSAS A

MEDICAMENTOS EM ESTUDOS

CLÍNICOS DE PSORÍASE

Infecções e Muito comum: infestações Infecção do trato

respiratório _superior,_

CONFIDENCIAL

nasofaringite

Comum: Infecção

viral do trato

respiratório

superior, celulite

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

psiquiátrico

Comum: Depressão

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

do sistema

Comum: Tontura,

nervoso

cefaleia

Incomum:

Rara

Transtornos

Muito comum

respiratório

Comum: Dor

s, torácicos

faringolaringeana,

e do

congestão nasal

mediastino

Incomum

Rara

CONFIDENCIAL

Transtornos

Muito comum

gastrintesti

Comum: diarreia

nais

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

do tecido

Comum: Prurido

cutâneo e

Incomum

subcutâneo

Rara

Distúrbios

Muito comum

musculoesq

Comum: Lombalgia,

ueléticos e

mialgia

do tecido

Incomum

conjuntivo

Rara

Distúrbios

Muito comum

gerais e

Comum: Fadiga,

condições

eritema no local da

no local da

administração

administraç

Incomum: Reações

ão

no local da

administração

(incluindo dor,

inchaço, prurido,

CONFIDENCIAL

endurecimento, hemorragia, hematoma e irritação) Rara

Infecções

Em estudos controlados de pacientes com psoríase, as taxas de infecção ou infecção grave foram semelhantes entre os pacientes tratados com Stelara® e os tratados com placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes com psoríase, a taxa de infecção foi de 1,39 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com Stelara® e 1,21 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com placebo. Infecções graves

CONFIDENCIAL I

ocorreram em 0,01 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com Stelara® (5 infecções graves em 407 pacientes-anos de seguimento) e 0,02 por paciente-ano de seguimento em pacientes tratados com placebo (3 infecções graves em 177 pacientes-anos de seguimento).

Nos períodos controlado e não-controlado dos estudos clínicos de psoríase, a taxa de infecção foi de 1,24 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com Stelara® . A incidência de infecções graves foi de 0,01 por paciente-ano de seguimento em pacientes tratados com o Stelara® (24 infecções graves em 2.251 pacientes-anos de seguimento) e incluiu celulite, diverticulite,

CONFIDENCIAL I

osteomielite, infecções virais, gastroenterite, pneumonia e infecções do trato urinário.

Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.

Malignidade

No período controlado por placebo dos estudos clínicos de psoríase, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma foi de 0,25 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (1 paciente em 406 pacientes-anos de seguimento) em comparação a 0,57 por 100 pacientes-anos de

CONFIDENCIAL I

seguimento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 177 pacientes-anos de seguimento).

A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,74 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (3 pacientes em 406 pacientes-anos de seguimento) em comparação a 0,57 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com o placebo (2 pacientes em 176 pacientes-anos de seguimento).

Nos períodos controlado e não-controlado dos estudos clínicos de psoríase, a incidência de malignidades, exceto cânceres de pele não-melanoma, foi de 0,36 por

CONFIDENCIAL I

100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (8 pacientes em 2.249 pacientes-anos de seguimento) e incluiram câncer de mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, próstata e tireóide. A taxa de malignidades relatada nos pacientes tratados com o Stelara® foi equivalente à esperada na população em geral (razão de incidência padronizada = 0,68 [intervalo de confiança de 95%:0,29; 1,34]. A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,80 por 100 pacientes-anos de seguimento para pacientes tratados com o Stelara® (18 pacientes em 2.245 pacientes-anos de seguimento).

Reações de Hipersensibilidade

CONFIDENCIAL

Nos estudos clínicos do Stelara®,

erupção cutânea e urticária foram observadas (cada uma) em <2% dos pacientes.

Imunogen icidade

Aproximadamente 5% dos pacientes tratados com o Stelara® desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe e geralmente em baixa titulação. Nenhuma correlação aparente do desenvolvimento de anticorpos com as reações no local da administração foi observada. Os pacientes positivos para anticorpos contra Stelara® tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não impediu a resposta clínica.

Experiência pós-comercialização

CONFIDENCIAL I

As reações adversas na tabela 2 estão agrupadas por frequência* utilizando a seguinte convenção:

Muito comum: >1/10 Comum: >1/100 e <1/10 Incomum: >1/1,000 e <1/100 Rara: >1/10,000 e <1/1000 Muito rara: <1/10,000, incluindo relatos isolados

Tabela 2: Relatos pós-

comercializaçào_

Distúrbios do Comum: Reações sistema de imune hipersensibilidade

(incluindo erupção cutânea, urticária)

_Rara: Reações

CONFIDENCIAL

alérgicas graves (incluindo angioedema)_

*Após a comercialização, as freqüências das reações adversas são derivadas dos estudos clínicos quando as mesmas acontecem nesse período. Numa outra situação, quando tais reações não são observadas nessa fase, suas freqüências podem ser estimadas como sendo menores que a probabilidade que elas teriam potencialmente de acontecer considerando o tamanho total da amostra dos estudos clínicos com delineamento adequado

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado

CONFIDENCIAL I

eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR

UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA

SÓ VEZ?

Doses únicas de até 4,5 mg/kg por via intravenosa foram

administradas em estudos clínicos sem toxicidade dose-limitante. No caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos ou reações adversas e que tratamento sintomático adequado seja instituído imediatamente.

CONFIDENCIAL

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

As embalagens de Stelara® devem ser mantidas sob refrigeração (2°C a 8°C), protegidas da luz e não devem ser congeladas. Não agitar.

O produto deve ser mantido na embalagem secundária para proteger da luz.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE

DAS CRIANÇAS

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CONFIDENCIAL

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Stelara® é um anticorpo monoclonal IgG1K completamente humano que se liga com alta afinidade e especificidade à subunidade proteica p40 das citocinas humanas interleucina (IL)-12 e IL-23. Stelara® inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que essas citocinas se liguem ao seu receptor proteico IL-12Rp1 expresso na superfície das células do sistema imunológico. Stelara® não se liga à IL-12 nem à IL-23 pré-ligada aos receptores de superfície celular IL-

CONFIDENCIAL I

12Rp1. Assim, não é provável que Stelara® contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo contra a célula portadora de receptor.

IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e células dendríticas. IL-12 e IL-23 participam da função imunológica contribuindo para a ativação das células NK e diferenciação e ativação das células T CD4+. Entretanto, a regulação anormal da IL-12 e da IL-23 foi associada a doenças mediadas pelo sistema imunológico, como a psoríase. Stelara® impede a contribuição da IL-12 e da IL-23 na ativação das células imunológicas, como a

CONFIDENCIAL I

sinalização intracelular e a secreção de citocina. Assim, acredita-se que Stelara® interrompa a sinalização e as cascatas de citocina que são fundamentais para a patologia da psoríase.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Stelara®

resultou na melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase, incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada.

Stelara® não teve efeito evidente sobre a porcentagem de populações de células imunológicas circulantes, incluindo os subgrupos de células T

CONFIDENCIAL

de memória e "naives" (virgens) ou os níveis de citocina circulantes.

O tratamento com Stelara®

resultou em diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL-12 e IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as biópsias de lesão cutânea dos pacientes portadores de psoríase na fase basal e até 2 semanas pós-tratamento. Além disso, Stelara® exerceu regulação descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício clínico significativo observado com o tratamento com

Stelara®.

CONFIDENCIAL

A resposta clínica (melhora do PASI) pareceu estar relacionada aos níveis séricos de ustequinumabe. Os pacientes com psoríase com respostas clínicas mais altas, conforme determinado pela resposta do PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de ustequinumabe do que os com respostas clínicas menores. Em geral, a proporção de pacientes com psoríase que atingiu resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do ustequinumabe. A proporção de pacientes que atingiram resposta do PASI 75 na semana 28 aumentou com o aumento dos níveis séricos mínimos de ustequinumabe na semana 28.

CONFIDENCIAL

Eficácia clínica

A segurança e a eficácia de Stelara® foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram admitidos nesses estudos. A segurança e eficácia de Stelara® foram estabelecidas por 3 anos. Os estudos incluíram adultos (> 18 anos) com psoríase em placas crônica (> 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI >12 e que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com

CONFIDENCIAL I

psonase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriáticas concomitantes durante o estudo, exceto corticosteróides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a semana 12.

O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriáticas nas regiões afetadas (espessura/endurecimento da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas

representando doença mais grave.

CONFIDENCIAL

Os pacientes que atingem melhora > 75% no PASI em relação à fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados originalmente para Stelara® que eram respondedores PASI 75 nas semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora > 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora > 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora > 50% mas menos de 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora

CONFIDENCIAL I

< 50% no PASI em relação à fase basal foram considerados não-respondedores.

Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:

. Avaliação Global pelo Médico (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase, 1 = mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/endurecimento da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos

PHOENIX 1 e 2.

. Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto

CONFIDENCIAL I

da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos Estudos PHOENIX 1 e 2. . SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado no

PHOENIX 1.

CONFIDENCIAL

. Índice de Gravidade de Psonase Ungueal (NAPSI), uma pontuação utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no PHOENIX

. A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um instrumento de auto-avaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que

CONFIDENCIAL I

são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspondem a um

comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no

PHOENIX 2.

. Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, auto- aplicado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a pontuação mais baixa indicando

CONFIDENCIAL I

menos limitações no trabalho. O

WLQ foi aplicado no PHOENIX 2.

. A Escala Analógica Visual para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Analógica Visual (EAV), representando o intervalo de gravidade do prurido, de 0 (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A EAV para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.

PHOENIX 1

O Estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara® versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12

CONFIDENCIAL

semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.

Os pacientes randomizados para Stelara® receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara® (45 mg ou 90 mg) nas semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.

Dose de manutenção (a cada 12 semanas)

Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Stelara® , pacientes originalmente randomizados para Stelara® que eram respondedores PASI 75 em

CONFIDENCIAL I

ambas as semanas 28 e 40 foram radomizados novamente para a dose de manutenção de Stelara® a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para placebo na semana 40 reiniciaram Stelara® no esquema posológico original quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na semana 40.

Ajuste de Dose (a cada 8 semanas) Na semana 28, os pacientes que foram não-respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que eram respondedores parciais foi ajustada para a cada 8 semanas.

CONFIDENCIAL

A dose dos respondedores PASI 75 na semana 28 que se tornaram respondedores parciais ou não-respondedores na semana 40 foi ajustada para a cada 8 semanas. Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.

PHOENIX 2

O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara® versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Stelara® receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4

CONFIDENCIAL I

foram cruzados para receber

Stelara® (45 mg ou 90 mg) nas semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dosagem a cada 12 semanas.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas)

Na semana 28, os pacientes não respondedores descontinuaram o tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram rerrandomizados para continuar a dosagem a cada 12 semanas ou trocar a dosagem para cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75, na semana 28, que se tornaram respondedores parciais ou não respondedores na semana 40 tiveram a dosagem ajustada para cada 8 semanas.

CONFIDENCIAL

Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo.

Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e 2

As características da doença na fase

basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2

foram semelhantes (Tabela 1).

Tabela 1 Características da Doença na fase basal

PHOENIX PHOENIX

1__2

Plac Stela Place Stela ebo ra® bo ra®

Pacientes N= N= N= N =

randomizad 255 511 410 820

os na

CONFIDENCIAL

Semana 0

BSA

22,0

21,0

20,0

21,0

mediana

BSA>20%

145

276

217

445

(57

(54%

(53

(54%

)

PASI

17,8 17,40

16,9

17,60

mediano

PASI> 20

169

133

300

(36

(33%

(32

(37%

)

PGA

112

223

160

328

acentuada

(44

(44%

(39

(40%

ou grave

)

História de

168

105

200

artrite

(35

(33%

(26

(24%

psoriática

)

Fototerapia

150

342

276

553

(59

(67%

(67

(67%

)

Terapia

142

282

241

447

sistêmica

CONFIDENCIAL 1

(56

(55%

(59

(55%

convenciona %) ) %) )

l anterior,

excluindo

produtos

biológicos

Terapia 189 364 287 536

sistêmica (74 (71% (70 (65%

convenciona %) ) %) ) l ou

biológica anterior

Não 139 270 254 490

respondeu, (55 (53% (62 (60% tinha %) ) %) )

contraindica ção ou era intolerante a > 1 terapia convenciona

Não 30 54 66 134

respondeu, (12 (11% (16 (16%

CONFIDENCIAL

tinha %) ) %) )

contraindica

ção ou era

intolerante a

> 3 terapias

convenciona

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O tempo mediano para atingir a concentração sérica máxima (tmáx) foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em indivíduos saudáveis. Os valores medianos de tmáx do ustequinumabe após administração subcutânea única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram equivalentes aos observados em indivíduos saudáveis.

CONFIDENCIAL

A biodisponibilidade absoluta do ustequinumabe após administração subcutânea única foi estimada em 57,2% nos pacientes com psoríase.

Distribuição

O volume de distribuição mediano durante a fase terminal (Vz) após administração intravenosa única aos pacientes com psoríase variou de 57 a 83 mL/kg.

Metabolismo

A via metabólica exata do ustequinumabe não é conhecida.

Eliminação

? A depuração sistêmica mediana (CL) após administração

CONFIDENCIAL I

intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34 mL/dia/kg. ? A meia-vida mediana (t1/2) do ustequinumabe foi de

aproximadamente 3 semanas nos pacientes com psoríase, variando de 15 a 32 dias em todos os estudos com psoríase.

Linearidade da Dose

A exposição sistêmica do ustequinumabe (Cmáx e AUC) aumentou de modo

aproximadamente proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única nas doses de aproximadamente 24 a 240 mg em pacientes com psoríase.

CONFIDENCIAL I

Dose Única versus Doses Múltiplas Os perfis de concentração sérica versus tempo do ustequinumabe foram em geral previsíveis após administrações de dose única ou doses múltiplas. As concentrações séricas do estado de equilíbrio do ustequinumabe foram atingidas na semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas semanas 0 e 4, seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima mediana do estado de equilíbrio variou de 0,21 microg/mL a 0,26 microg/mL (45 mg) e de 0,47 microg/mL a 0,49 microg/mL (90 mg). Não houve acúmulo aparente na concentração sérica do ustequinumabe ao longo do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 12 semanas.

CONFIDENCIAL

Impacto do Peso sobre a Farmacocinética

As concentrações séricas do ustequinumabe foram afetadas pelo peso do paciente. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de peso maior (> 100 kg) apresentaram concentrações séricas medianas de ustequinumabe menores em comparação às dos pacientes de peso mais baixo (< 100 kg). Entretanto, entre as doses, as concentrações séricas mínimas medianas do ustequinumabe nos pacientes de peso maior (> 100 kg) no grupo 90 mg foram equivalentes às observadas nos pacientes de peso mais baixo (< 100 kg) no grupo 45 mg.

CONFIDENCIAL

Análise de Farmacocinética Populacional

? Em uma análise farmacocinética populacional, a depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição aparente (V/F) foram

0,465 L/d e 15,7 L,

respectivamente, e a t1/2 foi de aproximadamente 3 semanas em pacientes com psoríase. A CL/F do ustequinumabe não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com maior peso corpóreo. A CL/F mediana nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com peso < 100 kg. O V/F mediano nos pacientes com peso > 100 kg

CONFIDENCIAL I

foi aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso < 100 kg.

? O efeito das comorbidades (história pregressa e atual de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado na análise farmacocinética populacional. A farmacocinética do ustequinumabe foi impactada pela co-morbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes foi aproximadamente 29% maior em comparação aos sem diabetes.

? A análise farmacocinética populacional revelou que houve uma tendência para uma maior depuração de ustequinumabe em

CONFIDENCIAL

pacientes com resposta imunológica positiva.

? Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa específicos em indivíduos saudáveis nem em pacientes com psoríase.

? Na análise farmacocinética populacional, o efeito dos medicamentos concomitantes usados mais freqüentemente nos pacientes com psoríase (incluindo paracetamol/acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra gripe) sobre a farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado e nenhum medicamento concomitante exerceu impacto significativo. A farmacocinética do

CONFIDENCIAL I

ustequinumabe não foi impactada pelo uso prévio do metotrexato, ciclosporina ou outras terapias biológicas para o tratamento da psoríase.

? Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades da enzima CYP450 humana (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4).

? Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal.

? Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com

CONFIDENCIAL

comprometimento da função hepática.

? Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A análise farmacocinética populacional indicou que não houve alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes > 65 anos.

? A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso de tabaco ou álcool.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus, o ustequinumabe foi bem-tolerado após doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6 meses. Não houve achados

CONFIDENCIAL

relacionados ao ustequinumabe nas avaliações de farmacologia de imunotoxicidade e segurança cardiovascular. Nas avaliações de histopatologia não foram observadas alterações pré-neoplásicas.

Os níveis de doses em estudos com animais foram até

aproximadamente 45 vezes superiores à maior dose equivalente a ser administrada a pacientes com psoríase e resultou em picos de concentrações séricas em macacos que foram mais de 100 vezes superiores à observada em humanos.

Toxicologia Reprodutiva Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos em macacos cynomolgus. Não

CONFIDENCIAL I

foram observados toxicidade materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados ao ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg após administração do ustequinumabe uma vez ou duas vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea, respectivamente. Em neonatos nascidos de macacos tratados com ustequinumabe, nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou desenvolvimento funcional foi observado e nenhum défict foi observado nas avaliações de imunotoxicidade. Em um estudo de fertilidade em machos de macacos cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao

ustequinumabe sobre o

CONFIDENCIAL I

comportamento de acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por semana do ustequinumabe nas doses de até 45

mg/kg.

Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que se liga à IL-12 e à IL-23 inibindo sua atividade. A administração subcutânea duas vezes por semana de anticorpo anti-IL-12/23 de camundongo foi bem-tolerada em doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi observado.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

CONFIDENCIAL I

Eficácia segundo o Objetivo Primário, PHOENIX 1 e 2

Em ambos os Estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para o tratamento com Stelara® foram respondedores PASI 75 em comparação ao placebo na semana

12 (Tabela 2). No Estudo PHOENIX

1, 67% e 66% dos pacientes que receberam Stelara® 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 3% dos pacientes do grupo placebo. No Estudo PHOENIX

2, 67% e 76% dos pacientes que receberam Stelara® 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em

CONFIDENCIAL I

comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.

Os 3 componentes do PASI (espessura/endurecimento da placa, eritema e descamação)

contribuíram de modo equivalente para a melhora do PASI.

A eficácia de Stelara® foi

significativamente superior (p<0,001) à do placebo em todos os subgrupos definidos pelos dados demográficos da fase basal, características da doença clínica (incluindo pacientes com história de artrite psoriática) e uso prévio de medicamentos. Embora a modelagem farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes,

CONFIDENCIAL

não foi observado um efeito compatível sobre a eficácia.

Outras medidas de eficácia na semana 12

Em ambos os Estudos PHOENIX 1 e

PHOENIX 2, em comparação ao placebo, proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara® 45 mg ou 90 mg atingiram pontuação na PGA sem psoríase ou mínima e proporções

significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara® 45 mg ou 90 mg foram

respondedores PASI 90 e PASI 50

na semana 12 (Tabela 2). No

Estudo PHOENIX 1, 60% e 62% dos

pacientes tratados com Stelara® 45

mg e 90 mg, respectivamente,

CONFIDENCIAL I

atingiram pontuações na PGA de sem psoríase ou mínima em comparação a 4% dos pacientes tratados com o placebo. No Estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam Stelara® 45 mg ou 90 mg, respectivamente, apresentaram pontuações na PGA sem psoríase ou mínimas em comparação a 5% dos pacientes do

grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI 90 foi atingido por 42% e 37% dos

pacientes tratados com Stelara® 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiram PASI 90 foi de 42% no grupo Stelara® 45 mg, 51% no grupo Stelara® 90 mg e 1% no grupo placebo. A porcentagem de pacientes que

CONFIDENCIAL I

atingiram PASI 50 no PHOENIX 1 foi de 84% e 86% nos grupos Stelara® 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma forma, 84% dos pacientes tratados

com Stelara® 45 mg, 89% dos

pacientes tratados com Stelara® 90

mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo atingiram PASI 50 no

PHOENIX 2 (Tabela 2).

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e PHOENIX 2

Semana 12

PHOENIX 1

PHOENIX 2

Stela

ra®

Stela

ra®

Pla 45 90

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e

PHOENIX 2

ceb o

Pacientes randomiz ados na Semana 0

255

256

410

409

411

Resposta PASI

Respost a PASI 50a

(10 %)

213 (84

220 (86

(10

342 (84

367 (89

Respost a PASI 75a

8 (3 %)

171 (67

170 (66

15 (4 %)

273 (67

311 (76

Respost a PASI 90a

5 (2 %)

106 (42

94 (37

(1 %)

173 (42

209 (51 %)

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e PHOENIX 2

PGA de

151

156

277

300

Sem

(59

(61

(68

(73

psoríase

)

Minimaa,b

Resposta

PASI 75

por peso

< 100

Jk9_

Resposta

PASI 75

>100 kg

166 I 168 I 164 I 290 I 297 I 289

124

(74

107 (65 %)

218

(73

225

(78

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e

PHOENIX 2

120

112

121

Resposta PASI 75

2 (2 %)

47 (54

63 (68

3 (3 %)

55 (49

86 (71 %)

PGA de Sem psoríase ou

Mínima por peso

<100 kg

166

168

164

290

297

289

Respos

PGAb

7 (4 %)

108 (64

103 (63

14 (5 %)

220 (74

216 (75

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e

PHOENIX 2

>100

120

112

121

Respos

PGAb

3 (3

43 (49

53 (58

4 (3

57 (51

84 (69

Semana 28

PHOENIX 1

PHOENIX 2

Stelara®

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

250

243

397

400

Resposta PASI

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos de psoríase – PHOENIX 1 e

PHOENIX 2

Respos

PASI

228 (91%

)

234 (96%

)

369 (93%

)

380 (95%

)

Respos

PASI

178 (71%

)

191 (79%

)

276 (70%

)

314 (79%

)

Respos

PASI

123 (49%

)

135 (56%

)

178 (45%

)

217 (54%

)

PGA de Sem psoríase ou

Mínimab –

146

(58%

)

160

(66%

)

241

(61%

)

279

(70%

)

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos

de psoríase

– PHOENIX 1e

PHOENIX 2

Resposta

PASI 75

por peso

< 100

164

153

287

280

Respos

130

124

217

226

(79%

(81%

(76%

(81%

PASI

)

> 100

110

119

Respos

(56%

(74%

(54%

(74%

PASI

)

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos

de psoríase

– PHOENIX 1e

PHOENIX 2

PGA de

Sem

psoríase

Mínima

por peso

< 100

164

153

287

280

Respos

106

192

207

PGAb

(65% )

(69% )

(67% )

(74% )

> 100

110

119

Respos

ta PGA

(47%

(60%

(45%

(60%

)

CONFIDENCIAL

Tabela 2 – Principais desfechos

de psoríase – PHOENIX 1 e _PHOENIX 2_

ap < 0,001 para comparação de 45 mg ou 90 mg com o placebo. b dados corrigidos após inspeção do EMEA

Resposta ao longo do tempo

No Estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara® apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (2%) na semana 2 (p< 0,001). Proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara® atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os grupos Stelara® 45

CONFIDENCIAL I

mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na semana 4 (p < 0,001). A resposta máxima foi em geral atingida na semana 24 nos grupos de tratamento Stelara® 45 mg e 90 mg e as taxas de resposta foram em geral mantidas até a semana 36

(Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas

de PASI 75 na semana 24 foram 76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. Taxas de resposta maiores foram observadas nos pacientes que receberam Stelara® 90 mg do que nos que receberam Stelara® 45 mg na semana 16 e essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a semana 36 (Figura 1). Resultados semelhantes foram

observados no Estudo PHOENIX 2

até a semana 28.

CONFIDENCIAL

Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo nos

Estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2,

nenhum padrão consistente de resposta à dose foi observado nos pacientes < 100 kg. Nos pacientes com peso >100 kg, taxas de resposta PASI 75 maiores foram observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45 mg e uma proporção maior de pacientes do grupo 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem psoríase ou mínima em comparação aos pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela

2).

A Figura 1 mostra a Resposta PASI 75 ao longo do tempo nos Estudos

PHOENIX 1 e 2:

CONFIDENCIAL

PHOENIX 1 PHOENIX 2

100-:-1 -i-

02 4 8 12 16 20 24 28 32 36 024 8 12 16 20 24 28 Semana Semana

CNT0 1275 45 mg -±- CNTO 1275 90 mg

Benefício terapêutico de uso contínuo de longo prazo

Na semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para receber Stelara® (manutenção) e 160 foram randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o tratamento contínuo em

CONFIDENCIAL

comparação à descontinuação do tratamento (p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose de Stelara® (Figura 2). Na semana 52, 89% dos pacientes novamente randomizados para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em comparação a 63% dos pacientes novamente randomizados para placebo (descontinuação do tratamento) (p<0,001). Na semana 76, 84% dos pacientes rerrandomizados para a

manutenção do tratamento eram respondedores PASI 75 comparados com 19% dos pacientes rerrandomizados para placebo (descontinuação do tratamento)

(p<0,001).

CONFIDENCIAL

w (d

-t?

<d o ro q.

100

80 –

60 –

40 –

20 –

Em comparação ao Placebo:

Stelara 45 mg a cada 12 sem: p < 0,001

Stelara 90 mg a cada 12 sem: p < 0,001

Duração da Resposta PASI 75 (Semanas)

CNT0 1275 45 mg

CNTO 1275 90 mg

?□? Placebo

-£? Placebo

a cada 12 sem

Figura 2 Estimativa de quadro de vida da porcentagem de pacientes que mantiveram Resposta PASI 75; desfecho secundário principal em pacientes randomizados na semana 40(PHOENIX 1)

Eficácia do retratamento

CONFIDENCIAL

No Estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Stelara® após perda de > 50% da melhora do PASI. O re-tratamento com Stelara® resultou em recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da terapia por 71% dos pacientes avaliados e 85% dos pacientes. avaliados recuperando a resposta PASI 75 em 12 semanas após o reinício da terapia.

Ajuste do Intervalo de

Administração

No PHOENIX 1, o intervalo de

administração para os

respondedores parciais na semana 28 e na semana 40 e para os não-

CONFIDENCIAL I

respondedores na semana 40 foi ajustado de cada 12 semanas para a cada 8 semanas. Aproximadamente 40%-50% dos respondedores parciais na semana 28 à posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores PASI 75 foi mantida até a semana 52. Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores PASI 75 na semana 28 e subseqüentemente tornaram-se respondedores parciais ou não-respondedores na semana 40 atingiriam resposta PASI 75 após ajuste de intervalo de administração a cada 8 semanas.

Qualidade de Vida

CONFIDENCIAL

Nos estudos PHOENIX 1 e 2, as pontuações médias do DLQI na fase basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, o componente físico do SF-36 médio na fase basal variou entre 47 e 49 e o componente mental do SF-36 médio na fase basal foi de aproximadamente 50. A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Stelara® 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme avaliado pelo

DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF-36 no estudo PHOENIX 1

(Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com Stelara® e essas melhoras foram mantidas ao

CONFIDENCIAL

longo do tempo com a continuação da administração.

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 255 255 256

randomizados na semana 0 DLQI

Fase basal

254

255

Média +

11,8

11,1

11,6

7,41

7,09

6,92

Mediana

10,0

11,0

Alteração em relação à fase

CONFIDENCIAL

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb

asal

Semana 2 a

253

255

254

Média +

-0,9

-3,6

-4,5

4,88

4,51

5,31

Mediana

-1,0

-3,0

-4,0

Semana 12 a

252

254

249

Média +

-0,6

-8,0

-8,7

5,97

6,87

6,47

Mediana

0,0

-6,0

-7,0

Semana 28

249

241

CONFIDENCIAL

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb o

Media + DP

Mediana Semana 40

Media + DP

Mediana SF-36 Resumo do componente físico Fase basal

NA NA

45 mg

-8,1 +

7,23

-7,0

246 -8,2

+ 7,23

-7,0

90 mg

-9,6

+ 7,17

-8,0 236

-9,5

+ 6,96 -9,0

CONFIDENCIAL

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

N 254 255 255

Média + 47,22 48,90 47,51 DP ± ± ±

10,24 9,555 9,224 0

Mediana 50,70 51,60 49,60

Alteração em relação à fase basal

Semana 12 a

250

255

249

Média +

-0,53

1,97

3,23

7,457

7,422

7,590

Mediana

-0,25

1,30

1,50

CONFIDENCIAL

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb

Semana 28

250

239

Média +

1,86

3,17

8,301

7,855

Mediana

1,00

1,90

Semana 40

246

236

Média +

1,77

2,96

8,402

8,027

Mediana

0,80

2,10

Resumo do

componente

mental

CONFIDENCIAL

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb

Fase basal

254

255

Média +

49,62

50,02

49,86

10,58

10,42

10,17

Mediana

53,35

52,90

53,10

Alteração em relação à fase basal

Semana 12 a

N 250 255 249

Média + -1,33 2,12 2,54 DP ± ± ±

7,473 9,308 9,506

CONFIDENCIAL I

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb

Mediana

-0,60

0,80

1,50

Semana 28

250

239

Média +

1,80

3,47

9,578

9,587

Mediana

0,40

1,50

Semana 40

246

236

Média +

2,17

2,91

9,137

9,418

Mediana

0,95

1,10

ap < 0,001 para 45 mq ou 90 mq

em comparação ao placebo.

CONFIDENCIAL I

Tabela 3 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 40 – PHOENIX 1

Stelara®

Placeb 45 90 o mq mq NA = não se aplica_

Tabela 4 Resultados de Qualidade de Vida até a semana 24 – PHOENIX 2

Stelara®

Placeb 45 90

o mq mq

Pacientes 410 409 411

randomizados na semana 0 DLQI Fase basal

N 408 406 408

Média + 12,3 12,2 12,6

CONFIDENCIAL

Tabela 4 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 24 – PHOENIX 2

Stelara®

Placeb

45 90

mq mq

± ±

6,86

7,07 7,29

Mediana

11,0

12,0 12,0

Alteração em relação à fase basal

Semana 4 a

405

404

Média +

-1,4

-6,9

-7,0

4,68

6,07

5,86

Mediana

-1,0

-6,0

Semana 12 a

400

401

402

Média +

-0,5

-9,3

-10,0

CONFIDENCIAL

Tabela 4 Resultados de Qualidade de Vida até a

semana 24 – PHOENIX 2

Stelara®

Placeb

5,66

7,12

6,67

Mediana

-0,5

-8,0

-9,0

Semana 24

394

399

Média +

-9,5

-10,3

7,26

6,96

Mediana

-8,0

-9,0

ap < 0,001 para 45 mq ou 90 mq

em comparação ao placebo.

NA = não se aplica_

CONFIDENCIAL

Psonase Ungueal

No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para psoríase unqueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase unqueal melhorou siqnificativamente nos pacientes randomizados para Stelara® 45 mq ou 90 mq em comparação aos pacientes randomizados para placebo quando determinado pela pontuação do NAPSI (Tabelas 5 e 6). A psoríase unqueal continuou a melhorar ao lonqo do tempo até a semana 52 nos pacientes tratados com Stelara® .

CONFIDENCIAL

100

Tabela 5 Resumo da

melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 com psoríase ungueal presente na semana 0 -PHOENIX 1

Stelara®

Placeb 45 90

o mq mq

Pacientes

randomizados 176 182 187

na semana 0 com psoríase unqueal presente na semana 0 Semana 12a

N 174 182 184

CONFIDENCIAL

101

Tabela 5 Resumo da

melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 com psoríase ungueal presente na semana 0 –

PHOENIX 1

Stelara®

Placeb 45 90 o mq mq

Média ± DP 11,8 26,7 24,9

± ± ± 51,09 56,80 48,90

Mediana_0,0 25,0 25,0

ap < 0,001 para 45 mq ou 90 mq em comparação ao placebo.

CONFIDENCIAL

102

Tabela 6 Resumo da melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na semana 24; pacientes randomizados na semana 0 com psoríase ungueal presente na semana 0 –

PHOENIX 1

Stelara®

Place Place 45 90 bo bo mq mq

45 90 mq mq

Pacientes

randomizados 93 83 182 187

na semana 0

com psoríase

unqueal

presente na

semana 0

Semana 24

CONFIDENCIAL

103

Tabela 6 Resumo da melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na semana 24; pacientes randomizados na semana 0 com psoríase ungueal presente na semana 0 -PHOENIX 1

Stelara®

Place

45 90

mg mg

179 181

Média + DP

29,1

40,5

46,5 48,7

+ +

60,8

43,3

47,4 45,5

1 8

Mediana

33,3

42,9

50,0 50,0

CONFIDENCIAL

104

Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS)

Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas significativamente nos pacientes randomizados para Stelara® 45 mg ou 90 mg na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para placebo (Tabela

7) . Melhoras de HADS foram mantidas até a semana 24 (Tabela

8) .

CONFIDENCIAL

105

Tabela 7 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90 o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Pontuação de ansiedadea

N 395 399 399

Média + DP -0,11 -1,59 -1,60

+ + +

CONFIDENCIAL

106

Tabela 7 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90 o mg mg

2,689 3,570 3,351

Mediana 0,00 -1,00 -1,00

Pontuação de Depressãoa

N 398 399 401

Média + DP 0,21 -1,71 -2,06

+ + +

2,757 3,124 3,420

CONFIDENCIAL

107

Tabela 7 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg Mediana 0,00 -1,00 -1,00

ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

CONFIDENCIAL

108

Tabela 8 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 24; pacientes randomizados na semana 0 -PHOENIX 2

_Stelara®

Place

Pacientes randomizados na semana 0 Pontuação de ansiedade n

mg 205

Place bo

205

45 mg

409 411

183 191 393 395

CONFIDENCIAL

109

Tabela 8 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 24; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX 2

Stelara®

Place Place 45 90 bo bo mg mg

45 90

Média + DP

Mediana

Pontuação de depressão

mg mg

-1,52 -1,76

+ + 3,14 3,24

8 5 -1,00 -1,00

1,80 1,99

+ + 3,72 3,46

5 3 1,00 1,00

CONFIDENCIAL

110

Tabela 8 Resumo da

alteração em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na semana 24; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX 2

Stelara®

Place Place 45 90 bo bo mg mg

45 90

Média + DP

Mediana

mg mg 184 190

-1,65 -1,42

+ + 3,20 3,01

7 3 -1,00 -1,00

391 398 1,77 2,26

+ + 3,44 3,49

9 0 1,00 2,00

CONFIDENCIAL

111

Questionário de Limitações no Trabalho

O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase basal mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para as pontuações dos componentes de Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interperssoal e de Produção. A produtividade no trabalho melhorou mais

significativamente nos pacientes randomizados para Stelara® na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro subescalas WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-

CONFIDENCIAL I

112

Interperssoal e de Produção; Tabela 9).

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Pontuação de Demandas

CONFIDENCIAL

113

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90 o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Físicasa

n 277 277 281

Média + DP -0,20 -7,61 -5,05

+ + + 30,99 30,91 34,05

17 0

CONFIDENCIAL

114

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Mediana 0,00 0,00 0,00

Pontuação de Gerenciament o de Tempob

n 259 255 265

CONFIDENCIAL

115

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Média + DP 0,74 -6,58 -9,06

+ + + 18,96 21,63 24,23

2 4 9 Mediana 0,00 -5,00 -3,30

CONFIDENCIAL

116

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Pontuação

Mental –

Interpessoal

n 272 275 276

Média + DP 1,11 -7,82 -7,51

+ + +

CONFIDENCIAL

117

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

18,88 22,68 19,36 14 6

Mediana 0,00 -2,80 -1,35

Pontuação de Demandas de

CONFIDENCIAL

118

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90 o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Produçãob

n 276 274 279

Média + DP 1,08 -6,82 -6,98

+ + + 16,06 22,36 20,86

2 7 6

CONFIDENCIAL

119

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

Mediana 0,00 0,00 0,00

CONFIDENCIAL

120

Tabela 9 Resumo da

alteração em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 410 409 411

randomizados

na semana 0

ap = 0,001 e 0,060 para 45 mg ou 90 mg em comparação, respectivamente, ao placebo bp < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo

CONFIDENCIAL

121

Escala Analógica Visual (EAV) de Prurido

Prurido associado a psoríase melhorou significativamente (p<0,001) na semana 12 nos pacientes randomizados para Stelara® 45 mg ou 90 mg em comparação aos randomizados para placebo, conforme avaliado pela EAV no PHOENIX 1 (Tabela 10).

Tabela 10 Resumo de

alteração em relação à fase basal na EAV de prurido na semana 12; pacientes randomizados na semana 0 – PHOENIX

Stelara®

CONFIDENCIAL

122

Placeb 45 90

o mg mg

Pacientes 255 255 256

randomizados

na semana 0

Semana 12a

n 252 253 249

Média + DP -0,78 -4,91 -5,14

+ + + 2,538 3,142 3,020

Mediana -0,30 -5,50 -5,50

ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg

em comparação ao placebo.

CONFIDENCIAL

123

Estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, ativo-controlado (ACCEPT) comparando segurança e eficácia do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica de placa (> 6 meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação de PASI > 12, pontuação > 3 da Avaliação Global pelo Médico (PGA), que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a ciclosporina, metotrexato ou a terapia PUVA. Um total de 903 pacientes foram incluídos no estudo. O estudo ACCEPT comparou a eficácia do ustequinumabe ao etanercepte e avaliou a segurança

CONFIDENCIAL I

124

do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com psoríase moderada a grave. A parcela ativo-controlada do estudo foi da semana 0 a semana 12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber etanercepte (50 mg duas vezes por semana), ustequinumabe 45 mg nas semanas 0 e 4, ou ustequinumabe 90 mg nas semanas 0 e 4. Este estudo foi desenvolvido para testar a superioridade de cada dose de ustequinumabe em relação ao etanercepte no desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram um PASI 75 na semana 12.

Significativamente proporções maiores de indivíduos tratados com ustequinumabe 45 mg (67%, p = 0,012) ou 90 mg (74%, p <0,001) foram respondedores PASI 75 na

CONFIDENCIAL I

125

semana 12 comparado com o grupo etanercepte (57%). Resposta PASI 90 foi observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 23% dos pacientes tratados com etanercepte (p <0,001 para cada comparação contra o etanercepte). Resposta PASI 100 foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6% dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento ustequinumabe 45 mg e 90 mg obtiveram uma pontuação de PGA "limpa" ou "mínima" (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no grupo tratado com

CONFIDENCIAL I

126

etanercepte (49%) (p <0,001 para cada comparação contra o etanercepte).

Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no ACCEPT, a resposta de dose mínima para ustequinumabe foi evidente em pacientes < 100 kg. Em pacientes que pesavam > 100 kg, taxas superiores de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg tiveram pontuações de PGA de limpa ou mínima comparada com pacientes tratados com dosagem de 45 mg (Tabela 11).

Tabela 11: Desfechos principais de psoríase na semana 12: ACCEPT

etanercep ustequinuma

CONFIDENCIAL

127

te (50 mg

be (semana

duas

0 e semana

vezes por

semana)

45 mg

90 mg

Pacientes

347

209

347

randomizad

Resposta

PASI

Resposta

286

181

320

PASI 50

(82%)

(87% )

(92% )a

Resposta

197

141

256

PASI 75

(57%)

(67% )b

(74% )a

Resposta

80 (23%)

155

PASI 90

(36% )a

(45% )a

Resposta

22 (6%)

PASI100

(12%

(21%

CONFIDENCIAL

128

PGA de

170

136

245

limpa ou mínima

(49%)

(65% )a

(71% )a

Resposta

PASI 75

por peso

< 100 kg

251

151

244

Resposta

154

109

189

PASI 75

(61%)

(72% )

(77% )

> 100 Kg

Resposta

43 (45%)

PASI 75

(55% )

(65% )

PGA de

limpa ou

mínima por

peso

CONFIDENCIAL

129

< 100 kg

251

151

244

Resposta

131

110

185

PGA

(52%)

(73% )

(76% )

> 100 Kg

103

Resposta

39 (41%)

PGA

(45% )

(58% )

Resposta

PASI 75

pelo

número de

agentes

sistêmicos

convencion

ais

inadequado

Pelo menos

uma

CONFIDENCIAL

130

terapia

347

209

346

Resposta

197

141

256

PASI 75

(57%)

(67% )b

(74% )a

Pelo menos

duas

terapias

186

118

185

Resposta

94 (51%)

137

PASI 75

(67% )d

(74% )a

Pelo menos

três

terapias

Resposta

20 (38%)

PASI 75

(55%

(72%

CONFIDENCIAL

131

ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte

bp = 0,012 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte

cp = 0,020 para 45 mg de

ustequinumabe em comparação ao etanercepte

dp = 0,004 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte

ep = 0,303 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte

fp = 0,001 para 90 mg de

ustequinumabe em comparação ao etanercepte

g Agentes sistêmicos convencionais incluem psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato e ciclosporina. Agentes sistêmicos

CONFIDENCIAL I

132

convencionais inadequados são definidos como aqueles a que os pacientes tiveram uma resposta inadequada, eram intolerantes, ou tiveram um contraindicação.

INDICAÇÕES

Stelara® é indicado no tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em adultos que não responderam, ou que têm uma contraindicação, ou que são intolerantes a outras terapêuticas sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato e radiação ultravioleta A associada à administração de psoraleno (PUVA).

CONTRAINDICAÇÕES

CONFIDENCIAL

133

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Stelara® deve ser aplicado por injeção subcutânea. Se possível, devem ser evitadas as áreas da pele com lesões de psoríase.

POSOLOGIA

Stelara® é administrado por injeção subcutânea e será administrado por profissionais de saúde.

A dose recomendada de Stelara® é 45 mg administrada nas semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. A interrupção do tratamento deve ser

CONFIDENCIAL I

134

considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta ao tratamento até as 28 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg.

Ajuste de Dose

Retratamento

O retratamento com um esquema posológico nas semanas 0 e 4 após

CONFIDENCIAL I

135

interrupção da terapia mostrou ser seguro e eficaz.

ADVERTÊNCIAS

Infecção

? Stelara® é um imunossupressor seletivo e pode ter o potencial de aumentar o risco de infecções e reativar infecções latentes.

? Em estudos clínicos, infecções bacterianas, fúngicas e virais graves foram observadas em pacientes que receberam

Stelara®.

? Stelara® não deve ser administrado a pacientes com infecção ativa clinicamente importante. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Stelara® em

CONFIDENCIAL

136

pacientes com infecção crônica ou história de infecção recorrente. ? Antes de iniciar o tratamento com Stelara® , os pacientes devem ser avaliados para infecção de tuberculose. Stelara® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. O tratamento de infecção de tuberculose latente deve ser iniciado antes da administração do Stelara® . A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do início de Stelara® em pacientes com história pregressa de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não puder ser confirmado. Os pacientes que recebem Stelara® devem ser monitorados rigorosamente para

CONFIDENCIAL

137

sinais e sintomas de tuberculose ativa durante e após o tratamento.

? Os pacientes devem ser orientados a procurar ajuda médica se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de infecção. Se um paciente desenvolver uma infecção grave, deve ser monitorado rigorosamente e Stelara® não deve ser administrado até a resolução da infecção.

Malignidades

? Stelara® é um imunossupressor seletivo. Agentes imunossupressores têm o potencial de aumentar o risco de malignidade. Alguns pacientes que receberam Stelara® em estudos clínicos desenvolveram

CONFIDENCIAL

138

malignidades cutâneas e não-cutâneas. ? Stelara® não foi estudado em pacientes com história de malignidade. Deve-se ter cautela quando se considerar o uso de Stelara® em pacientes com história de malignidade ou continuar o tratamento em pacientes que desenvolverem uma malignidade.

Reações de hipersensibilidade

Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações alérgicas graves, incluindo angioedema e possível anafilaxia. Se ocorrer reação anafilática ou outra reação alérgica grave, a administração de Stelara® deve ser descontinuada imediatamente e a

CONFIDENCIAL

139

terapia adequada deve ser instituída.

Imunizações

? Recomenda-se que as vacinas bacterianas e virais de microrganismos vivos não sejam administradas concomitantemente com Stelara®.

? Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes recebendo Stelara®. Aconselha-se precaução ao administrar algumas vacinas de microorganismos vivos para contatos domiciliares dos pacientes que recebem Stelara® devido ao risco potencial a partir do contato familiar e transmissão para o paciente.

CONFIDENCIAL

140

? Os pacientes que recebem Stelara® podem receber vacinas inativadas ou de microrganismos não-vivos.

Imunossupressão

Imunoterapia

Stelara® não foi avaliado em pacientes que foram submetidos a imunoterapia para alergia. Stelara® pode afetar a imunoterapia para

CONFIDENCIAL I

141

alergia. Recomenda-se precaução em pacientes ou que recebem ou que tenham recebido imunoterapia para doenças alérgicas

especialmente para anafilaxia.

Gravidez e Lactação

Gravidez

Não há evidências de estudos com animais de teratogenicidade, malformações congênitas ou atrasos de desenvolvimento com níveis de dose de até aproximadamente 45 vezes maiores do que a dose equivalente mais alta que se pretende administrar a pacientes com psoríase. Entretanto, os estudos de reprodução e desenvolvimento animal não são

CONFIDENCIAL

142

sempre preditivos da resposta em humanos.

Lactação

Stelara® foi excretado no leite de macacas lactantes que receberam este medicamento. Não se sabe se Stelara® é absorvido

sistemicamente após a ingestão. Como muitos medicamentos e imunoglobulinas são excretados no leite humano e devido ao potencial

CONFIDENCIAL I

143

de reações adversas em bebês em fase de amamentação com Stelara®, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Nenhum estudo dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas foi realizado.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos

imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar

CONFIDENCIAL I

144

alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E

OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes Pediátricos Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara® em pacientes pediátricos.

Pacientes Idosos

Não foram observadas diferenças importantes relacionadas à idade na depuração ou no volume de distribuição em estudos clínicos. Não foram observadas diferenças globais de eficácia ou segurança em pacientes de 65 ou mais (n = 131)

CONFIDENCIAL I

145

que receberam Stelara® em comparação a pacientes mais

jovens. Deve-se ter precaução no tratamento dos idosos, porque no geral há uma maior incidência de infecções nesta população de doentes.

Insuficiência Hepática Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CONFIDENCIAL

146

– Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas com Stelara® em humanos.

– Vacinas de microrganismos vivos não devem ser administradas concomitantemente com Stelara® .

CONFIDENCIAL

147

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Experiência dos Estudos Clínicos

de Psoríase

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Stelara® em 3 estudos adequados e bem-controlados de 2.266 pacientes, incluindo 1.970 expostos por no mínimo 6 meses e 1.285 expostos por no mínimo 1 ano e 373 por, pelo menos, 18 meses.

As seguintes reações adversas graves foram relatadas:

? Infecções graves

? Malignidades

CONFIDENCIAL

148

As reações adversas mais comuns (>10%) em partes controladas e não-controladas dos estudos clínicos de psoríase com Stelara® foram nasofaringite e infecção do trato respiratório superior. A maioria foi considerada leve e não necessitou da descontinuação do medicamento.

A Tabela 1 apresenta um resumo das Reações Adversas a Medicamentos dos estudos clínicos de psoríase. As reações adversas a medicamentos são classificadas por freqüência, usando a seguinte convenção:

Muito comum (>1/10)

Comum (freqüente) (>1/100,

<1/10)

CONFIDENCIAL

149

Incomum (infrequente) (>1/1.000, <1/100)

Rara (>1/10.000, <1/1.000)

Tabela 1 RESUMO DAS RAMs

EM ESTUDOS CLÍNICOS DE

PSORÍASE

Infecções e

Muito comum:

infestações

Infecção do trato

respiratório

superior,

nasofaringite

Comum: Infecção

viral do trato

respiratório

superior, celulite

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

psiquiátrico

Comum: Depressão

Incomum

Rara

CONFIDENCIAL

150

Transtornos

Muito comum

do sistema

Comum: Tontura,

nervoso

cefaleia

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

respiratório

Comum: Dor

s, torácicos

faringolaringeana,

e do

congestão nasal

mediastino

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

gastrintesti

Comum: diarreia

nais

Incomum

Rara

Transtornos

Muito comum

do tecido

Comum: Prurido

cutâneo e

Incomum

subcutâneo

Rara

Distúrbios

Muito comum

musculoesq

Comum: Lombalgia,

ueléticos e

mialgia

CONFIDENCIAL

151

do tecido

Incomum

conjuntivo

Rara

Distúrbios

Muito comum

gerais e

Comum: Fadiga,

condições

eritema no local da

no local da

administração

administraç

Incomum: Reações

ão

no local da

administração

(incluindo dor,

inchaço, prurido,

endurecimento,

hemorragia,

hematoma e

irritação)

Rara

Infecções

Em estudos controlados de pacientes com psoríase, as taxas de infecção ou infecção grave foram

CONFIDENCIAL I

152

semelhantes entre os pacientes tratados com o Stelara® e os tratados com o placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes com psoríase, a taxa de infecção foi de 1,39 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com o Stelara® e 1,21 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com o placebo. Infecções graves ocorreram em 0,01 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com o Stelara® (5 infecções graves em 407 pacientes-anos de seguimento) e 0,02 por paciente-ano de seguimento em pacientes tratados com o placebo (3 infecções graves em 177 pacientes-anos de seguimento).

CONFIDENCIAL

153

Nos períodos controlado e não-controlado dos estudos clínicos de psoríase, a taxa de infecção foi de 1,24 por paciente-ano de seguimento nos pacientes tratados com Stelara® . A incidência de infecções graves foi de 0,01 por paciente-ano de seguimento em pacientes tratados com Stelara® (24 infecções graves em 2.251 pacientes-anos de seguimento) e incluiu celulite, diverticulite, osteomielite, infecções virais, gastroenterite, pneumonia e infecções do trato urinário.

Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.

CONFIDENCIAL

154

Malignidade

No período controlado por placebo dos estudos clínicos de psoríase, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma, foi de 0,25 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (1 paciente em 406 pacientes-anos de seguimento) em comparação a 0,57 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 177 pacientes-anos de seguimento).

A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,74 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (3 pacientes em 406 pacientes-anos

CONFIDENCIAL I

155

de seguimento) em comparação a 0,57 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com placebo (2 pacientes em 176 pacientes-anos de seguimento).

Nos períodos controlado e não-controlado dos estudos clínicos de psoríase, a incidência de malignidades, exceto cânceres de pele não-melanoma, foi de 0,36 por 100 pacientes-anos de seguimento para os pacientes tratados com Stelara® (8 pacientes em 2.249 pacientes-anos de seguimento) e incluiu câncer de mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, próstata e tireóide. A taxa de malignidades relatada nos pacientes tratados com Stelara® foi equivalente à esperada na população em geral (razão de

CONFIDENCIAL I

156

incidência padronizada = 0,68[intervalo de confiança de 95%: 0,29; 1,34]. A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,80 por 100 pacientes-anos de seguimento para pacientes tratados com Stelara® (18 pacientes em 2.245 pacientes-anos de seguimento).

Reações de Hipersensibilidade

Nos estudos clínicos do Stelara® ,

erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em <2% dos pacientes.

Imunogenicidade

Aproximadamente 5% dos pacientes tratados com Stelara®

desenvolveram anticorpos contra o

CONFIDENCIAL I

157

ustequinumabe geralmente em baixa titularidade. Nenhuma correlação aparente do

desenvolvimento de anticorpos com as reações no local da administração foi observada. Os pacientes positivos para anticorpos contra o Stelara® tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não impede a resposta clínica.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas na tabela 2 estão agrupadas por frequência* utilizando a seguinte convenção:

Muito comum: >1/10 Comum: >1/100 e <1/10 Incomum: >1/1,000 e <1/100 Rara: >1/10,000 e <1/1000

CONFIDENCIAL I

158

Muito rara: <1/10,000, incluindo relatos isolados

Tabela 2: Relatos pós-

comercializaçào_

Distúrbios do Comum: Reações

sistema de

imune hipersensibilidade

(incluindo

erupção cutânea,

urticária)

Rara: Reações alérgicas graves (incluindo _angioedema).

*Após a comercialização, as freqüências das reações adversas são derivadas dos estudos clínicos quando as mesmas acontecem

CONFIDENCIAL I

159

nesse período. Numa outra situação, quando tais reações não são observadas nessa fase, suas freqüências podem ser estimadas como sendo menores que a probabilidade que elas teriam potencialmente de acontecer considerando o tamanho total da amostra dos estudos clínicos com delineamento adequado

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe, seu médico.

CONFIDENCIAL

160

SUPERDOSE

Doses únicas de até 4,5 mg/kg por via intravenosa foram

administradas em estudos clínicos sem toxicidade dose-limitante. No caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos ou reações adversas e que o tratamento sintomático adequado seja instituído imediatamente.

ARMAZENAGEM

As embalagens de Stelara® devem ser mantidas sob refrigeração (2°C a 8°C), protegidas da luz e não devem ser congeladas. Não agitar.

CONFIDENCIAL I

161

O produto deve ser mantido na embalagem secundária para proteger da luz.

DIZERES LEGAIS

MS- 1.1236.3394

Farmacêutico Responsável: Marcos R. Pereira – CRF-SP no 12.304

® Marca Registrada

Fabricado por: Cilag AG

Hochstrasse 201, 8205

Schaffhausen Suiça

CONFIDENCIAL

162

Importado por:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA

LTDA

Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos – SP CNPJ 51.780.468/0002-68

SAC 0800 7011851 www.janssen-cilag.com.br (logo)

Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide Cartucho.

Não há direitos de patente concedidos nos Estados Unidos. No United States patent rights are granted.

USO RESTRITO A HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

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CONFIDENCIAL

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