Isentress - Guia de Bulas

Princípio ativo: raltegravir

Isentress? (raltegravir), MSD

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

ISENTRESS? é apresentado na forma de comprimidos revestidos acondicionados em frascos com 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E/OU PEDIÁTRICO (acima de 16 anos de idade) Ingrediente(s) Ativo(s)

Cada comprimido revestido de ISENTRESS? contém 434,4 mg de raltegravir potássico (como sal), equivalente a 400 mg de raltegravir (sem fenol).

Ingredientes Inativos

Cada comprimido revestido de ISENTRESS? contém os seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, lactose monoidratada, fosfato de cálcio dibásico anidro, hipromelose 2208, poloxâmero 407 (contém 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio. Além disso, o filme de revestimento contém os seguintes ingredientes inativos: álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol 3350, talco e óxido de ferro preto.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

ISENTRESS? age contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida). ISENTRESS? bloqueia a integrase do HIV, uma enzima necessária para o HIV produzir mais vírus.

ISENTRESS? é utilizado em combinação com outros agentes anti-retrovirais por pessoas infectadas

pelo HIV.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Seu médico prescreveu ISENTRESS? para ajudar no controle da infecção pelo HIV. ISENTRESS? não é uma cura para a infecção pelo HIV.

Quando utilizado com outros medicamentos anti-HIV, ISENTRESS? pode reduzir a quantidade de HIV em seu sangue (chamada de "carga viral") e aumentar o número de células CD4 (T). A redução da quantidade de HIV no sangue pode manter seu sistema imunológico saudável, de forma que ele possa ajudar a combater a infecção. ISENTRESS? pode não causar esses efeitos em todos os pacientes.

O que é o hHV?

O HIV é uma doença infecciosa que passa por contato sangüíneo (incluindo contato sexual) ou através dos fluidos corporais de uma pessoa infectada.

ISENTRESS? não é uma cura da infecção pelo HIV ou da AIDS. É muito importante que você esteja sob a supervisão de seu médico durante o tratamento com ISENTRESS?.

ISENTRESS? diminui a possibilidade de transmissão do HIV para outras pessoas?

ISENTRESS? não reduz a chance de transmissão do HIV a outras pessoas por meio do contato sexual, compartilhamento de agulhas ou ao serem expostas ao seu sangue. Continue a praticar sexo seguro. Utilize preservativos de látex ou poliuretano ou outros métodos de barreira para reduzir as chances de contato sexual com qualquer fluido corporal, como sêmen, secreções vaginais ou sangue. Nunca reutilize ou compartilhe agulhas.

Pergunte ao seu médico se tiver dúvidas sobre sexo seguro ou sobre como prevenir a transmissão do HIV para outras pessoas.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

CONTRA-INDICAÇÕES

Não tome ISENTRESS? se for alérgico a qualquer um dos ingredientes de ISENTRESS?.

ADVERTÊNCIAS

Uso durante a gravidez e a amamentação

Em caso de gravidez, suspeita de gravidez ou se estiver amamentando, informe imediatamente ao seu médico.

O uso de ISENTRESS? durante a gravidez ou amamentação não é recomendado. ISENTRESS? não foi estudado em mulheres grávidas.

Recomenda-se que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês, em razão da possibilidade de que o bebê possa ser infectado pelo HIV por meio do leite materno. Converse com seu médico sobre a melhor maneira de amamentar seu bebê.

Consulte seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso pediátrico

ISENTRESS? não foi estudado em crianças com menos de 16 anos de idade. Uso em idosos

Estudos clínicos com ISENTRESS? não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a freqüência mais alta de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

PRECAUÇÕES

O que devo dizer para o meu médico antes de tomar ISENTRESS??

Informe ao seu médico se tem ou teve alguma alergia.

Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando ISENTRESS??

Foram relatados eventos adversos com ISENTRESS? que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a ISENTRESS? podem variar.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Posso tomar ISENTRESS? com outros medicamentos?

ISENTRESS? pode ser tomado junto com a maioria dos medicamentos. Informe a seu médico sobre todos os medicamentos que você toma. Essa recomendação inclui:

? medicamentos de venda sob prescrição médica, incluindo rifampicina (um medicamento utilizado para tratar algumas infecções, como a tuberculose),

? de venda livre

? suplementos fitoterápicos.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso à sua saúde.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro

medicamento.

Este medicamento não é recomendado para crianças com menos de 16 anos de idade (veja Uso pediátrico).

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ASPECTO FÍSICO

ISENTRESS? é um comprimido cinza, oval, biconvexo, com a gravação "227" de um lado e plano de outro.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Veja aspecto físico.

DOSAGEM

Tome ISENTRESS? exatamente conforme prescrição médica. A dose recomendada é:

? um comprimido de 400 mg,

? duas vezes ao dia,

? por via oral, com ou sem alimentos ou líquidos. ISENTRESS? deve ser utilizado junto com outros medicamentos anti-HIV.

Não altere a dose nem pare de tomar ISENTRESS? sem primeiro falar com seu médico.

É muito importante tomar todos os seus medicamentos anti-HIV conforme prescrição médica e nos

horários corretos. Isso pode ajudar a fazer com que os medicamentos ajam melhor, e também

diminui a chance de que seus medicamentos parem de combater o HIV (resistência ao

medicamento).

Quando o suprimento de ISENTRESS? começar a ficar baixo, adquira mais com seu médico ou na farmácia. Isso é muito importante, porque a quantidade de vírus em seu sangue pode aumentar se o

uso do medicamento for interrompido, mesmo por um curto período de tempo. O HIV pode desenvolver resistência ao ISENTRESS? e com isso, tornar o tratamento mais difícil.

Você não deve parar de tomar ISENTRESS? ou os outros medicamentos para HIV sem antes conversar com seu médico.

COMO USAR

Veja Dosagem.

O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?

Você deve tomar ISENTRESS? conforme a receita médica. Se você deixou de tomar uma dose, deverá tomar a dose seguinte como de costume, isto é, na hora regular e sem dobrar a dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Qualquer medicamento pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas possam apresentá-los. Nos estudos, os efeitos adversos foram geralmente leves e não fizeram com que os pacientes parassem de tomar ISENTRESS?. Os efeitos adversos relatados por pacientes que tomaram o medicamento foram semelhantes aos efeitos adversos ocorridos em pacientes que tomaram um comprimido que não continha nenhum medicamento (placebo). Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, dor de cabeça, diarréia, cansaço, inflamação das passagens nasais e garganta, problemas para dormir e infecção do trato respiratório superior.

Além disso, durante a comercialização do medicamento, foram relatados: depressão, pensamentos e ações suicidas.

Em alguns pacientes com infecção avançada por HIV (AIDS), podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação causados por infecções oportunistas quando um tratamento de combinação anti-retroviral for iniciado. Em caso de sinais e sintomas de infecção, informe imediatamente a seu médico.

Entre em contato imediatamente com seu médico se apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada durante o tratamento com ISENTRESS?.

Caso desenvolva algum efeito adverso não usual, ou caso algum efeito adverso demore a desaparecer ou piore, informe a seu médico.

ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Se você tomar mais do que a dose prescrita de ISENTRESS?, entre em contato com seu médico. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

ISENTRESS? deve ser armazenado entre 15 e 30°C.

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

ISENTRESS? é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima codificada pelo HIV que é necessária para replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransferases humanas, incluindo as polimerases a, p, e y do DNA.

Absorção

O raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com um Tmáx de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC e a Cmáx do raltegravir aumentam de forma proporcional à dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos proporcionalmente à dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de Cmáx e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida.

Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg duas vezes ao dia, as exposições ao raltegravir foram caracterizadas por uma AUC0-12h média geométrica de 14,3 |iM»h e C12h de 142 nM.

Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral

ISENTRESS? pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes HIV-positivos. Em voluntários sadios foi determinado, na farmacocinética de raltegravir, o efeito de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras. A administração de doses mútiplas de raltegravir após uma refeição com teor moderado de gorduras não afetou a AUC do raltegravir em um grau clinicamente significativo com um aumento de 13% em relação ao jejum. A C12 h do raltegravir foi 66% maior e a Cmáx foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras em comparação ao jejum. A administração de raltegravir após uma refeição rica em gorduras aumentou a AUC e a Cmáx do raltegravir em aproximadamente 2 vezes e a C12h em 4,1 vezes. A administração de raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC e a Cmáx em 46% e 52%, respectivamente; a C12h ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao jejum.

Distribuição

O raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 83% no intervalo de concentração de 2 a 10 |jM.

O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém não penetrou o cérebro em grau perceptível.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Metabolismo e Eliminação

A meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase a mais curta (~1 hora) respondendo pela maior parte da AUC. Após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente. Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile, conforme observado nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram detectados na urina e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a radioatividade restante no plasma foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP-glicuronosiltransferases (UGT) expressas pelo cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação do glicuronídeo de raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de clearance do raltegravir em humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.

Características em Pacientes

Gênero

Um estudo sobre a farmacocinética do raltegravir foi realizado em homens e mulheres jovens saudáveis. Além disso, o efeito do gênero na resposta ao tratamento foi avaliado em uma análise combinada dos dados farmacocinéticos de 103 indivíduos saudáveis e 28 pacientes com HIV que receberam monoterapia com raltegravir administrada em jejum. Essa hipótese também foi avaliada em uma análise da farmacocinética populacional (PK) dos dados de concentração de 80 indivíduos saudáveis e pacientes com HIV que recebem apenas raltegravir ou raltegravir em combinação com outros fármacos, na presença ou não de alimentos. Não houve nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante decorrente do gênero. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Idade

O efeito da idade sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise combinada e na análise de farmacocinética populacional. Não houve nenhum efeito clinicamente significativo decorrente da idade sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética do raltegravir em pacientes pediátricos com menos de 16 anos de idade não foi estabelecida.

Raça

O efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise combinada. Não houve efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Índice de Massa Corporal (IMC)

A análise combinada avaliou o efeito do IMC sobre a farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito clinicamente significativo do IMC sobre a farmacocinética do raltegravir. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo do peso corporal sobre a farmacocinética do raltegravir foi identificado na análise da farmacocinética populacional. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Insuficiência Hepática

O raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes com insuficiência hepática moderada. Além disso, a

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

insuficiência hepática foi avaliada na análise farmacocinética combinada. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre os pacientes com insuficiência hepática moderada e os indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética do raltegravir não foi estudado.

Insuficiência Renal

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes com insuficiência renal grave. Além disso, a insuficiência renal foi avaliada na análise farmacocinética combinada. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes entre os pacientes com insuficiência renal grave e os indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose. Como o grau em que o ISENTRESS? pode ser dialisável é desconhecido, a administração prévia à uma sessão de diálise deve ser evitada.

Polimorfismo da UGT1A1

Não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do raltegravir em um grau clinicamente significativo. Em uma comparação de 7 indivíduos com genótipo *28/*28 (associado a atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos com genótipo do tipo selvagem, a razão da média geométrica (IC 90%) da AUC foi de 1,41 (0, 96; 2,09).

Farmacodinâmica

Microbiologia

O raltegravir em concentrações de 31 ± 20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus) em culturas de células linfóides T humanas infectadas com a linhagem de célula adaptada HIV-1 variante H9IIIB. Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógeno infectadas por isolados clínicos primários diversos de HIV-1, incluindo isolados de 5 subtipos não-B, e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease. Em um ensaio de infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos não-B e 5 formas recombinantes circulantes com valores de CI50 variando de 5 a 12 nM. O raltegravir também inibiu a replicação de um isolado de HIV-2 quando testado em células CEMx174 (CI95= 6 nM). Foi observada atividade anti-retroviral aditiva a sinérgica quando células linfóides T humanas infectadas com H9IIIB variante do HIV-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, tenofovir, didanosina ou lamivudina); inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV em células (enfuvirtida).

Resistência ao Medicamento

As mutações observadas na HIV-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir (desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram substituição tanto em Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de uma ou mais mutações adicionais (por exemplo, L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, ou V151I). A substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via para resistência ao raltegravir.

Os vírus recombinantes com uma única mutação primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram capacidade de replicação diminuída e sensibilidade reduzida ao raltegravir in vitro. As mutações secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo randômico, controlado com placebo e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo. Não houve efeito sobre o intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4 vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Descrição dos Estudos Clínicos

As evidências de eficácia duradoura do ISENTRESS? baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de 2 estudos randômicos, em andamento, duplo-cegos e controlados por placebo: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocolos 018 e 019), em pacientes adultos infectados por HIV-1 já tratados com agentes anti-retrovirais e na análise dos dados de 48 semanas de um estudo em andamento, randômico, duplo-cego, controlado por agente ativo, STARTMRK (P021). Esses resultados de eficácia têm base na análise de 48 semanas de um estudo randômico, duplo-cego, controlado, de definição de intervalo de dose: protocolo 005, em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 e já tratados com anti-retrovirais e na análise de 96 semanas de um estudo de definição de intervalo de dose, randômico, duplo-cego, controlado, Protocolo 004, de sujeitos adultos infectados pelo HIV-1 não tratados com anti-retroviral.

Pacientes Já Tratados

O BENCHMRK 1 e o BENCHMRK 2 são estudos Fase III para avaliar a segurança e a atividade anti-retroviral de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia em combinação com um Tratamento Otimizado de Base (OBT), versus a OBT isoladamente, em pacientes infectados pelo HIV, com 16 anos de idade ou mais, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco de cada uma das 3 classes (ITRNs, ITRNNs, IPs) de tratamento anti-retroviral. A distribuição randômica foi estratificada por grau de resistência ao IP (1 IP vs. >1 IP) e uso de enfuvirtida na OBT. Antes da distribuição randômica, a OBT foi selecionada pelo pesquisador com base no teste de resistência genotípica/fenotípica e no histórico anterior de ART.

A tabela 1 mostra as características demográficas entre os pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e os pacientes do grupo que recebeu placebo.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Tabela 1: Características Basais

BENCHMRK 1 e 2 Agrupados

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + OBT (N= 462)

Placebo + OBT (N= 237)

Sexo n (%)

Masculino Feminino

405 (87,7) 57 (12,3)

210 (88,6) 27 (11,4)

Raça n (%)

Brancos

Negros

Asiáticos

Hispânicos

Outros

300 (64,.9) 66 (14,3) 16 (3,5) 53 (11,5) 27 (5,8)

173 (73,0) 26 (11,0) 6 (2,5) 19 (8,0) 13 (5,5)

Idade (anos)

Mediana (mín, máx)

45,0 (16 a 74)

45,0 (17 a 70)

Contagem de Células CD4

Mediana (mín, máx), células/mm3

<50 células/mm3, n (%)

50< e <200 células/mm3, n (%)

119 (1 a 792) 146 (31,6) 173 (37,4)

123 (0 a 759) 78 (32,9) 85 (35,9)

RNA de HIV Plasmático

Mediana (mín, máx), log10 cópias/mL

4,8 (2,3 a 5,9)

4,7 (2,3 a 5,9)

>100.000 cópias/mL, n (%)

164 (35,5)

78 (32,9)

Histórico de AIDS n (%)

Sim

427 (92,4)

215 (90,.7)

Uso Anterior de ART, Mediana (1o trimestre, 3o trimestre)

Anos de uso de ART Número de ARTs

10,1 (7.3 to 12.1) 12,0 (9 to 15)

10,2 (7.9 to 12.4) 12,0 (9 to 14)

Co-infecção por Hepatite* n (%)

Sem hepatite B ou C Hepatite B apenas Hepatite C apenas Co-infecção por Hepatite B e C

385 (83,3)

36 (7,8)

37 (8,0) 4 (0,9)

201 (84,8) 7 (3,0)

27 (11,4) 2 (0,8)

Estrato n (%)

Enfuvirtida na OBT Resistente a >2 IPs

175 (37,9) 447 (96,8)

89 (37,6) 226 (95,4)

t positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou positivo para anticorpo de hepatite C.

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A tabela 2 compara as características dos pacientes sob Tratamento Otimizado de Base no período basal que receberam ISENTRESS? 400 mg 2x/dia versus as características dos pacientes do grupo de controle.

Tabela 2: Características do Tratamento Otimizado de Base no Período Basal

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia

Placebo

BENCHMRK 1 e 2 Agrupados

+ OBT

(N= 462)

(N= 237)

Número de ARTs na OBT

Mediana (mín, máx)

4,0 (1 a 7)

4,0 (2 a 7)

Número de IPs Ativos na OBT pelo Teste de Resistência Fenotípica*

168 (36.4)

98 (41.4)0

1 ou mais

278 (60,2)

137 (57,8)

Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF)*

69 (14,9)

44 (18,6)

145 (31,4)

72 (30,4)

142 (30,7)

66 (27,8)

3 ou mais

85 (18,4)

48 (20,3)

Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)*

115 (24,9)

66 (27,8)

178 (38,5)

96 (40,5)

111 (24,0)

49 (20,7)

3 ou mais

51 (11,0)

23 (9,7)

f O uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um IP ativo.

* O Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total

de ARTs orais na OBT aos quais o isolado viral do paciente apresentasse sensibilidade fenotípica e sensibilidade

genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT

de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como um fármaco ativo na OBT no ESG e ESF. Da

mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como

um fármaco ativo na OBT.

Os resultados da 48a semana para 699 pacientes distribuídos de modo randômico e tratados com a dose recomendada de 400 mg de ISENTRESS? 2x/dia ou o agente comparador dos estudos BENCHMRK 1 e 2 agrupados são mostrados na tabela 3.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Tabela 3: Resultados por Grupo de Tratamento até a 48a semana

BENCHMRK 1 e 2 Agrupados n (%)

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + OBT (N= 462)

Placebo

+ OBT (N= 237)

Resultado na 48a semana

n (%)

Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL* Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL*

Falha virológica (confirmada)1 Não respondeu1 Rebote1

Óbito *

Descontinuação em razão de eventos adversos * Descontinuação por outros motivos§ *

332 (71,9) 285 (61,7)

105 (22,7) 13 (2,8) 92 (19,9)

10 (2,2)

11 (2,4) 11 (2,4)

88 (37,1) 78 (32,9)

136 (57,4) 77 (32,5) 59 (24,9)

6 (2,5)

7 (3,0) 4 (1,7)

1 Falha virológica: definida como não-respondedores que não atingiram redução >1,0 log10 de RNA de HIV e <400 cópias de RNA de HIV/mL na 16a semana, ou rebote viral, definido como: (a) RNA de HIV >400 cópias/mL (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após a resposta inicial com RNA de HIV <400 cópias/mL ou (b) aumento >1,0 log10 de RNA de HIV acima do nível do ponto mais baixo (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo).

** Inclui dados disponíveis além da 48a semana.

§ Inclui perda de acompanhamento, retirada de consentimento, falta de adesão, violação do protocolo e outros motivos.

As alterações médias no RNA de HIV-1 plasmático em relação ao período basal foram de -1,71 log10 cópias/mL no grupo de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e -0,78 log10 cópias/mL no grupo de controle. O aumento médio a partir do período basal na contagem de células CD4+ foi maior no grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia (109 células/mm3) do que no grupo controle (45 células/mm3).

O percentual (IC 95%) de pacientes que atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL em função do tempo é apresentado na Figura 1.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

MJMC

Tabela 4: Resposta Virológica na 48a semana por Escore de Sensibilidade Genotípica/Fenotípica no Período Basal_

BENCHMRK1e 2

ISENTRESS? 400

mg 2x/dia

Placebo

Agrupados

+ OBT

(N= 443)

(N= 228)

(Abordagem de falhas

Porcentagem

Porcentagem com

Porcentagem

virológicas transpostos

com RNA de HIV

RNA de HIV <50

RNA de HIV <400

com RNA de

para frente)

<400 cópias/mL

cópias/mL na 48a

cópias/mL na

HIV <50

na 48a semana

semana

48a semana

cópias/mL na

48a semana

Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF)*

137

139

3 ou mais

Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)*

112

166

109

3 ou mais

T Os pacientes que descontinuaram devido a falta de eficácia são contabilizados como falhas subseqüentmente.

* O Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total de ARTs orais na OBT aos quais um isolado viral do paciente apresentou sensibilidade fenotípica e sensibilidade genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como fármaco ativo na OBT no ESG e ESF. Da mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como fármaco ativo na OBT.

Protocolo 005

Dados adicionais sobre a eficácia de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia foram obtidos de pacientes que já haviam sido tratados e participaram do estudo randômico, duplo-cego, controlado, de definição de intervalo de dose, Protocolo 005, para avaliar ISENTRESS? em combinação com OBT versus OBT isoladamente em pacientes infectados pelo HIV, com 18 anos ou mais. De um total de 178 pacientes distribuídos de maneira randômica e tratados, 45 receberam ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e 45 pacientes receberam placebo. Cerca de 36% dos pacientes receberam enfuvirtida na OBT, incluindo 25% que não haviam recebido enfuvirtida. Com exceção da enfuvirtida, não houve ART ativo na OBT de 72% desses pacientes com base nos testes de resistência genotípica (ESG= 0) e 48% com base nos testes de resistência fenotípica (ESF= 0). As respostas virológicas na 24a e 48a semana são mostradas na tabela 5.

Tabela 5: Resposta Virológica na 24a e 48a Semana

(Protocolo 005; Não Com

pletaram= Falha)

Protocolo 005

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + OBT (N= 45)

Placebo

+ OBT (N= 45)

24a semana (%)

Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL

71 56

16 13

48a semana (%)

Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mL Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mL

64 46

13 9

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Pacientes Não Tratados Previamente

STARTMRK é um estudo Fase III para avaliar a segurança e a atividade anti-retroviral de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) tenofovir versus efavirenz + entricitabina (+) tenofovir em pacientes infectados por HIV não tratados previamente e com RNA de HIV > 5000 cópias/mL. A distribuição randômica foi estratificada pelo nível de RNA de HIV na triagem (<50.000 cópias/mL; e >50.000 cópias/mL) e pela presença de hepatite.

A Tabela 6 mostra as características demográficas entre os pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e os pacientes do grupo que recebeu efavirenz.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Tabela 6: Características Basais dos Pacientes

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia (N = 281)

Efavirenz 600 mg ao deitar (N = 282)

Total (N = 563)

Sexo (%)

Masculino

227 (80,8)

231 (81,9)

458 (81,3)

Feminino

54 (19,2)

51 (18,1)

105 (18,7)

Raça n (%)

Brancos

Negros

Asiáticos

Hispânicos

Americanos Nativos

116 (41,3) 33 (11,7) 36 (12,8) 60 (21,4) 1 (0,4)

123 (43,6) 23 (8,2) 32 (11,3) 67 (23,8) 1 (0,4)

239 (42,5) 56 (9,9) 68 (12,1)

127 (22,6) 2 (0,4)

Multirraciais

35 (12,5)

36 (12,8)

71 (12,6)

Região n (%)

América Latina Sudeste da Ásia América do Norte

99 (35,2) 34 (12,1) 82 (29,2)

97 (34,4) 29 (10,3) 90 (31,9)

196 (34,8) 63 (11,2) 172 (30,6)

UE/Austrália

66 (23,5)

66 (23,4)

132 (23,4)

Idade (anos)

18-64 n (%) >65 n (%) Média (DP)

279 (99,3)

2 (0,7) 37,6 (9,0)

278 (98,6)

4 (1,4) 36,9 (10,0)

557 (98,9)

6 (1,1) 37,2 (9,5)

Mediana (mín, máx)

37,0 (19 a 67)

36,0 (19 a 71)

37,0 (19 a 71)

Contagem de Células CD4 (células/microL)

Média (DS)

281

218,9 (124,2)

281

217.4 (133.6)

562 218.1 (128.8)

Mediana (mín, máx)

212,0 (1 a 620)

204.0 (4 to 807)

207.5 (1 to 807)

RNA de HIV Plasmático (log10 cópias/mL)

Média (DP)

281 5,0 (0,6)

282 5.0 (0.6)

563 5.0 (0.6)

Mediana (mín, máx)

5,1 (2,6 a 5,9)

5.0 (3.6 to 5.9)

5.0 (2.6 to 5.9)

RNA de HIV Plasmático (cópias/mL)

Média Geométrica

281 103.205

282 106.215

563 104.702

Mediana (mín, máx)

114.000 (400 a 750.000)

104.000 (4.410 to 750.000)

110.000 (400 to 750.000)

Histórico de AIDS n (%)

Sim

40 (14,2)

42 (14,9)

82 (14,6)

Estrato n (%)

Triagem de RNA de HIV <50.000

74 (26,3)

80 (28,4)

154 (27,4)

Positivo para Hepatita B ou C*

20 (7,1)

19 (6,7)

39 (6,9)

Subtipo Viral n (%)

Clado B Clado Não B§

219 (77,9) 59 (21,0)

230 (81,6) 47 (16,7)

449 (79,8) 106 (18,8)

Perdido

3 (1,1)

5 (1,8)

8 (1,4)

RNA de HIV Plasmático Basal * n (%)

<50.000 cópias/mL >50.000 cópias/mL <100.000 cópias/mL

79 (28,1) 202 (71,9) 127 (45,2)

84 (29,8) 198 (70,2) 139 (49,3)

163 (29,0) 400 (71,0) 266 (47,2)

>100.000 cópias/mL

154 (54,8)

143 (50,7)

297 (52,8)

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Contagem de Células CD4 Basais n (%)

<50 células/mm3 I 27 (9,6) I 31 (11,0) I 58 (10,3)

>50 células/mm3 e <200 células/mm3 104 (37,0) 105 (37,2) 209 (37,1)

>200 células/mm3 150 (53,4) 145 (51,4) 295 (52,4)

Perdido_|_0 (0,0) _|_1 (0,4)_|_1 (0,2)_

T Pacientes com resultados faltantes foram excluídos.

* Evidência de antígeno de superfície da hepatite B ou evidência de RNA de HCV por teste quantitativo de reação de

cadeia de polimerase (PCR) para vírus da hepatite C. § Subtipos Não-B (# de pacientes): Subtipo A (4), A/C (1), A/G (2), A1(1), AE (29), AG (12), BF (6), C (37), D (2), F (2), F1

(5), G (2), Complexo (3)

Notas:

ISENTRESS? e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir. N = Número de pacientes em cada grupo.

n (%) = Número (porcentagem) de pacientes em cada subcategoria.

Em relação ao endpoint primário de eficácia, a proporção (%) de pacientes com RNA de HIV <50 cópias/mL na 48a semana foi de 241/280 (86,1%) no grupo que recebeu ISENTRESS? e 230/281 (81,9%) no grupo que recebeu efavirenz. A diferença de tratamento (ISENTRESS? – efavirenz) foi 4,2% a favor de ISENTRESS?, com IC de 95% associado de (-1,92, 10,32), estabelecendo que ISENTRESS? é não-inferior ao efavirenz (valor de P para não-inferioridade <0,001).

Os resultados da 48a semana do STARTMRK são mostrados na Tabela 7.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Tabela 7: Resultados por Grupo de Tratamento até a 48a Semana

Resultado na 48a semana

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia

(N=281) n (%)

Efavirenz 600 mg ao deitar (N=282) n (%)

Pacientes com RNA de HIV menor que 50 cópias/mLT Pacientes com RNA de HIV menor que 400 cópias/mLT Contagem média de células CD4 em relação ao período basal (células/mm3)T

Falha Virológica (confirmada) * (<50)

Não respondeu

Rebote Óbito

Descontinuação devido a eventos adversos clínicos Descontinuação devido a eventos adversos laboratoriais Descontinuação devido a outros motivos§

241 (86,1) 252 (90,0) 189,1

27 (9,6) 10 (3,6) 17 (6,0) 2 (0,7) 8 (2,8) 0 (0,0) 12 (4,3)

230 (81,9) 241 (85,8) 163,3

39 (13,8) 24 (8,5) 15 (5,3)

0 (0,0) 17 (6,0)

1 (0,4) 15 (5,3)

T Abordagem para manipulação dos valores faltantes. Para desfechos binários (proporções), Não Completaram = Falha. Para alteração em relação ao período basal na contagem de células CD4, a abordagem de Falha Observada (FO) assume que o valor basal seja extrapolado para pacientes que descontinuaram o tratamento designado por falta de eficácia.

* Falha Virológica: definida como não-respondedores para aqueles com (1) RNA de HIV >50 cópias/mL no momento da descontinuação para pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento em estudo ou (2) RNA de HIV >50 cópias/mL na 24a semana; ou rebote virológico para os pacientes com RNA de HIV >50 cópias/mL (nas 2 medidas consecutivas, pelo menos 1 semana de intervalo) após a resposta inicial com RNA de HIV <50 cópias/mL.

§ Inclui perda de acompanhamento, retirada de consentimento pelo paciente, não adesão, violação de protocolo e outros motivos.

Notas:

ISENTRESS? e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir n (%) = Número (Porcentagem) de pacientes em cada categoria. A análise se baseou em todos os dados disponíveis.

Eficácia pelos Subtipos Virais

Observou-se eficácia consistente de ISENTRESS? em todos os subtipos de HIV com 90,3% (186/206) e 96,3% (52/54) dos pacientes com os subtipos B e não B, respectivamente, atingindo RNA de HIV <50 cópias/mL na 48a semana (abordagem FO).

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes com RNA de HIV plasmático <50 cópias/mL em função do tempo por grupo de tratamento. Os pacientes que receberam ISENTRESS obtiveram supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL) mais cedo do que os que receberam EFV. Durante 48 semanas de tratamento, 86% do grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e 82% no grupo comparador, obteve RNA de HIV <50 cópias/mL.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Figura 2

Proporção de Pacientes com RNA de HIV <50 Cópias/mL (IC 95%) Em Função do Tempo

Os pacientes que receberam ISENTRESS? atingiram supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL) mais cedo do que os que receberam efavirenz, ambos em combinação com entricitabina (+)

tenofovir.

Os dados de eficácia prolongada de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia de até 96 semanas em pacientes não tratados previamente estão disponíveis no estudo de definição de dose Fase II (Protocolo 004). Durante 96 semanas de tratamento, 84% dos pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia mantiveram RNA de HIV-1 < 400 cópias/mL e 83% também mantiveram RNA de HIV-1 <50 cópias/mL. O aumento médio em relação ao período basal na contagem de células CD4+ foi de +221 células/mm3 no grupo que recebeu ISENTRESS?.

Durante 48 semanas de tratamento, ISENTRESS? demonstrou efeitos mínimos sobre os lípides séricos, com pequenos aumentos dos níveis de colesterol total e de LDL-colesterol e redução nos níveis séricos de triglicérides. O grupo tratado com efavirenz apresentou alteração média significativamente maior em relação ao período basal dos níveis de colesterol total, triglicérides, colesterol não-HDL-C e LDL-C. Foram observados aumentos modestos de HDL em ambos os grupos, significativamente maiores para efavirenz (ACHADOS EM EXAMES LABORATORIAIS, Lipídeos, Alteração em Relação ao Período Basal).

INDICAÇÕES

ISENTRESS? é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

CONTRA-INDICAÇÕES

ISENTRESS? é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste produto.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

ISENTRESS? deve ser armazenado entre 15 e 30°C. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

Para o tratamento de pacientes com infecção por HIV-1, a posologia de ISENTRESS? é de 400 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. ISENTRESS? deve ser administrado em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

ADVERTÊNCIAS

Gravidez

Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Os estudos sobre desenvolvimento de toxicidade foram realizados em coelhos (em doses de até 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3a4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não se observou efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embrio/fetal ou no peso dos fetos.

Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas as espécies.

Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas; portanto, a segurança do ISENTRESS? em mulheres grávidas não é conhecida. A exemplo de outros agentes anti-retrovirais, o uso de ISENTRESS? durante a gravidez não é recomendado.

Lactação

Não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano. No entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS?. Além disso, recomenda-se que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.

PRECAUÇÕES

Síndrome de Reconstituição Imunológica

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento anti-retroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como o complexo Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose, ou reativação do vírus de varicela zoster), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.

Interações Medicamentosas

Deve-se ter cautela ao se co-administrar ISENTRESS? com fortes indutores da uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT) 1A1 (p. ex., rifampicina) em razão da redução de concentração plasmática do raltegravir (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ISENTRESS? ainda não foram estabelecidas em crianças com menos de 16 anos de idade.

Uso em Idosos

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50>100 uM) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, in vitro, o raltegravir não induziu a CYP3A4. Um estudo de interação medicamentosa do midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da falta de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4.

Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50>50 uM) das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) testadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela P-glicoproteína. Com base nesses dados, não se espera que ISENTRESS? afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da P-glicoproteína (por exemplo, inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opióides, vastatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de próton e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil).

Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1.

A co-administração de ISENTRESS? com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de ISENTRESS?. Deve-se ter cuidado ao se coadministrar ISENTRESS? com a rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja PRECAUÇÕES). O impacto de outros potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (por exemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticóides, erva-de-são-joão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de ISENTRESS?.

A co-administração de ISENTRESS? com medicamentos conhecidos por serem potentes inibidores da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de ISENTRESS?. No entanto,

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário.

A co-administração de ISENTRESS? com fármacos conhecidos por aumentar o pH gástrico (p.ex., omeprazol) pode aumentar os níveis plasmáticos de ISENTRESS? com base no aumento da solubilidade de ISENTRESS? em um pH mais alto. Em sujeitos que receberam ISENTRESS? em combinação com os inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2 nos Protocolos 018 e 019, perfis de seguranças comparáveis foram observados nesse subgrupo em relação aos sujeitos que não receberam inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2. Com base nestes dados, os inibidores da bomba de prótons e os bloqueadores de H2 podem ser coadministrados com ISENTRESS? sem ajuste de dose.

Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes

Nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de: contraceptivos hormonais, tenofovir, midazolam e lamivudina. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, os valores de AUC do etinil estradiol e de norelgestromina foram de 98% e 114%, respectivamente, quando co-administrados com raltegravir em comparação com quando co-administrados sem raltegravir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do tenofovir quando co-administrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o tenofovir. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam co-administrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo de Fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz.

Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir

Nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e tipranavir/ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na tabela 8.

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ISENTRESS? (raltegravir), MSD

Tabela 8: Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir

Fármaco Co-administrado

Dose/Esquema do Fármaco Co-administrado

Dose/Esquema do Raltegravir

Razão (IC 90%) dos Parâmetros Farmacocinéticos do Raltegravir com/sem Fármaco Co-administrado; Sem Efeito= 1,00

Cmáx

AUC

Cmín

Atazanavir

400 mg/dia

100 mg 1x/dia

1,53 (1,11, 2,12)

1,72 (1,47, 2,02)

1,95 (1,30, 2,92)

Atazanavir/ritonavir

300 mg/100 mg/dia

400 mg 2x/dia

1,24 (0,87, 1,77)

1,41 (1,12, 1,78)

1,77 (1,39, 2,25)

Efavirenz

600 mg/dia

400 mg 1x/dia

0,64 (0,41, 0,98)

0,64 (0,52, 0,80)

0,79 (0,49, 1,28)

Omeprazol

20 mg/dia

400 mg 1x/dia

(10 para AUC)

4,15

(2,82, 6,10)

3,12

(2,13, 4,56)

1,46

(1,10, 1,93)

Rifampicina

600 mg/dia

400 mg dose única

0,62 (0,37, 1,04)

060 (0,39, 0,91)

0,39 (0,30, 0,51)

Rifampicina

600 mg/dia

800 mg, 2x/dia

1,62* (1,12, 2,33)

1,27* (0,94, 1,71)

0,47* (0,36, 0,61)

Ritonavir

100 mg 2x/dia

400 mg, 2x/dia

0,76 (0,55, 1,46)

0,84 (0,49, 1,04)

0,99 (0,70, 1,40)

Tenofovir

300 mg/dia

400 mg 2x/dia

1,64 (1,16, 2,32)

1,49 (1,15, 1,94)

1,03 (0,73, 1,45)

Tipranavir/ritonavir

500 mg/200 mg 2x/dia

400 mg 2x/dia

15 (14 para

Cmín)

0,82 (0,46, 1,46)

0,76 (0,49, 1,19)

0,45 (0,31, 0,66)

"Comparado com 400 mg 2x/dia administrado isoladamente.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações Adversas Em Pacientes Já Tratados

A avaliação da segurança de ISENTRESS? baseou-se nos relatos de eventos adversos em pacientes que já haviam recebido tratamento desde os estudos clínicos randômicos P005, P018 e P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada de ISENTRESS?, 400 mg duas vezes ao dia, em combinação com o Tratamento Otimizado de Base (OBT) em 507 pacientes, em comparação com 282 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total foi de 702,8 pacientes-ano do grupo ISENTRESS? 400 mg 2x/dia e 257,1 pacientes-ano do grupo placebo.

Entre os pacientes do braço de ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + OBT (acompanhamento médio de 72,3 semanas) e do braço para comparação, no qual foi administrado placebo + OBT (acompanhamento médio de 47,6 semanas), na análise agrupada para os estudos P005, P018 e P019, os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer um dos grupos) de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarréia em 20,3% e 21,3%, náuseas em 12,2% e 15,6%, cefaléia em 10,8% e 7,8%, pirexia em 7,7% e 11,7% dos pacientes, respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de eventos adversos foi de 2,6% entre os pacientes que receberam ISENTRESS? + OBT e de 3,2% entre os pacientes que receberam placebo + OBT.

Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento

Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados de intensidade moderada a grave pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a qualquer um dos medicamentos do esquema de combinação (ISENTRESS?/placebo apenas ou em combinação com OBT, ou OBT apenas).

Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento que ocorreram em >2% dos pacientes adultos que já receberam tratamento são apresentados na tabela

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Tabela 9: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos de Intensidade Moderada a Grave

Classe de Órgão Sistema, Termo preferido

Estudos Randômicos P005, P018 e P019

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + OBT N= 507

Placebo + OBT N= 282

Acompanhamento Médio (semanas) 72,3

Acompanhamento Médio (semanas) 47,6

Distúrbios Gastrintestinais

Diarréia

4,3

4,6

Náuseas

2,2%

3,5

Distúrbios do Sistema Nervoso

Cefaléia

2,4

1,4

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Lipodistrofia adquirida

2,0

1,1

* Inclui eventos adversos possível, provável ou muito provavelmente relacionados ao medicamento.

**N= número total de pacientes por grupo de tratamento.

Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n= 507) e que haviam recebido ISENTRESS? + OBT são listados abaixo, por classe de órgão sistema.

[Comuns (> 1/100, <1/10), Incomuns (> 1/1,000, <1/100)]

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Incomuns: anemia, anemia macrocítica, neutropenia.

Distúrbios Cardíacos

Incomuns: infarto do miocárdio, palpitações, extra-sístoles ventriculares.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Incomuns: vertigem.

Distúrbios Oculares

Incomuns: distúrbio visual.

Distúrbios Gastrintestinais

Comuns: dor abdominal, vômitos.

Incomuns: distensão abdominal, dor abdominal alta, constipação, dor gastrintestinal, desconforto abdominal, dispepsia, flatulência, gastrite, glossite, doença de refluxo gastroesofágico, boca seca.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Comuns: astenia, fadiga.

Incomuns: pirexia, desconforto torácico, calafrios, sensação de calor, irritabilidade, intolerância a medicamento, edema de face, liponecrose.

Distúrbios Hepatobiliares

Incomuns: hepatite, hepatomegalia,hiperbilirrubinemia.

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Distúrbios do Sistema Imunológico

Incomuns: hipersensibilidade ao medicamento, hipersensibilidade. Infecções e Infestações

Incomuns: celulite, herpes simplex, herpes genital.

Investigação

Incomuns: redução de peso, aumento de peso.

Lesão, Envenenamento e Complicações de Procedimentos

Incomuns: toxicidade medicamentosa, fratura de compressão

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

Incomuns: diabetes mellitus, obesidade central, dislipidemia, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento do apetite, diminuição do apetite, lipomatose.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Comuns: artralgia

Incomuns: mialgia, dor nas extremidades, lombalgia, espasmos musculares, dor musculoesquelética, miosite, atrofia muscular, amiotrofia, osteoporose.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comuns: tontura.

Incomuns: neuropatia periférica, alodinia, neuropatia, parestesia polineuropatia, sonolência, cefaléia tensional, tremor, neuropatia sensorial periférica.

Distúrbios Psiquiátricos

Incomuns: depressão, insônia, sonhos anormais, ansiedade.

Distúrbios Renais e Urinários

Incomuns: nefropatia tóxica, síndrome nefrótica, nefrite, nefrite intersticial, nefrolitíase, noctúria, polaciúria, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, comprometimento renal, necrose tubular renal.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama

Incomuns: disfunção erétil, ginecomastia.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino

Incomuns: epístaxe.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Incomuns: erupção cutânea, hiperidrose, dermatite acneiforme, eritema, atrofia gordurosa, lipoatrofia, lipo-hipertrofia, sudorese noturna, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prurítica, xerodermia, prurigo, emaciação facial.

Eventos Graves

Nos estudos clínicos P005, P018 e P019, foram relatados os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento: hipersensibilidade1, anemia, neutropenia, infarto do miocárdio,

Foi observada hipersensibilidade em 2 pacientes com ISENTRESS?. O tratamento foi interrompido e após a reexposição os pacientes conseguiram retomar o medicamento.

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gastrite, hepatite, hipersensibilidade ao medicamento, nefropatia tóxica e insuficiência renal, herpes genital, superdosagem acidental, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica e necrose tubular renal.

EVENTOS ADVERSOS EM PACIENTES NÃO TRATADOS PREVIAMENTE

A seguinte avaliação da segurança de ISENTRESS? em pacientes não tratados previamente se baseou no estudo randômico, duplo-cego, controlado com agente ativo que envolveu pacientes não tratados previamente, protocolo 021 (STARTMRK) com ISENTRESS? 400 mg 2x/dia em combinação com uma dose fixa de entricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, (N=281) versus efavirenz (EFV) 600 mg ao deitar em combinação com entricitabina (+) tenofovir (N=282). Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total para pacientes com ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) tenofovir foi de 333 pacientes-ano e 317 pacientes-ano para pacientes com efavirenz 600 mg ao deitar + entricitabina (+) tenofovir.

O número (%) de pacientes com eventos adversos e eventos adversos relacionados ao medicamento no grupo que recebeu ISENTRESS? foi significativamente menos freqüente que o do grupo que recebeu efavirenz com base nos valores de p nominais (0,002 e <0,001, respectivamente). Neste estudo, as taxas de descontinuação do tratamento por eventos adversos foram de 3,2% entre os pacientes que receberam ISENTRESS? + entricitabina (+) tenofovir e 6,4% nos pacientes entre os que receberam efavirenz + entricitabina (+) tenofovir.

Para os pacientes do grupo que recebeu ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) tenofovir e do grupo que recebeu o agente comparativo, efavirenz 600 mg ao deitar + entricitabina (+) tenofovir, os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer grupo), de todas as intensidades e independentemente da causalidade, são mostrados na Tabela 10.

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Tabela 10: Porcentagem de Sujeitos com os Eventos Adversos Mais Comumente Relatados (>10%) de Todas as Intensidades* e Independentemente da Causalidade em Pacientes Adultos Não Tratados Previamente

Classe de Órgão Sistema, Estudo Randômico P021

Eventos Adversos

ISENTRESS? 400 mg

Efavirenz 600 mg

2x/dia + Entricitabina (+) Tenofovir

(n = 281)T

ao deitar + Entricitabina (+) Tenofovir

(n = 282)T

Distúrbios Gastrintestinais

Diarréia

14,6

21,6

Náuseas

13,5

12,1

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Fadiga

6,0

11,0

Infecções e Infestações

Influenza

5,7

11,0

Nasofaringite

13,2

10,6

Infecção do trato respiratório superior

12,1

12,4

Distúrbios do Sistema Nervoso

Tontura

7,8

36,2

Cefaléia

19,6

23,0

Distúrbios Psiquiátricos

Sonhos Anormais

7,1

13,1

Insônia

10,7

10,3

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Erupção Cutânea

5,0

11,7

* A intensidade é definida como: leve (consciência dos sinais e sintomas, porém facilmente tolerados); moderada (desconforto suficiente para causar interferência nas atividades usuais);

grave (incapacitante com inabilidade para trabalhar ou realizar as atividades usuais).

Tn = número total de sujeitos por grupo de tratamento.

Eventos do SNC

Em pacientes não tratados previamente (P021), os eventos no sistema nervoso central (SNC), medidos pela proporção de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC (descritos abaixo), foram relatados significativamente menos freqüentemente no grupo que recebeu ISENTRESS? + entricitabina (+) tenofovir em comparação ao grupo que recebeu efavirenz + entricitabina (+) tenofovir, p <0,001 e <0,001 para eventos cumulativos até as semanas 8 e 48, respectivamente. No grupo que recebeu ISENTRESS?, a porcentagem de pacientes com 1 ou mais sintomas do SNC foi de 20,3% em comparação com 52,1% no grupo que recebeu efavirenz na 8a semana e 26,0% em comparação com 58,5% na 48a semana. Os eventos adversos do SNC para essa análise foram tontura, insônia, comprometimento da concentração, sonolência, depressão, pesadelos, estado confusional, idéias suicidas, distúrbio do sistema nervoso, distúrbio psicótico, sonhos anormais, tentativa suicida, psicose aguda, delírio, nível deprimido de consciência, alucinação, alucinação auditiva, suicídio consumado e depressão importante.

Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento

Os pesquisadores consideraram as reações adversas clínicas listadas abaixo de intensidade moderada a grave e de relação causal com qualquer medicamento no regime de combinação

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(ISENTRESS?/efavirenz apenas ou em combinação com entricitabina (+) tenofovir, ou entricitabina (+) tenofovir apenas).

As reações adversas clínicas de intensidade moderada a grave que ocorreram em >2% nos pacientes adultos não tratados previamente estão apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento* de Intensidade Moderada a Grave Que Ocorreram em >2% dos Pacientes Não Tratados Previamente**

Classe de Órgão

Estudo Randômico P021

Sistema, Termo Preferido

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia +

Efavirenz 600 mg ao deitar +

Entricitabina (+) Tenofovir N = 281

Entricitabina (+) Tenofovir N = 282

Distúrbios Gastrintestinais

Diarréia

1,1

2,8

Náuseas

2,8

3,5

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Fadiga

1,4

2,8

Distúrbios do Sistema

Nervoso

Tontura

1,4

6,4

Cefaléia

3,9

4,6

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia

3,6

3,2

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Erupção Cutânea

0,0

2,8

Erupção Cutânea Maculopapular

0,0

2,5

* Inclui eventos adversos pelo menos possível, provável ou muito provavelmente relacionados ao medicamento

**N= número total de pacientes por grupo de tratamento

Eventos adversos relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes não tratados previamente (n=281) que receberam ISENTRESS? + entricitabina (+) tenofovir e de intensidade moderada a grave são listados abaixo por Classe de Órgão Sistema.

[Comuns (> 1/100, <1/10), Incomuns (> 1/1.000, <1/100)]

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Incomum : dor no linfonodo, neutropenia

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Incomuns: tinido, vertigem

Distúrbios Gastrintestinais

Incomuns: dor abdominal, vômitos, dor abdominal superior

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Comuns: fadiga Incomuns: astenia

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Distúrbios do Sistema Imunológico Incomuns: síndrome de reconstituição imunológica

Infecções e Infestações

Incomuns: herpes zoster, gastroenterite, foliculite

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

Incomuns: anorexia, diminuição do apetite

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Incomuns: artrite, mialgia, espasmos musculares, torcicolo

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comuns: tontura

Incomuns: hipersonia, sonolência, comprometimento da memória

Distúrbios Psiquiátricos

Comuns: sonhos anormais, pesadelos Incomuns: ansiedade, distúrbio mental, estado confusional

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama

Incomuns: disfunção erétil

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Incomuns: acne, alopecia, lesão cutânea

Eventos Graves

Os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento foram relatados no estudo clínico P021 em pacientes não tratados previamente que receberam ISENTRESS? + entricitabina (+) tenofovir: síndrome de reconstituição imunológica, superdosagem acidental e distúrbio mental.

Dados Prolongados em Pacientes Não Tratados Previamente

O perfil de segurança de ISENTRESS? em um estudo fase II, duplo-cego, para definição de intervalo de dose de 96 semanas em pacientes não tratados previamente (P004) com ISENTRESS? mais tenofovir (TDF) e lamivudina (3TC) (N=160) versus efavirenz (EFV) mais TDF e 3TC (N= 38) foi consistente com os dados de Fase III em pacientes não tratados previamente (P021), com exceção dos seguintes eventos adversos de intensidade moderada a grave, relacionados ao medicamento e relatados por um ou mais pacientes com ISENTRESS? no P004: líquen plano oral, depressão, insuficiência renal, líquen plano e hipertensão. Neste estudo, os pacientes distribuídos de forma randômica para ISENTRESS? receberam doses que variaram de 100 mg a 600 mg 2x/dia pelas primeiras 48 semanas e subseqüentemente todos receberam 400 mg 2x/dia. EVENTOS ADVERSOS SELECIONADOS

Foram observados casos de câncer em pacientes que já haviam recebido tratamento e que iniciaram ISENTRESS? ou placebo, ambos com OBT; e em pacientes que iniciaram ISENTRESS? ou efavirenz, ambos com entricitabina (+) tenofovir; vários foram recorrentes. Os tipos e taxas de cânceres específicos foram os esperados em uma população altamente imunodeficiente (muitos tiveram contagem de células CD4 abaixo de 50 células/mm3 e a maioria apresentava diagnósticos anteriores de AIDS). O risco de desenvolvimento de câncer nestes estudos foi similar no grupo que recebeu ISENTRESS? e no grupo que recebeu o agente comparador.

Foram observadas anormalidades laboratoriais de creatina quinase grau 2-4 em pessoas tratadas com ISENTRESS? (veja tabela 10). Foram relatadas miopatia e rabdomiólise; no entanto, a relação

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de ISENTRESS? com esses eventos não é conhecida. Deve-se ter cautela em pacientes com risco aumentado de miopatia ou rabdomiólise, como os que recebem concomitantemente medicamentos que causam essas condições.

Pacientes com condições Concomitantes

Pacientes Co-infectados pelo Vírus da Hepatite B e/ou da Hepatite C

Nos estudos de Fase III, foi permitida a admissão de pacientes já tratados previamente (N=113/699 ou 16,2%) e pacientes não tratados previamente (N=42/563 ou 7,5%) com co-infecção ativa crônica (porém não aguda) por hepatite B e/ou hepatite C, desde que os testes de função hepática no período basal não ultrapassassem 5 vezes o limite superior normal. Em geral, o perfil de segurança de ISENTRESS? dos pacientes com co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C foi similar ao de pacientes sem co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT tenham sido um pouco mais altas no subgrupo com co-infecção por hepatite B e/ou hepatite C para ambos os grupos de tratamento.

EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados na experiência pós-comercialização, independentemente da causalidade:

Distúrbios Psiquiátricos

Depressão (particularmente em pacientes com histórico preexistente de doença psiquiátrica), incluindo idéias e comportamentos suicidas.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Síndrome de Stevens-Johnson

ACHADOS DE EXAMES LABORATORIAIS Anormalidades Laboratoriais

Nos estudos P005, P018 e P019, as porcentagens de pacientes adultos que já haviam recebido tratamento, e foram tratados com 400 mg de ISENTRESS? duas vezes ao dia, com anormalidades laboratoriais selecionadas, de grau 2 a 4, que representam agravamento em relação ao período basal, são apresentadas na tabela 12.

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Tabela 12: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas, de Grau 2 a 4, em Pacientes Tratados Previamente

Estudos Randômicos P005,

P018 e P019

Parâmetro

ISENTRESS?

Placebo

Laboratorial

400 mg 2x/dia

Termo Preferido

+ OBT

OBT

(Unidade)

Limite

(N= 507)

(N= 282)

Bioquímica sangüínea

Teste de glicemia sérica de jejum (não-aleatório)

Grau 2

126 – 250

12,0%

7,5%

Grau 3

251 – 500

1,8%

1,4%

Grau 4

>500

0,0%

Bilirrubina sérica total

Grau 2

1,6 – 2,5 x ULN

6,3%

6,4 %

Grau 3

2,6 – 5,0 x ULN

3,6%

3,5%

Grau 4

>5,0 x ULN

1,0%

0,0%

Aspartato aminotransferase sérica

Grau 2

2,6 – 5,0 x ULN

10,3%

6,7%

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

3,7%

2,5%

Grau 4

>10,0 x ULN

0,6%

1,1%

Alanina aminotransferase sérica

Grau 2

2,6 – 5,0 x ULN

9.3%

7.8%

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

3.6%

1. 8%

Grau 4

>10,0 x ULN

1.0%

1. 4%

Fosfatase alcalina sérica

Grau 2

2,6 – 5,0 x ULN

2,4%

0,4%

Grau 3

5,1 – 10,0 x ULN

0,4%

1,1%

Grau 4

>10,0 x ULN

0,6%

0,4%

Creatina quinase sérica

Grau 2

6,0 – 9,9 x LSN

2. 8%

1. 8%

Grau 3

10,0 – 19,9 x LSN

3.7%

2.8%

Grau 4

>20,0 x LSN

3,0%

0,7%

LSN= Limite superior ao intervalo normal

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As porcentagens de pacientes adultos não tratados previamente que receberam 400 mg de ISENTRESS? 2x/dia no P021 com anormalidades laboratoriais selecionadas, de Graus 2 a 4, que representam agravamento em relação ao período basal são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas Grau 2 a 4 Relatadas em Pacientes

Não Tratados Previamente

Estudo Randômico P021

Parâmetro Laboratorial Termo Preferido (Unidade)

Limite

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia + Entricitabina (+) Tenofovir (N = 281)

Efavirenz 600 mg ao deitar + Entricitabina (+) Tenofovir (N = 282)

Bioquímica sangüínea

Teste de glicemia sérica de jejum (não-aleatório) (mg/dL) Grau 2 126 – 250 2,8% Grau 3 251 – 500 0,4% Grau 4 >500 0,0%

3,5% 0,0% 0,0%

Bilirrubina sérica total

Grau 2 1,6 – 2,5 x LSN Grau 3 2,6 – 5,0 x LSN Grau 4 >5,0 x LSN

3,2%

0,7% 0,0%

0,4% 0,0% 0,0%

Aspartato aminotransferase sérica

Grau 2 2,6 – 5,0 x LSN Grau 3 5,1 – 10,0 x LSN Grau 4 >10,0 x LSN

3,6% 1,4%

0,7%

5,3% 1,4% 0,4%

Alanina aminotransferase sérica

Grau 2 2,6 – 5,0 x LSN Grau 3 5,1 – 10,0 x LSN Grau 4 >10,0 x LSN

5,7% 0,7%

1,1%

7,1% 1,8% 0,4%

Fosfatase alcalina sérica

Grau 2 2,6 – 5,0 x LSN Grau 3 5,1 – 10,0 x LSN Grau 4 >10,0 x LSN

1,1% 0,0% 0,0%

2,8% 0,4% 0,4%

LSN = Limite superior ao intervalo normal

Lipídeos, Alteração em Relação ao Período Basal

Para o P021, as alterações lipídicas em jejum em relação ao período basal são mostradas na Tabela

14.

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Tabela 14: Valores Lipídicos do P021, Alteração em Relação ao Período Basal nos Níveis

Séricos Lipídicos na 48a Semana

Parâmetro Laboratorial Termo Preferido (Unidade)

ISENTRESS? 400 mg 2x/dia N = 281

Efavirenz 600 mg ao deitar

N = 282

Alteração em Relação ao Período Basal na 48a Semana

Média Basal

Alteração Média (IC 95%)*

Média Basal

Alteração Média (IC 95%)*

Colesterol Total (mg/dL)*

159,4

10,0 (6,4, 13,6)

155,8

32,7 (28,4, 36,9)

Colesterol HDL (mg/dL)1

38,4

4,2 (3,1, 5,3)

37,8

10,0 (8,7, 11,4)

Colesterol LDL (mg/dL)1

97,0

5,9 (2,8, 9,0)

92,4

16,1(12,3, 19,9)

Triglicérides (mg/dL)1

124,7

-2,8 (-12,9, 7,2)

136,2

37,4 (21,2, 53,6)

Razão Colesterol Total: HDL-C

4,4

-0,3 (-0,4, -0,1)

4,4

-0,1 (-0,3, 0,0)

Não-HDL-C (mg/dL)

120,9

5,6 (2,3, 8,9)

118,0

22,5 (18,3, 26,7)

f ICs 95% inter-grupos foram baseadas na distribuição t. * Exames laboratoriais de jejum (não-aleatórios). Notas:

ISENTRESS? e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) tenofovir.

N = Número de pacientes no grupo de tratamento. A análise se baseou em todos os dados disponíveis.

P<0,001 para comparação de ISENTRESS? vs. efavirenz com exceção da razão de colesterol total:HDL-C (valor de p =0,292).

A abordagem com base na observação mais recente (LOCF) foi aplicada para os dados faltantes quando a falta de dados fosse devida a níveis elevados de lipídes (p. ex., uso de tratamento de resgate)._

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SUPERDOSE

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com ISENTRESS?. Foram estudadas doses únicas de até 1.600 mg e doses múltiplas de 800 mg 2x/dia na Fase I, sem evidências de toxicidade. Doses ocasionais de 1.800 mg por dia foram administradas nos estudos de Fase II/III sem evidências de toxicidade. Com base nos dados disponíveis, o raltegravir parece ser bem tolerado em doses de até 800 mg 2x/dia e quando administrado com medicamentos que aumentam a exposição em 50%-70% (como o tenofovir e o atazanavir). O raltegravir apresentou ampla margem terapêutica; portanto o potencial para toxicidade decorrente da superdose é limitado.

No caso de uma superdose, devem ser adotadas as medidas-padrão de suporte, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a obtenção de eletrocardiograma) e instituição de tratamento de apoio, se necessário. A extensão em que ISENTRESS? pode ser dialisável é desconhecida.

ARMAZENAGEM

ISENTRESS? deve ser armazenado entre 15 e 30°C.

Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

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DIZERES LEGAIS

Registro M.S.: 1.0029.0173

Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP n° 16.243

Fabricado por: Merck & Co., Inc.,

2778 South East Side Highway Elkton, VA 22827 – EUA

Embalado por:

Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V.

Av. División del Norte 3377 – Colonia Xotepingo, México, DF

Importado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

? Marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2008 por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station,

NJ, EUA.

Número do lote, data de fabricação e data de validade: veja cartucho. WPC 112008

MSD on line 0800-0122232 e-mail: [email protected] www.msdonline.com.br

"USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA." "ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO

TRATAMENTO."

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