Elodius – tipranavir

ELODIUS deve ser adotado com cautela e com monitoramento clínico e laboratorial mais
intenso em pacientes co-infectados com hepatite B ou C.

Devem-se realizar exames laboratoriais apropriados antes do início da terapia com
ELODIUS e baixa dose de ritonavir, e freqüentemente durante o tratamento. Deve-se
considerar um monitoramento mais intenso quando se administra ELODIUS e baixa dose de
ritonavir a pacientes com níveis basais elevados de AST e ALT (enzimas hepáticas, ou
transaminasesTGO e TGP, respectivamente) ou com hepatite B ou C ativa, uma vez que os
pacientes com hepatite B ou C subjacente ou com elevações acentuadas das
transaminases antes do tratamento podem estar sob risco elevado de desenvolver mais
elevações das transaminases ou descompensação hepática.

Se ocorrerem elevações assintomáticas da AST ou ALT maiores do que 10x o limite
superior do normal, o tratamento com ELODIUS deve ser descontinuado.
Se for identificada uma outra causa (p. ex. hepatite aguda A, B ou C por vírus, doenças da
vesícula biliar, outros medicamentos), ou se o benefício potencial superar o risco, então
poderá ser considerada a reintrodução de ELODIUS quando a AST/ALT tiver retornado aos
valores basais.

Caso ocorra hepatite sintomática, ELODIUS deve ser descontinuado.
Se for identificada uma outra causa (p. ex. hepatite aguda A, B ou C por vírus, doenças
vesícular, outras medicações), então poderá ser considerada a reintrodução de ELODIUS
quando a AST/ALT tiver retornado aos valores basais.

ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir foi associado com relatos de hepatite
clínica e descompensação hepática, incluindo alguns óbitos. Em geral estes ocorreram em
pacientes com doença por HIV em estágio avançado, usuários de várias medicações
concomitantes. Não foi possível estabelecer uma relação causal de ELODIUS co-
administrado com baixa dose de ritonavir. Pacientes com sinais ou sintomas de hepatite
devem suspender o tratamento com ELODIUS e procurar avaliação médica. Requer-se
cautela na administração de ELODIUS a pacientes com anormalidades de enzimas
hepáticas ou histórico de hepatite.
O tipranavir é metabolizado principalmente pelo fígado. Portanto deve ser tomado cuidado
quando administrar essa droga a pacientes com insuficiência hepática, pois as
concentrações de tipranavir podem estar aumentadas.
ELODIUS é contra-indicado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave
(Classe B ou C de Child-Pugh).

Pacientes virgens de tratamento: em um estudo realizado com pacientes virgens de
tratamento, 16,2% dos pacientes tiveram elevações de AST grau 3 ou 4 enquanto recebiam
ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir até a semana 48. O uso de
ELODIUS co-administrado com baixas doses de ritonavir não é recomendado em pacientes
virgens de tratamento infectados com vírus tipo selvagem.

Insuficiência renal: em pacientes com disfunção renal não é esperado um aumento na
concentração plasmática, visto que a depuração renal do tipranavir é insignificante.

Hemofilia: em pacientes com hemofilia de tipo A e B tratados com inibidores da protease há
relatos de aumento de sangramento, inclusive de hematomas cutâneos espontâneos e
hemartrose (sangramento nas articulações). Em alguns pacientes acrescentou-se fator VIII
ao tratamento. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da
protease foi mantido ou reiniciado em caso de ter sido interrompido. Não se estabeleceu
uma relação causal entre inibidores da protease e estes eventos.

Hemorragia intracraniana: hemorragia intracraniana (HIC) fatal e não-fatal foi associada
ao uso de ELODIUS co-administrado com baixas doses de ritonavir em alguns pacientes,
muitos dos quais portadores de outras doenças ou que estavam em uso de medicações
concomitantes que poderiam ter causado ou contribuído para esses eventos. Não foi
observado qualquer padrão de anormalidade de parâmetros de coagulação nos pacientes
em geral, ou precedendo o desenvolvimento de HIC.
Um aumento no risco de HIC foi previamente observado em pacientes com doença por
HIV/AIDS avançada, assim como os tratados com ELODIUS em estudos clínicos. Não foi
estabelecido uma relação entre ELODIUS e HIC.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e coagulação: ELODIUS co-administrado com
baixa dose de ritonavir deve ser utilizado com cautela em pacientes que podem ter risco de
maior sangramento por traumatismo, cirurgia ou outras condições clínicas, ou que estejam
recebendo medicações que são conhecidas por aumentarem o risco de hemorragias como
agentes antiplaquetários e anticoagulantes, ou suplementos com altas doses de vitamina E.
Pacientes em uso de solução oral de ELODIUS devem ser orientados a não tomar
suplementação de vitamina E superior aos multivitamínicos padrão, já que a solução oral de
ELODIUS contém 1160 UI de vitamina E por ml, que é maior do que a Ingestão Diária de
Referência (adultos 30 UI, crianças aproximadamente 10 UI).
Em ratos, a co-administração de um derivado de vitamina E aumentou os efeitos do
sangramento de tipranavir (vide a seção de Toxicologia). Entretanto, análises de plasma
armazenado de adultos tratados com ELODIUS em cápsulas com baixa dose de ritonavir e
de pacientes pediátricos tratados com ELODIUS cápsulas ou solução oral (que contém um
derivado da vitamina E) com baixa dose de ritonavir demonstraram que com soluções orais
contendo ou não derivado de vitamina E, não houve qualquer efeito do tipranavir sobre os
fatores de coagulação dependentes da vitamina K (Fator II e Fator VII), Fator V, ou sobre o
tempo de protrombina ou tempo parcial de tromboplastina ativada.
Em experimentos in vitro observou-se que o tipranavir inibe a agregação plaquetária
humana em níveis coerentes com as exposições observadas em pacientes em uso de
ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir.

Diabetes mellitus/hiperglicemia: em pacientes infectados com HIV em tratamento com
inibidores da protease há relatos de farmacovigilância pós-comercialização de novos
surgimentos de diabetes mellitus, exacerbações de diabetes mellitus pré-existente e
hiperglicemia. Alguns pacientes podem necessitar iniciar ou ajustar a dose de insulina ou de
agentes hipoglicemiantes orais para tratamento desses eventos. Em alguns casos ocorreu
cetoacidose diabética. Em alguns dos pacientes que interromperam a terapia com inibidor
da protease, a hiperglicemia persistiu. Como estes eventos foram voluntariamente relatados
durante a prática clínica, não se pode fazer estimativas da freqüência. Não se estabeleceu
uma relação causal entre inibidores da protease e esses eventos.

Elevações de lipídios: o tratamento com ELODIUS co-administrado com baixa dose de
ritonavir e também com outros agentes anti-retrovirais tem resultado em elevações
plasmáticas de triglicérides e colesterol totais. Portanto os pacientes devem realizar exames
de triglicérides e colesterol antes de iniciar o tratamento com ELODIUS e durante a terapia.
As elevações lipídicas relacionadas ao tratamento devem ser controladas conforme
conveniência clínica.

Redistribuição de gordura: em pacientes infectados com HIV foi constatada uma
associação entre terapia anti-retroviral combinada e a redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia). Ainda não se conhecem as conseqüências em longo prazo desses eventos. O
conhecimento a respeito do mecanismo é incompleto. Foi levantada uma hipótese de
conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipodistrofia e inibidores da
transcriptase reversa. Fatores individuais tais como idade avançada e fatores
medicamentosos tais como duração mais prolongada do tratamento anti-retroviral e
distúrbios metabólicos associados, têm sido relacionados a um risco maior de lipodistrofia.
Portanto, o exame clínico deve incluir avaliação de sinais físicos de redistribuição de
gordura. Deve-se considerar a dosagem de lipídios séricos e glicemia em jejum. Os
distúrbios lipídicos devem ser controlados segundo a conveniência clínica.

Síndrome da reconstituição imune: em pacientes tratados com terapia anti-retroviral
combinada, inclusive com ELODIUS, há relatos de síndrome da reconstituição imune. Os
pacientes que apresentam resposta do sistema imunológico durante a fase inicial do
tratamento anti-retroviral combinado podem desenvolver uma resposta inflamatória a
infecções oportunistas indolentes ou residuais (tais como infecção por Mycobacterium
avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis carinii, tuberculose ou reativação de
Herpes simplex e Herpes zoster), que poderão requerer avaliação adicional e tratamento.

Advertências sobre tratamento concomitante com outras drogas: ELODIUS
administrado com ritonavir pode alterar a exposição plasmática de outras drogas e outras
drogas podem alterar a exposição plasmática de tipranavir e ritonavir. Veja na seção
Interações uma descrição dos mecanismos e potenciais mecanismos que contribuem para
o perfil de interação de ELODIUS.

inibidores da protease: o tratamento concomitante com ELODIUS co-administrado com
baixa dose de ritonavir e os inibidores da protease amprenavir, atazanavir, lopinavir ou
saquinavir (todos co-administrados com baixa dose de ritonavir) resulta em significativas
reduções das concentrações plasmáticas desses inibidores da protease. Não se recomenda
a combinação de um inibidor da protease com ELODIUS/ritonavir. Os pacientes tratados
com combinações de ELODIUS/amprenavir, ambos com baixa dose de ritonavir, podem
correr risco aumentado de elevações das transaminases hepáticas de Grau 3/4.

Inibidores da HMG-CoA redutase: os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina e
lovastatina são altamente dependentes de CYP3A4 para seu metabolismo, de forma que o
uso concomitante de ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir com esses
medicamentos não é recomendado devido ao maior risco de miopatia, inclusive
rabdomiólise. Caso se co-administre atorvastatina e ELODIUS co-administrado com baixa
dose de ritonavir, é preciso ter cautela e utilizar a menor dose possível de atorvastatina, que
é metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4. Deve-se considerar a utilização de outros
inibidores da HMG-CoA redutase que não a atorvastatina.

inibidores da fosfodiesterase (PDE5): particular cautela é necessária na prescrição de
inibidores da fosfodiesterase (PDE5) (p. ex. sildenafila, vardenafila ou tadalafila) a pacientes
em tratamento com ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir pois podem
resultar em aumento de forma substancial da concentração destes inibidores de
fosfodiesterase e em um aumento dos eventos adversos relacionados aos inibidores da
fosfodiesterase, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo (ereção persistente e
freqüentemente dolorosa).
O uso de ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir com tadalafila resultou em
aumento da exposição a tadalafila com a primeira dose de ELODIUS/ritonavir sem
alterações na exposição a tadalafila com ELODIUS/ritonavir em estado de equilíbrio. Se
tadalafila for utilizado dentro do primeiro dia de tratamento com ELODIUS/ritonavir, deve ser
administrada uma dose mais baixa de tadalafila. Após 7-10 dias de administração de
ELODIUS/ritonavir, a dose de tadalafila pode ser aumentada, se clinicamente necessário.
(vide a seção Interações)

anticoncepcionais orais e estrogênios: medidas anticoncepcionais alternativas ou
adicionais, como as de barreira, devem ser tomadas quando anticoncepcionais orais à base
de estrogênio forem co-administrados com ELODIUS com baixa dose de ritonavir, pois esta
associação reduz os níveis destes hormônios. Pacientes usuárias de estrógenos como
terapia de reposição hormonal devem submeter-se a monitoramento clínico de sinais de
deficiência estrogênica. Mulheres usuárias de estrogênios correm risco aumentado de rash
(manchas avermelhadas na pele) não-sério.

analgésicos narcóticos: a co-administração de ELODIUS e baixa dose de ritonavir com
dose única de metadona resulta em reduções de aproximadamente 50% nas concentrações
de metadona (AUC e Cmax). Portanto, em tais casos os pacientes devem ser monitorados
com vistas à síndrome da abstinência de opiáceos. Poderá ser necessário aumentar a dose
de metadona. O ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir poderá reduzir as
concentrações de meperidina e elevar as concentrações do metabólito normeperidina. Não
se recomenda o aumento da dose e o tratamento prolongado com meperidina em conjunto
com ELODIUS co-administrado com baixa dose de ritonavir por causa da elevação das
concentrações do metabólito normeperidina, que tem ação tanto analgésica como
estimulante do SNC (p. ex. convulsões).

anticonvulsivantes: deve ter cautela na prescrição de carbamazepina, fenobarbital ou
fenitoína. Em pacientes em uso concomitante desses agentes, ELODIUS pode ser menos
eficaz devido a diminuição da concentração plasmática de tipranavir.

dissulfiram e metronidazol: as cápsulas moles de ELODIUS contêm álcool, que pode
causar reações do tipo dissulfiram quando co-administradas com dissulfiram ou outras
drogas que produzam essa reação (p. ex. metronidazol).

propionato de fluticasona: um estudo de interação farmacológica em voluntários
saudáveis demonstrou que o ritonavir eleva significativamente as exposições plasmáticas de
propionato de fluticasona, resultando em significativo decréscimo das concentrações séricas
de cortisol. O tratamento concomitante com ELODIUS co-administrado com baixa dose de
ritonavir e propionato de fluticasona pode produzir os mesmos efeitos. Há relatos de
farmacovigilância de efeitos sistêmicos de corticosteróides, inclusive de síndrome de
Cushing e supressão adrenal, em utilização por pacientes tratados com ritonavir e
proprionato de fluticasona inalado ou administrado por via intranasal. Portanto, não se
recomenda a co-administração de propionato de fluticasona e ELODIUS/ritonavir a não ser
que o potencial benefício para o paciente compense o risco de eventos adversos sistêmicos
do corticosteróide.

midazolam: caso ELODIUS/ritonavir seja co-administrado com midazolam parenteral,
deve ser instituído monitoramento estrito de depressão respiratória e/ou sedação
prolongada, e deve ser considerado ajustar a dose. (vide Interações)

trazadona: o tratamento concomitante com trazadona e ELODIUS co-administrado com
baixa dose de ritonavir pode elevar as concentrações plasmáticas de trazadona.
Observaram-se eventos adversos tais como náusea, tontura, hipotensão e síncope
subseqüentes à co-administração de trazadona e ritonavir. Se a trazadona for utilizada com
ELODIUS/ritonavir, a combinação deve ser adotada com cautela e considerando-se uma
dose mais baixa de trazadona.

ELODIUS cápsulas contém até 50,4 mg de sorbitol por dose diária máxima recomendada.
Pacientes com a rara condição hereditária de intolerância a frutose não devem tomar esta
medicação.

Gravidez e lactação Nos estudos de reprodução realizados com ratas e coelhas prenhes não se detectou
teratogenicidade.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas sobre o
tratamento da infecção por HIV-1. ELODIUS só deve ser administrado durante a gravidez se
o benefício potencial justificar o risco para o feto.
Coerentemente com a recomendação de que mães infectadas com o HIV-1 não devem
amamentar seus bebês a fim de evitar riscos de transmissão pós-natal do HIV, as mães em
tratamento com ELODIUS devem suspender a amamentação.