Prevax - Guia de Bulas

Princípio ativo: folinato de cálcioPrevax
Princípio ativo Folinato Cálcico. Uso adulto e pediátrico. venda sob prescrição médica.

Indicações de Prevax

Este produto está indicado como antídoto aos efeitos provocados
pelos antagonistas do ácido fólico, tais como: metotrexato,
pirimetamina ou trimetoprima; como resgate após terapia com
altas doses de metotrexato em osteossarcoma e na prevenção
de efeitos colaterais graves causados por uma superdose de metotrexato.

Para tratar reações severas de doses médias e moderadas
de metotrexato usado para esquemas de tratamento de
diversas formas de câncer tóxico.

No tratamento de anemias megaloblásticas por deficiência de
ácido fólico associadas com deficiência nutricional, gravidez,
alcoolismo, idosos (melhora dos sintomas psíquicos da deficiência
de folatos), pacientes com problemas hepáticos (cirrose e
hepatopatias crônicas).

O folinato cálcico também pode ser utilizado como pré-tratamento
seguido de fluorouracila para prolongar a sobrevida do paciente
em tratamentos paliativos para câncer colorretal avançado.

Efeitos Colaterais de Prevax

Sensibilização alérgica incluindo reações anafilactóides
e urticária foram reportadas após a administração tanto
de folinato cálcico oral quanto parenteral. Relatou-se
também trombocitose em pacientes recebendo folinato
cálcico durante infusão intra-arterial de metotrexato.

Como Usar (Posologia)

Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente
quanto à presença de materiais particulados ou descoloração,
antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem.

Resgate de folinato cálcico após terapia com altas doses de
metotrexato:
As recomendações para o resgate de folinato cálcico são baseadas
nas doses de metotrexato de 12 a 15 mg/m2 administradas
por infusão intravenosa durante 4 horas. O resgate de folinato
cálcico é feito com doses de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2),
a cada 6 horas (totalizando 10 doses), iniciando-se 24 horas após
o início da infusão de metotrexato.

Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, o
folinato cálcico deve ser administrado parenteralmente.

Os níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados
pelo menos uma vez ao dia. Quando da administração
de folinato cálcico, a hidratação e a alcalinização urinária (pH de
7,0 ou mais) devem ser continuadas até que o nível de metotrexato
esteja abaixo de 5 x 10-8M (0,05 micromolar). A dose de folinato
cálcico deve ser ajustada, ou o resgate de folinato cálcico prolongado,
baseados nas seguintes recomendações:
Pacientes que apresentarem atraso na eliminação inicial do
metotrexato são susceptíveis a desenvolver insuficiência renal
reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de PREVAX
(Folinato Cálcico), esses pacientes necessitam de contínua hidratação
e alcalinização urinária, além de monitorização hídrica
e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até
menos de 0,05 micromolar e a insuficiência renal estar normalizada.

Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de
metotrexato ou alterações na função renal após a administração
de metotrexato, que são significantes mas menos severas que
as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades
podem ou não estar associadas com toxicidade clínica significativa.

Caso tal toxicidade seja observada, a terapia de resgate
com PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser prolongada por mais
24 horas (total de 14 doses durante 84 horas). A possibilidade do
paciente estar recebendo outra medicação que interaja com
metotrexato (p.e. medicamentos que possam interferir com a
eliminação do metotrexato ou com a ligação à albumina sérica)
deve ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais
ou toxicidade clínica forem observadas.

Alteração da eliminação de metotrexato ou superdose
inadvertida:
O resgate de PREVAX (Folinato Cálcico) deve começar tão logo
quanto possível após uma superdose inadvertida de metotrexato
e dentro de 24 horas após a administração do mesmo, quando
houver excreção retardada.

PREVAX (Folinato Cálcico) 10 mg/m2 deve ser administrado por
via IM, IV ou oral, a cada 6 horas, até que o nível sérico do metotrexato
seja inferior a 10-8M. Na presença de toxicidade gastrintestinal,
náusea ou vômito, PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser
administrado parenteralmente. Não administrar folinato cálcico
intratecalmente.

Níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados
em intervalos de 24 horas. Caso após 24 horas o nível de creatinina
sérica aumente 50%, ou o nível de metotrexato seja maior
que 5 x 10-6M ou após 48 horas seja maior que 9 x 10-7M, a dose
de PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser aumentada para 100 mg/
m2 IV, a cada 3 horas, até que o nível de metotrexato seja inferior
a 10-8M.

Hidratação (3 L/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato
de sódio devem ser empregadas concomitantemente. A
dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter um pH urinário
de no mínimo 7,0.

Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico:
Deve administrar-se até 1 mg diário parenteralmente. Não há
evidências de que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior
eficácia; além disso, a perda de folato na urina torna-se quase
que logarítmica conforme a administração excede 1 mg.

Câncer de cólon e reto avançado:
É recomendada a administração de 200 mg/m2 de PREVAX
(Folinato Cálcico) por injeção intravenosa lenta, seguida por
5-fluorouracila a 370 mg/m2 também por injeção intravenosa lenta,
por 5 dias consecutivos. O folinato cálcico não deve ser colocado
na mesma infusão que o fluorouracila, pois pode formar um
precipitado. Este tratamento pode ser repetido em intervalos de
4 semanas (28 dias), desde que o paciente esteja completamente
recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento anterior.

Nos tratamentos subseqüentes, a dose de 5-fluorouracila deve
ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o tratamento
anterior. A dose diária de 5-fluorouracila deve ser reduzida
em 20% para pacientes que apresentarem moderada toxicidade
hematológica ou gastrintestinal durante algum ciclo anterior, e
em 30% para pacientes que apresentarem toxicidade severa.

Para pacientes em que não foram observadas reações de toxicidade
durante tratamentos anteriores, a dose de 5-fluorouracila
pode ser aumentada em 10%. As doses de folinato cálcico não
são ajustadas pela toxicidade.

Reconstituição do pó liófilo injetável:
PREVAX (Folinato Cálcico) não contém conservantes. Reconstituir
com água para injeção. A solução resultante é estável por
24 horas à temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC) e protegida
da luz.

Contra-Indicações de Prevax

Este produto está contra-indicado para pacientes com
anemias perniciosas e outras anemias megaloblásticas
secundárias à carência de cobalaminas (vitamina B12).

Uma remissão hematológica parcial poderá ocorrer
enquanto manifestações neurológicas continuarem a
progredir.

Precauções

Gerais:
Após a quimioterapia com antagonistas do ácido fólico,
a administração parenteral de folinato cálcico é preferível
à dose oral quando houver a possibilidade do paciente
vomitar e não absorver o folinato cálcico. O folinato cálcico
não exerce efeito sobre outras toxicidades relacionadas
ao metotrexato, como a nefrotoxicidade resultante
da precipitação da droga nos rins.

Quando o resgate de folinato cálcico é usado em conjunto
com terapia de altas doses de metotrexato, as
drogas devem ser administradas apenas por médicos
experientes em quimioterapia de câncer, em centros
onde estejam disponíveis equipamentos para medidas
da concentração sanguínea de metotrexato.

O folinato cálcico é normalmente eficaz contra a toxicidade
severa do metotrexato nestes regimes, mas suas
reações tóxicas podem ocorrer mesmo com a terapia
com folinato cálcico, especialmente quando a meia-vida
do metotrexato está aumentada (p.e. disfunção renal).

Por isso, é extremamente importante que o folinato cálcico
seja administrado até que a concentração sanguínea
do metotrexato decaia a concentrações não-tóxicas.

Ele deve ser usado com cautela como resgate dos efeitos
de altas doses de metotrexato quando problemas médicos
posteriores existirem: acidúria (pH da urina menor
que 7), ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal,
efusão pleural ou peritoneal.

Monitorização de pacientes que recebem altas doses
de metotrexato:
As determinações dos clearances de creatinina são
recomendadas antes do início da terapia com altas doses
de metotrexato com resgate com folinato cálcico ou se
a concentração de creatinina sérica tiver aumentado
50% ou mais.

As concentrações de metotrexato sérico devem ser
determinadas a cada 12-24 horas após administração
de altas doses da droga, a fim de determinar a dose e a
duração do tratamento com folinato cálcico necessárias
para manter o resgate. Em geral, a monitorização deve
continuar até as concentrações estarem menores que
5 x 10-8M.

As concentrações de creatinina sérica devem ser determinadas
antes e 24 horas após cada dose de metotrexato,
até as concentrações plasmáticas ou séricas
de metotrexato serem menores que 5 x 10-8M, para
detectar-se o desenvolvimento de disfunção renal e
toxicidade esperada do metotrexato.

O pH da urina deve ser determinado antes de cada dose
de terapia de altas concentrações de metotrexato e
aproximadamente a cada 6 horas do resgate completo
de folinato cálcico, até as concentrações séricas ou plasmáticas
de metotrexato estarem menores que 5 x 10-8M.

O pH deve permanecer maior que 7,0 para minimizar
o risco de nefropatia causada pela precipitação de metotrexato
seus metabólitos na urina.

Modo de Uso (Posologia) de Prevax

Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente
quanto à presença de materiais particulados ou descoloração,
antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem.

Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, o
folinato cálcico deve ser administrado parenteralmente.

Advertências

Durante o tratamento de superdose acidental dos antagonistas
do ácido fólico, o folinato cálcico deve ser administrado
o mais rápido possível. À medida que o intervalo
de tempo entre a administração dos antagonistas do
ácido fólico (p.e. metrotexato) e do resgate de folinato
cálcico aumenta, a eficácia do folinato cálcico na contenção
da toxicidade hematológica diminui.

Pacientes recebendo folinato cálcico como resgate aos
efeitos tóxicos do metotrexato devem estar sob supervisão
de um médico experiente em terapias de altas
doses de metotrexato. Além disso, o folinato cálcico deve
ser usado com cuidado na presença de disfunção renal
ou efusão peritoneal ou pleural, devido tais problemas
poderem afetar a excreção do metotrexato.

A monitorização da concentração sérica do metotrexato
é essencial na determinação da dose ótima e duração
do tratamento com o folinato cálcico.

A excreção retardada de metotrexato pode ser causada
por um acúmulo de fluidos no terceiro compartimento
(p.e. ascites, efusão pleural), insuficiência renal ou hidratação
inadequada. Sob estas circunstâncias, doses
maiores de folinato cálcico ou administração prolongada
podem ser indicadas. Doses maiores que as recomendadas
para uso via oral devem ser administradas via
intravenosa.

Se o metotrexato for administrado intratecalmente como
terapia local e a folinato cálcico for administrada concomitantemente,
a presença de tetra-hidrofolato, que
difunde rapidamente para o fluido cérebro-espinal, poderá
anular o efeito antineoplásico do metotrexato.

O folinato cálcico intensifica a toxicidade da 5-fluorouracila.

Quando estas drogas são administradas concomitantemente,
a dosagem da 5-fluorouracila deve ser
menor que a usualmente administrada.

A terapia com folinato cálcico mais 5-fluorouracila não
deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem
sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer
intensidade, até que estes sintomas estejam completamente
resolvidos.

O folinato cálcico não está recomendado para o tratamento
de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas
secundárias à perda de vitamina B12, pois,
embora ela possa produzir uma remissão hematológica,
as manifestações neurológicas continuam a progredir.

Pacientes com diarréia devem ser monitorados com
atenção especial até a mesma ter sido resolvida, pois
pode ocorrer uma deterioração clínica rápida levando à
morte do paciente. Pacientes idosos e/ou debilitados
mostraram ser susceptíveis de grande toxicidade gastrintestinal
severa.

Convulsões e/ou síncopes foram raramente reportadas
em pacientes com câncer recebendo folinato cálcico,
normalmente em associação com a administração de
fluoropirimidina, e, mais comumente naqueles com metástases
no SNC ou outros fatores predispostos, mas,
entretanto, uma relação causal não foi estabelecida.

Folinato cálcico oral:
Mortes por enterocolite severa, diarréia e desidratação
têm sido reportadas em pacientes idosos recebendo
folinato cálcico e fluorouracila semanalmente. Granulocitopenia
e febre concomitantes estavam presentes
em alguns dos pacientes.

Gravidez e lactação:
Estudos de reprodução animal não foram conduzidos
com folinato cálcico.

Não se tem conhecimento se o folinato cálcico pode
causar dano fetal quando administrado a pacientes
grávidas ou afetar a capacidade reprodutora. Por isso,
o folinato cálcico só deve ser administrado a pacientes
grávidas se realmente necessário.

Pacientes com suspeita de gravidez não devem ser
iniciadas no tratamento com folinato cálcico até a gravidez
ser descartada e devem ser alertadas quanto aos
sérios riscos para o feto se engravidarem durante o
tratamento.

Não se tem conhecimento se esta droga é excretada pelo
leite materno. Devido diversas drogas serem excretadas
pelo leite materno, deve-se ter precaução ao administrar
folinato cálcico a mulheres em fase de lactação.

Uso pediátrico:
O folinato cálcico pode aumentar a freqüência de convulsões
em crianças susceptíveis pela inibição dos efeitos
anticonvulsivantes dos barbituratos, hidantoína e primidona
(vide interações medicamentosas).

O pó liofilizado deste produto, quando reconstituído
com um diluente contendo álcool benzílico, não deve
ser administrado em recém-nascidos e prematuros.

Uso em idosos:
Não existem informações específicas sobre o uso de
folinato cálcico em pacientes geriátricos. Contudo, estes
pacientes são mais susceptíveis a terem uma disfunção
renal idade-relacionada, podendo requerer ajustes
de dosagem para os pacientes recebendo resgate de
folinato cálcico.

Uso em pacientes com disfunção renal:
O risco da toxicidade pelo metotrexato está aumentado,
podendo ocorrer acúmulo do mesmo devido sua eliminação
estar prejudicada; até mesmo pequenas doses
de metotrexato podem levar a uma mielossupressão e
mucosite severas. Assim, doses maiores e/ou aumento
da duração do tratamento com folinato cálcico podem
ser necessários, acompanhados de cuidadosa monitorização
das concentrações de metotrexato.

Armacocinética

Absorção e distribuição: O folinato cálcico é rápida e extensivamente
convertido a outros derivados do ácido tetra-hidrofólico,
incluindo o 5-metil-tetra-hidrofolato, que é a forma principal de
transporte e armazenamento do folato no organismo.

Após administração oral, o folinato cálcico é rapidamente absorvido
e entra no conjunto dos folatos reduzidos do organismo. O
início da ação se dá em 20 a 30 minutos, com o pico sérico médio
de folato ocorrendo dentro de, aproximadamente, 1,72 horas.

Após administração intramuscular, o início da ação ocorre dentro
de 10 a 20 minutos, enquanto que, após injeção intravenosa, os
picos de concentração média ocorrem em 10 minutos e o início
da ação dentro ou menos que 5 minutos. A solução parenteral
fornece biodisponibilidade igual aos comprimidos.

A absorção oral de folinato cálcico é saturável em doses superiores
a 25 mg. A biodisponibilidade aparente de folinato cálcico é
de 97% para 25 mg, de 75% para 50 mg e 37% para 100 mg.

O ácido tetra-hidrofólico e seus derivados são distribuídos por
todos os tecidos do organismo; o fígado contém em torno de
metade das reservas totais de folatos do organismo. Eles também
atravessam a barreira hemato-encefálica em quantidades
moderadas.

FORMATO: 140 x 340 mm
COR: Pantone Black
Modelo de Bula: 2lcvin3
Código: 4678
Metabolismo: O folinato cálcico é metabolizado pela rota hepática
principalmente em 5-metil-tetra-hidrofolato (ativo). Após administração
oral, ele é substancialmente (mais que 90%) e rapidamente
(dentro de 30 minutos) metabolizado. Quando administrado
via parenteral, o metabolismo é menos extensivo (aproximadamente
66% após administração intravenosa e 72% após
via intramuscular).

Meia-vida: A meia-vida do folato total sérico reduzido pelas vias
intramuscular, intravenosa ou oral é de 6,2 horas. A duração da
ação é de 3 a 6 horas por quaisquer das vias de administração.

Excreção: O folinato cálcico é excretado principalmente pela
urina (de 80 a 90% da dose administrada) na forma de metabólitos.

A excreção fecal é de 5 a 8%.

Composições

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável contém:
Folinato cálcico ……………….. 54 mg
(equivalente a 50 mg de ácido folínico)
Excipientes q.s.p ……………….. 1 frasco-ampola
(cloreto de sódio, hidróxido de sódio)
Cada ampola de diluente contém:
Água para injeção ……………….. 5 ml
Cada ampola de solução injetável de 3 mg contém:
Folinato cálcico ……………….. 3,24 mg
(equivalente a 3 mg de ácido folínico)
Veículo q.s.p. ……………….. 1 ml
(hidróxido de sódio, água para injeção)
Cada comprimido de 15 mg contém:
Folinato cálcico ……………….. 16,2 mg
(equivalente a 15 mg de ácido folínico)
Excipientes q.s.p……………….. 1 comprimido
(croscarmelose sódica, lactose, amido de milho, estearato de
magnésio)
OBS.: FOLINATO CÁLCICO é a Denominação Comum Brasileira
oficial (DCB) para identificação de Leucovorina.

Conduta Na Superdose

Quantidades excessivas de folinato cálcico podem anular o efeito
Quimioterapêutico dos antagonistas do ácido fólico.

O folinato cálcico é similar ao ácido fólico, solúvel em água e
Rapidamente excretado na urina. o ácido fólico tem toxicidade
Aguda e crônica baixas no homem. não relatou-se reações adversas
Em adultos após ingestão de 400 mg/dia durante 5 meses
Ou 10 mg/dia durante 5 anos.

Não são necessárias medidas específicas de tratamento.

Formas Farmacêuticas e Apresentações

Pó liófilo injetável de 50 mg. Embalagem com 1 frasco-ampola
e 1 ampola de diluente com 5 ml.

Solução injetável de 3 mg/1 ml. Embalagem com 6 ampolas
com 1 ml.

Comprimidos de 15 mg. Embalagem com 10 comprimidos.

Informações Técnicas

MODO DE AÇÃO
PREVAX (Folinato Cálcico) é uma mistura de diasteroisômeros do
ácido tetra-hidrofólico, uma coenzima essencial para a síntese de
ácidos nucleicos. O composto biologicamente ativo é o L-isômero,
conhecido como ácido folínico ou fator citrovorum. Devido sua rápida
conversão para outros derivados do ácido tetra-hidrofólico, o
folinato cálcico é um potente antídoto para os efeitos tóxicos que
atingem os sistemas hematopoiético e reticuloendotelial causados
pelos antagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina e
trimetoprima).

Ele também demonstrou ser eficaz na correção de diversas anemias
megaloblásticas e macrocíticas por deficiência de folato.

Em alguns tipos de cânceres, postulou-se que o folinato cálcico
entra e “resgata” células normais dos efeitos tóxicos dos antagonistas
do ácido fólico, preferencialmente as células tumorais,
devido à diferença de mecanismo de transporte de membrana;
este conceito é a base da terapia de alta dose de metotrexato
com “resgate de folinato cálcico”.

O folinato cálcico administrado em tempo apropriado resgata as
células da medula óssea e gastrintestinais do metotrexato, mas
não tem efeito aparente ou nefrotoxicidade preexistente ao metotrexato.

Devido não necessitar de redução pela diidrofolato redutase como
o ácido fólico, o folinato cálcico não é afetado pela inibição desta
enzima pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato
redutase). Esta permite a síntese de purina e timidina e eventualmente
podem ocorrer a síntese de proteínas do DNA e RNA.

Informações ao Paciente

Ação esperada do medicamento: PREVAX (Folinato Cálcico) é
indicado na redução da toxicidade ao metotrexato em pacientes
que estejam sendo tratados com esta droga, ou quando a eliminação
do metotrexato esteja prejudicada, ou ainda quando se
esteja frente a uma superdose de metotrexato.

Este produto pode também ser indicado em casos de anemias
megaloblásticas, devido à deficiência de ácido fólico.

Cuidados de armazenamento: PREVAX (Folinato Cálcico) 3 mg/
1 ml solução injetável deve ser mantido refrigerado (2oC a 8oC)
e protegida da luz até o momento do uso.

PREVAX (Folinato Cálcico) 50 mg liofilizado pode ser mantido à
temperatura ambiente e protegido da luz. Este produto não contém
conservantes. Após a diluição, é estável por 24 horas à temperatura
ambiente.

PREVAX (Folinato Cálcico) em comprimidos deve ser conservado
em temperatura ambiente e protegido da luz.

Prazo de validade: Desde que sejam observados os devidos
cuidados de armazenamento, PREVAX (Folinato Cálcico) liofilizado
e comprimidos apresentam validade de 36 meses e a solução
injetável de 24 meses.

Gravidez e lactação: Informe seu médico a ocorrência de gravidez
na vigência do tratamento ou após o seu término. Este
produto poderá ser administrado durante a gravidez somente
se for absolutamente necessário. Informe ao médico se está
amamentando.

Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem
o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: Podem ocorrer reações alérgicas desagradáveis
no caso de pacientes hipersensíveis ao ácido fólico.

Informar ao médico o aparecimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO
ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe seu
médico caso esteja tomando alguma outra medicação. Nenhum
outro medicamento deve ser tomado sem o consentimento de
seu médico.

Contra-indicações e precauções: Este produto está contraindicado
nas anemias perniciosas por carência de cobalaminas
(vitamina B12).

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Interações Medicamentosas

Folinato cálcico/fenobarbital/fenitoína/primidona: amplas
doses de folinato cálcico podem inibir os efeitos
anticonvulsivantes destes medicamentos e aumentar
a freqüência de convulsões em crianças susceptíveis.

Folinato cálcico/fluorouracila: o uso concomitante de folinato
cálcico pode aumentar os efeitos tóxicos da flourouracila.

Um ajuste de dosagem pode ser necessário
(vide Advertências).

Folinato cálcico/metotrexato via intratecal: estudos preliminares
em animais e humanos mostraram que pequenas
quantidades de folinato cálcico administradas sistemicamente
entram inicialmente no SNC como 5-metiltetra-
hidrofolato e, em humanos, permanecem de 1 a 3
ordens de magnitude menores que as concentrações
de metotrexato usuais administradas intratecalmente.

Laboratório

Laboratórios Biosintética Ltda.