Nimegon

Princípio ativo: fosfato de sitagliptina

NIMEGON®

SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Comprimidos Revestidos 50 mg e 100 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

NIMEGON®

fosfato de sitagliptina

APRESENTAÇÕES

NIMEGON® é apresentado em comprimidos revestidos de 50 mg acondicionados em caixas com 28 comprimidos e em comprimidos revestidos de 100 mg acondicionados em caixas com 14 ou 28   comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativo: cada comprimido revestido de NIMEGON® contém 64,25 mg ou 128,5 mg de fosfato de sitagliptina monoidratado, equivalente a 50 mg ou 100 mg, respectivamente, de base   livre.

Ingredientes inativos: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,  estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Monoterapia

NIMEGON® é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes

mellitus tipo 2.

Terapia combinada com  metformina

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com a  metformina como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporcionam controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com  sulfonilureia

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com uma sulfonilureia quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporcionam controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com agonistas do  PPARγ

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com agonistas    do PPARγ (tiazolidinedionas) como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, mais dieta e exercícios, não     proporcionam  controle  glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e uma   sulfonilureia

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e uma sulfonilureia quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporcionam controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e um agonista do   PPARγ

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e um agonista do PPARγ quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporcionam controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com  insulina

NIMEGON® é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante a dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com insulina (associado ou não à   metformina).

2.  RESULTADOS DE EFICÁCIA

Aproximadamente 5.200 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram distribuídos de modo randômico em nove estudos clínicos fase    III duplos-cegos, controlados com placebo, que avaliaram os efeitos da sitagliptina no controle glicêmico. No grupo estudado, as comorbidades eram comuns, incluindo dislipidemia e hipertensão e mais de 50% eram obesos (IMC ≥30 kg/m2). A maioria dos  pacientes atendia aos critérios diagnósticos do NCEP (National Cholesterol Education Program – Programa de Educação sobre o Colesterol dos EUA) para síndrome metabólica. Esses estudos incluíram pacientes brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais e étnicos, e a média de idade era de aproximadamente 55    anos.

Foram conduzidos estudos clínicos adicionais, duplo-cegos e controlados com placebo: um deles envolveu 151 pacientes japoneses com diabetes mellitus tipo 2 e outro, 91 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal moderada a grave.

Um estudo controlado com agente ativo (glipizida) de 52 semanas de duração foi conduzido em 1.172 pacientes com diabetes mellitus

tipo 2 que apresentavam controle glicêmico inadequado com metformina em    monoterapia.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o tratamento com fosfato de sitagliptina reduziu de forma clinicamente significativa a hemoglobina A1c (HbA1c), a glicemia de jejum (GJ) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) em comparação com o placebo. No    estudo controlado com agente ativo (glipizida), a melhora clinicamente significativa do controle glicêmico manteve-se por 52 semanas. fosfato de sitagliptina proporcionou melhora nas medidas da função das células beta (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS,  Farmacodinâmica).

Estudos clínicos de  monoterapia

Um total de 1.262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, com 18 e       24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com fosfato de sitagliptina. Os pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c entre 7% a 10%) foram distribuídos de modo randômico para receber uma dose de 100 mg ou 200 mg de fosfato de sitagliptina ou placebo uma vez ao   dia.

O tratamento com 100 mg/dia de fosfato de sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com o placebo (Tabelas 1 e 2). Esses estudos incluíram pacientes cujos valores iniciais de HbA1c situavam-se em um      amplo intervalo. A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada por sexo, idade, raça, tratamentos antidiabéticos anteriores, IMC inicial, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR). Os pacientes com diagnóstico de diabetes mais recente (<3 anos) ou com HbA1c mais elevada no período basal apresentaram maiores reduções de HbA1c.  Em estudos de 18 e 24 semanas com pacientes que não recebiam agentes antidiabéticos no início do estudo, a redução da HbA1c a       partir do período basal foi de -0,67% e -0,85%, respectivamente, entre aqueles que receberam fosfato de sitagliptina, e -0,10% e

-0,18%, respectivamente, entre aqueles que receberam placebo. Em ambos os estudos, fosfato de sitagliptina proporcionou redução significativa da GJ em comparação com o placebo (-19,3 mg/dL no estudo de 18 semanas e -15,8 mg/dL no estudo de 24 semanas)       após 3 semanas, primeiro ponto de tempo no qual a GJ foi avaliada. No geral, a dose diária de 200 mg não proporcionou maior eficácia glicêmica do que a dose diária de 100 mg. O efeito de fosfato de sitagliptina nos desfechos lipídicos foi semelhante ao do placebo. O    peso corporal não aumentou em relação ao período basal com a terapia com fosfato de sitagliptina em qualquer um dos estudos, em comparação a uma pequena redução observada entre os pacientes que receberam placebo (Tabela 2). A incidência observada de hipoglicemia no grupo que recebeu fosfato de sitagliptina foi semelhante à observada no grupo que recebeu placebo.

Tabela 1

Resultados de HbA1c nos Estudos de fosfato de sitagliptina Controlados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 2,† incluindo Estratificação por Categoria de HbA1c no Período    basal

Estudo de 18 Semanas

Estudo de 24 Semanas

fosfato de sitagliptina 100 mg

Placebo

fosfato de sitagliptina 100 mg

Placebo

HbA1c (%)

N= 193

N= 103

N= 229

N= 244

Período basal (média)

8,04

8,05

8,01

8,03

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,48

0,12

-0,61

0,18

Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)

-0,60§

-0,79§

Pacientes (%) que atingiram  HbA1c <7%

69 (35,8)

16 (15,5)

93 (40,6)

41 (16,8)

Categoria de HbA1c no período  basal

HbA1c (%) ≥9% no período basal

N= 27

N= 20

N= 37

N= 35

Período basal (média)

9,48

9,48

9,59

9,46

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,83

0,37

-1,27

0,25

Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)

-1,20

-1,52

HbA1c (%) ≥8% a <9% no período  basal

N= 70

N= 25

N= 62

N= 82

Período basal (média)

8,40

8,38

8,36

8,41

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,42

0,19

-0,64

0,16

Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)

-0,61

-0,80

HbA1c (%) <8% no período  basal

N= 96

N= 58

N= 130

N= 127

Período basal (média)

7,37

7,41

7,39

7,39

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,42

0,02

-0,40

0,17

Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡)

-0,44

-0,57

† População de todos os pacientes tratados (análise de    intenção de tratar).

‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p< 0,001 em comparação com o placebo.

Tabela 2

Outros Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal nos Estudos de fosfato de sitagliptina Controlados com Placebo, de 18 e 24 Semanas, em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo   2†

Estudo de 18 Semanas

Estudo de 24 Semanas

fosfato de sitagliptina 100 mg

Placebo

fosfato de sitagliptina 100 mg

Placebo

Glicemia de jejum – GJ  (mg/dL)

N= 201

N= 107

N= 234

N= 247

Período basal (média)

179,8

183,6

170,2

176,1

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-12,7

7,0

-12,4

4,7

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

-19,7§

-17,1§

Glicemia pós-prandial – GPP – de 2 horas   (mg/dL)

%

%

N= 201

N= 204

Período basal (média)

257,2

270,8

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-48,9

-2,2

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

-46,7§

Peso corporal (kg)¶

N= 172

N= 77

N= 193

N= 174

Período basal (média)

89,5

91,3

83,9

83,3

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,6

-0,7

-0,2

-1,1

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

0,1#

0,9††

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de    tratar).

‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p< 0,001 em comparação com o placebo.

% Dados não disponíveis.

¶ População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.

# Não significativo (p≥ 0,05) em comparação com o   placebo.

†† p< 0,01 em comparação com o  placebo.

Estudos adicionais de  monoterapia

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes japoneses com diabetes tipo 2, avaliou a eficácia do     tratamento com 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia em comparação com o placebo. Este estudo incluiu 151 pacientes (75 receberam fosfato de sitagliptina e 76, placebo) com média de idade de 55,3 anos e, no período basal, IMC de 25,2 kg/m2, HbA1c            média de 7,6% e GJ média de 163 mg/dL. Após 12 semanas, fosfato de sitagliptina proporcionou redução de 1,05% na HbA1c em     relação ao placebo (fosfato de sitagliptina, -0,65% de alteração em relação ao período basal; placebo, 0,41% [p< 0,001]). A GJ      diminuiu 31,9 mg/dL em relação ao placebo (fosfato de sitagliptina -22,5 mg/dL de alteração em relação ao período basal; placebo, 9,4 mg/dL [p< 0,001]).

Também foi conduzido um estudo multinacional, randômico, duplo-cego, controlado com placebo, para avaliar a segurança e a tolerabilidade de fosfato de sitagliptina em 91 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal crônica (clearance de   creatinina <50 mL/min). Os pacientes com insuficiência renal moderada receberam 50 mg/dia de fosfato de sitagliptina e aqueles com insuficiência renal grave ou insuficiência renal terminal em diálise receberam 25 mg/dia. Nesse estudo, a segurança e a tolerabilidade     de fosfato de sitagliptina foram, em geral, semelhantes às do placebo. Além disso, as reduções da HbA1c e da GJ com fosfato de sitagliptina em comparação com o placebo foram, em geral, semelhantes às observadas em outros estudos de monoterapia (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS,  Populações  Específicas,  Insuficiência Renal).

Terapia Inicial Combinada com  Metformina

No total, 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 e controle glicêmico inadequado com dieta e exercícios participaram de um estudo      fatorial de 24 semanas, randômico, duplo-cego, controlado com placebo e projetado para determinar o perfil de segurança e a eficácia     do tratamento inicial combinado de sitagliptina com metformina. Números de pacientes aproximadamente iguais foram distribuídos de forma randômica para receber tratamento inicial com placebo, 100 mg de sitagliptina (fosfato de sitagliptina) uma vez ao dia, 500 mg      ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia, ou 50 mg de sitagliptina em associação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia.

O tratamento inicial combinado de sitagliptina com metformina proporcionou melhora significativa na HbA1c, GJ, e GPP de 2 horas      em comparação com placebo, com metformina em monoterapia, e com sitagliptina em monoterapia (p< 0,001; Tabela 3). Uma      melhora da GJ, com redução da GJ quase máxima, foi obtida em 3 semanas (o primeiro ponto avaliado após o início do tratamento) e     se manteve ao longo de todo o estudo de 24 semanas. Medidas da função da célula beta, HOMA-β e da razão pro-insulina para     insulina, também demonstraram maior melhora com a coadministração de sitagliptina e metformina comparada a cada monoterapia isolada. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. A redução no peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em   combinação com metformina foi semelhante a dos grupos que receberam metformina isolaladamente ou placebo. As reduções médias    da HbA1c em relação ao período basal comparadas com o placebo foram maiores para pacientes com valores iniciais de HbA1cmais     altos. A melhora de HbA1c foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por sexo, idade, raça, ou IMC no período basal.    As principais reduções de HbA1c em relação ao período basal para pacientes sem uso de um agente antidiabético no início do estudo  foram 100 mg/dia -1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg 2x/dia, -1,59%; e sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,94%; e entre pacientes que receberam placebo,  -0,17%.

Tabela 3

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) Para Sitagliptina e Metformina, Isoladamente     e em Combinação como Terapia  Inicial†

Placebo

Sitagliptina 100 mg 1x/dia

Metformina 500 mg 2x/dia

Sitagliptina 50 mg 2x/dia

+

Metformina 500 mg 2x/dia

Metformina

1.000 mg 2x/dia

Sitagliptina 50 mg 2x/dia

+

Metformina

1.000 mg 2x/dia

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Período basal (média)

8,68

8,87

8,90

8,79

8,68

8,76

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

0,17

-0,66

-0,82

-1,40

-1,13

-1,90

Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡)

–

-0,83§

-0,99§

-1,57§

-1,30§

-2,07§

Pacientes (%) que atingiram HbA1c   <7%

15 (9,1)

35 (20,0)

41 (23,0)

79 (43,2)

68 (38,4)

118 (66,3)

GJ (mg/dL)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Período basal (média)

196,3

201,4

205,2

203,9

197,0

196,7

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

5,8

-17,5

-27,3

-47,1

-29,3

-63,9

Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡)

–

-23,3§

-33,1§

-52,9§

-35,1§

-69,7§

GPP de 2 horas (mg/dL)

N = 129

N = 136

N = 141

N = 147

N = 138

N = 152

Período basal (média)

276,8

285,4

292,7

291,8

283,4

286,9

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

0,3

-51,9

-53,4

-92,5

-78,0

-116,6

Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡)

-52,2§

-53,7§

-92,8§

-78,3§

-116,9§

Peso  Corporal (kg)?

N = 167

N = 175

N = 179

N = 184

N = 175

N = 178

Período basal (média)

90,1

85,9

88,1

90,0

89,4

88,2

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-0,9

0,0

-0,9

-0,6

-1,1

-1,3

Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡)

0,9¶

0,1#

0,4#

-0,1#

-0,3#

 

† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de    intenção-de-tratamento).

‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status da terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p<0,001 em comparação com o placebo.

? População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados seguintes a terapia glicêmica de resgate.

¶ p=0,005 em comparação com o  placebo.

# Não estatisticamente significativo (p³0,05) em comparação com o   placebo.

Além disso, este estudo incluiu pacientes (N=117) com hiperglicemia mais grave (HbA1c >11% ou glicemia de jejum >280 mg/dL) tratados em esquema aberto com sitagliptina 50 mg e metformina 1000 mg duas vezes ao dia. Nesse grupo de pacientes, o valor médio    de HbA1c no período basal foi de 11,15%, de GJ foi de 314,4 mg/dL, GPP 2 horas foi de 441,0 mg/dL. Após 24 semanas, foram  observadas reduções em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL para GJ, e -207,9 mg/dL para GPP de 2 horas. Nesta coorte aberta, observou-se aumento modesto de peso corporal de 1,3 kg ao final de 24 semanas.

Terapia Aditiva Combinada com  Metformina

Um total de 701 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego, controlado com placebo, que avaliou a eficácia de fosfato de sitagliptina em combinação com a metformina. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com a metformina em monoterapia, cuja dose foi titulada para 1.500 mg/dia, no mínimo. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de fosfato de sitagliptina ou placebo, em dose única diária.

Em combinação com a metformina, fosfato de sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, da GJ e da GPP de 2 horas em comparação com a associação de placebo e metformina (Tabela 4). A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada pelos níveis de HbA1c no período basal, terapia antidiabética anterior, sexo, idade, IMC no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR), ou secreção de     insulina (HOMA-BETA). Em comparação a pacientes que receberam placebo, os pacientes que receberam fosfato de sitagliptina demonstraram leve diminuição de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides. Foi observada redução semelhante do  peso    corporal em ambos os grupos de  tratamento.

Tabela 4

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para fosfato de sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com  Metformina†

fosfato de sitagliptina 100 mg + Metformina

Placebo + Metformina

HbA1c (%)

N= 453

N= 224

Período basal (média)

7,96

8,03

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0,67

-0,02

Diferença em relação ao placebo + metformina (média   ajustada‡)

-0,65§

Pacientes (%) que atingiram  HbA1c <7%

213 (47,0)

41 (18,3)

Glicemia de jejum – GJ  (mg/dL)

N= 454

N= 226

Período basal (média)

170,0

173,5

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-16,9

8,5

Diferença em relação ao placebo + metformina (média   ajustada‡)

-25,4§

Glicemia pós-prandial – GPP – de 2 horas   (mg/dL)

N= 387

N= 182

Período basal (média)

274,5

272,4

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-62,0

-11,4

Diferença em relação ao placebo + metformina (média   ajustada‡)

-50,6§

Peso corporal (kg)?

N= 399

N= 169

Período basal (média)

86,9

87,6

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0,7

-0,6

Diferença em relação ao placebo + metformina (média   ajustada‡)

-0,1¶

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de    tratar).

‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p< 0,001 em comparação com o placebo + metformina.

? População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo os que receberam terapia glicêmica de resgate.

¶ Não estatisticamente significativo (p≥ 0,05) em comparação com    o placebo + metformina.

Estudo Controlado Com Agente Ativo –  Glipizida

A manutenção prolongada do efeito anti-hiperglicêmico foi avaliada em um estudo de 52 semanas, duplo-cego e controlado com glipizida que incluiu pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com monoterapia com metformina

≥1.500 mg/dia. Neste estudo,  os pacientes foram distribuídos de forma  randômica para receber adição de fosfato de sitagliptina      100 mg/dia (N=588) ou glipizida (N=584) por 52 semanas. Os pacientes aos quais foi administrada glipizida receberam uma dose inicial de 5 mg/dia, titulada posteriormente de forma eletiva pelo pesquisador até que se obtivesse GJ-alvo <110 mg/dL, sem hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle

glicêmico. Em seguida, a dose de glipizida deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida após o período de titulação foi de

10,3 mg ao dia.

Ambos os tratamentos resultaram em melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após    52 semanas, a redução de HbA1c em relação ao período basal foi de 0,67% para fosfato de sitagliptina 100 mg/dia e 0,67% para   glipizida, confirmando a eficácia comparável dos dois agentes. A redução da GJ foi de 10,0 mg/dL para fosfato de sitagliptina e

7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c mais alta no período basal (≥9%), em ambos os grupos, apresentaram maiores reduções de HbA1c  (fosfato de sitagliptina, -1,68%; glipizida, -1,76%). Nesse estudo, a razão pró-   insulina:insulina, indicadora de eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou com fosfato de sitagliptina e piorou com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo fosfato de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no  grupo glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com fosfato de sitagliptina apresentaram redução média significativa do peso corporal    em relação ao período basal em comparação com ganho de peso significativo nos pacientes que receberam glipizida (-1,5 kg vs. +1,1   kg).

Terapia Inicial Combinada com  Pioglitazona

Um total de 520 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inadequadamente controlados com dieta e exercícios, participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e projetado para determinar a eficácia de fosfato de sitagliptina como terapia inicial combinada com pioglitazona. Números aproximadamente iguais de pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber tratamento inicial combinado com fosfato de sitagliptina 100 mg/dia e pioglitazona 30 mg/dia, ou monoterapia com 30 mg/dia de pioglitazona.

O tratamento inicial com a combinação de fosfato de sitagliptina e pioglitazona proporcionou melhora significativa da HbA1c, glicemia     de jejum (GJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas quando comparada à monoterapia de pioglitazona (Tabela 5). Em uma análise     de subgrupos pré-definida, pacientes com HbA1c basal >10% apresentaram redução da HbA1c de -3,00% no grupo que recebeu fosfato      de sitagliptina com pioglitazona, e -2,06% no grupo que recebeu apenas pioglitazona. Em pacientes com HbA1c basal <10%, as      reduções foram de -1,99% e -1,14% nos dois grupos, respectivamente. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por gênero, idade, raça, IMC basal, ou duração da doença. Os índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR)      e sensibilidade à insulina (QUICKI) demonstraram melhora semelhante em ambos os grupos. A melhora nas medidas da função da     célula beta após refeições foi maior com a coadministração de fosfato de sitagliptina e pioglitazona em comparação à pioglitazona isoladamente. Os pacientes que receberam fosfato de sitagliptina com pioglitazona apresentaram leve aumento no peso corporal se comparados àqueles que receberam pioglitazona. As alterações nos parâmetros lipídicos estão resumidas na Tabela 6.

Tabela 5

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24    Semanas)

Para fosfato de sitagliptina em Combinação com Pioglitazona como Terapia Inicial ou Pioglitazona em Monoterapia†

fosfato de sitagliptina 100 mg + Pioglitazona

Pioglitazona

HbA1c (%)

N = 251

N = 246

Período basal (média)

9.50

9.44

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-2.38

-1.49

Diferença em relação a pioglitazona (média   ajustada‡)

-0.89§

Pacientes (%) que atingiram HbA1C   <7%

151 (60%)

68 (28%)

GJ (mg/dL)

N = 256

N = 253

Período basal (média)

203.3

200.7

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-63.0

-40.2

Diferença em relação a pioglitazona (média   ajustada‡)

-22.8§

GPP – 2-horas (mg/dL)

N = 216

N = 211

Período basal (média)

282.7

284.1

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-113.6

-68.9

Diferença em relação a pioglitazona (média   ajustada‡)

-44.7§

Peso Corporal (kg) ?

N = 232

N = 218

Período basal (média)

80.4

80.7

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

3.0

1.9

Diferença em relação à pioglitazona (média   ajustada‡)

1.1¶

 

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de   tratar).

‡ Média de quadrados mínimos ajustada pelo período   basal..

• p<0,001 em comparação com pioglitazona.

? Todos os pacientes como população tratada (TPcT).

¶ p<0,01 em comparação com  pioglitazona.

Tabela 6

Parâmetros Lipídicos na Visita Final (Estudo de 24   Semanas)

Para fosfato de sitagliptina em Combinação com Pioglitazona como Terapia Inicial e Pioglitazona em Monoterapia†

fosfato de sitagliptina 100 mg + Pioglitazona

Pioglitazona

Triglicérides (mg/dL)

N = 237

N = 231

Período basal (média)

165.0

163.0

Porcentagem de alteração em relação ao período basal   (média

%)(95% CI)

-19.9

(-24.8, -15.1)

-12.0

(-17.5, -6.6)

Diferença em relação a pioglitazona (média  %)

-7.6‡

HDL-C (mg/dL)

N = 236

N = 231

Período basal (média)

42.5

43.0

Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)

11.3

(8.6, 13.9)

12.1

(9.5, 14.8)

Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada   %)

-0.8?

LDL-C (mg/dL)

N = 217

N = 217

Período basal (média)

127.0

129.1

Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)

2.8

(-1.4, 7.0)

3.1

(-1.1, 7.3)

Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada   %)

-0.3?

Colesterol  Total (mg/dL)

N = 237

N = 231

Período basal (média)

207.2

208.6

Porcentagem de alteração em relação ao período basal (média ajustada %)(95% CI)

-0.2

(-2.3, 2.0)

1.6

(-0.6, 3.7)

Diferença em relação a pioglitazona (média ajustada   %)

-1.7?

 

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de   tratar).

‡ p<0,05 em comparação com  pioglitazona.

• Média de quadrados mínimos ajustada pelo período basal.

? Estatisticamente não significante (p³0.05) em comparação com pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com  Pioglitazona

Um total de 353 pacientes com diabetes melliltus tipo 2 participou de um estudo de 24 semanas de duração, randômico, duplo-cego e controlado com placebo que avaliou a eficácia de fosfato de sitagliptina em combinação com a pioglitazona. No início do estudo, todos    os pacientes receberam monoterapia com pioglitazona em uma dose de 30-45 mg por dia e, a seguir, foram distribuídos de modo randômico para receber a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina ou placebo, em dose única diária. Os desfechos glicêmicos   avaliados incluíram HbA1c e glicemia de  jejum.

Em combinação com a pioglitazona, fosfato de sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c e da GJ em comparação      com o placebo associado à pioglitazona (Tabela 7). A melhora da HbA1c em comparação com o placebo não foi afetada pela HbA1c no período basal, terapia antidiabética anterior, sexo, idade, raça, IMC no período basal, tempo transcorrido desde o diagnóstico de    diabetes, presença de síndrome metabólica ou índice-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β).  Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes que receberam fosfato de sitagliptina demonstraram redução    discreta de triglicérides. Não houve diferença significativa entre fosfato de sitagliptina e placebo na alteração do peso corporal.

Tabela 7

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 Semanas) para fosfato de sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com  Pioglitazona†

fosfato de sitagliptina 100 mg + Pioglitazona

Placebo + Pioglitazona

HbA1c (%)

N= 163

N= 174

Período basal (média)

8,05

8,00

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0,85

-0,15

Diferença em relação ao placebo + pioglitazona (média   ajustada‡)

-0,70§

Pacientes (%) que atingiram  HbA1c <7%

74 (45,4)

40 (23,0)

Glicemia de jejum – GJ  (mg/dL)

N= 163

N= 174

Período basal (média)

168,3

165,6

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-16,7

1,0

Diferença em relação à ao placebo + pioglitazona (média   ajustada‡)

-17,7§

Peso corporal (kg)?

N= 133

N= 136

Período basal (média)

90,0

85,6

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

1,8

1,5

Diferença em relação ao placebo + pioglitazona (média   ajustada‡)

0,2¶

† População de todos os pacientes tratados (análise de    intenção de tratar).

‡ Média de quadrados mínimos ajustada pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p< 0,001 em comparação com o placebo + pioglitazona.

? População de todos os pacientes conforme o tratamento, excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de resgate.

¶ Não estatisticamente significativo (p≥ 0,05) em comparação com o placebo + pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Glimepirida ou com Glimepirida e   Metformina

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de fosfato de sitagliptina em combinação com glimepirida (≥4 mg/dia) ou com glimepirida e metformina (≥1.500 mg/dia). Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina ou placebo, administrados uma vez ao dia. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c e glicemia de jejum.

Em combinação com glimepirida ou com glimepirida e metformina, fosfato de sitagliptina proporcionou melhoras significativas de HbA1c e GJ em comparação com placebo (Tabela 8). Na população total do estudo (tanto pacientes que receberam glimepirida como pacientes que receberam glimepirida e metformina), observou-se redução da HbA1c em relação ao período basal em comparação com placebo de -0,74% e de GJ de -20,1 mg/dL. A melhora da HbA1c em comparação com placebo foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC basal, tempo desde o diagnóstico do diabetes, presença de síndrome metabólica, ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Os pacientes tratados com fosfato de sitagliptina apresentaram aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo.

Tabela 8

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24    Semanas)

Para fosfato de sitagliptina em Terapia Aditiva Combinada com Glimepirida ou com Glimepirida e Metformina†

fosfato de sitagliptina 100 mg

+ Glimepirida

Placebo + Glimepirida

fosfato de sitagliptina 100 mg

+ Glimepirida

+ Metformina

Placebo

+ Glimepirida

+ Metformina

HbA1c (%)

N = 102

N = 103

N = 115

N = 105

Período basal (média)

8,41

8,46

8,27

8,28

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0,30

0,27

-0,59

0,30

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

-0,57§

-0,89§

Pacientes (%) que atingiram HbA1c   <7%

11 (10,8)

9 (8,7)

26 (22,6)

1 (1,0)

GJ (mg/dL)

N = 104

N = 104

N = 115

N = 109

Período basal (média)

183,5

184,6

179,3

178,9

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0,9

18,4

-7,8

12,9

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

-19,3¶

-20,7§

Peso  Corporal (kg)?

N = 76

N = 73

N = 102

N = 74

Período basal (média)

85,7

81,5

86,5

84,6

Alteração em relação ao período basal (média   ajustada‡)

1,1

0,0

0,4

-0,7

Diferença em relação ao placebo (média  ajustada‡)

1,1#

1,1††

 

† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção    de tratamento).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p<0,001 em comparação com placebo.

? População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de resgate.

¶ p=0,003 comparado ao  placebo.

# p=0,016 comparado ao  placebo.

††p=0,007 comparado ao  placebo.

Terapia Aditiva Combinada com Metformina e   Rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 54 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de fosfato de sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado que receberam esquema estável de metformina (≥1.500 mg/dia) e rosiglitazona

(≥4 mg/dia) foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina ou placebo, administrado uma vez ao dia. Os parâmetros glicêmicos foram avaliados no início do estudo e na 18ª e 54ª semanas.

Em combinação com metformina e rosiglitazona, fosfato de sitagliptina proporcionou melhora significativa da HbA1c, GJ e GPP de 2  horas em comparação com placebo com metformina e rosiglitazona (Tabela 9, Figura 1) na 18ª semana, com melhora mantida até o     final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve diferença significativa entre fosfato de sitagliptina e placebo    na alteração de peso  corporal.

Tabela 9

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Semana 18 e Semana 54 (Visita Final) Para fosfato de sitagliptina em Terapia Aditiva Combinada com Metformina e   Rosiglitazona†

Semana 18

Semana 54

fosfato de sitagliptina 100 mg + Metformina + Rosiglitazona

Placebo + Metformina + Rosiglitazona

fosfato de sitagliptina 100 mg + Metformina + Rosiglitazona

Placebo + Metformina + Rosiglitazona

HbA1c (%)

N = 168

N = 88

N = 168

N = 88

Período basal (média)

8,81

8,73

8,81

8,73

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-1,03

-0,31

-1,05

-0,28

Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-0,72§

-0,77§

Pacientes (%) que atingiram A1C  <7%

37 (22%)

8 (9%)

44 (26%)

12 (14%)

GJ (mg/dL)

N = 169

N = 89

N = 169

N = 89

Período basal (média)

182,1

183,5

182,1

183,5

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-30,7

-11,7

-28,0

-10,7

Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-19,0§

-17,4§

GPP de 2 horas (mg/dL)

N = 142

N = 75

N = 147

N = 77

Período basal (média)

257,8

249,5

256,6

247,7

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

-59,9

-22,0

-50,7

-16,6

Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-37,9§

-34,1§

Peso  Corporal (kg)?

N = 157

N = 79

N = 115

N = 40

Período basal (média)

82,1

87,0

82,0

85,6

Alteração em relação ao período basal (média ajustada‡)

0,5

0,2

1,9

1,3

Diferença em relação ao placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

0,3¶

0,6¶

 

† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção    de tratamento).

‡ Médias de quadrados mínimos ajustadas pela terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p<0,001 em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

? População de Todos os Pacientes conforme o Tratamento (APaT), excluindo dados posteriores a terapia glicêmica de resgate.

¶ Não estatisticamente significativo (p³0,05) em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Figura 1: Alteração Média em Relação ao Período Basal para HbA1c (%) Durante 54 Semanas em um Estudo de fosfato de sitagliptina como Terapia Aditiva em Pacientes Inadequadamente Controlados com Metformina e Rosiglitazona†

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

0            6

12          18          24          30         36          42          48          54

Semana

   Sitagliptina 100 mg*                    Placebo*

† População de Todos os Pacientes Tratados; Média de Quadrados mínimos ajustada para terapia antidiabética anterior e valor basal (barras de erro =  erro-padrão).

* Adicionada à terapia em andamento com metformina e   rosiglitazona.

Terapia Aditiva Combinada à Insulina (associada ou não com   metformina)

Um total de 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo de 24 semanas, randômico, duplo-cego e controlado com placebo projetado para determinar a eficácia de fosfato de sitagliptina como terapia aditiva combinada com insulina (associada ou  não com metformina). Os pacientes que recebiam insulina pré-mistura, de longa ação ou de ação intermediária, em associação ou não   com metformina (≥1.500 mg por dia) foram distribuídos de forma randômica para receber adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina     ou placebo, administrados uma vez ao dia. Os desfechos glicêmicos avaliados incluíram HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-  prandial de 2 horas.

Em combinação com insulina (com ou sem metformina), fosfato de sitagliptina proporcionou melhora significativa de HbA1c, glicemia     de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação ao placebo (Tabela 10). A melhora da HbA1c em comparação ao placebo      foi geralmente consistente através dos subgrupos definidos por gênero, idade, raça, IMC basal, tempo desde diagnóstico de diabetes, presença de síndrome metabólica, e índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) e secreção de insulina (HOMA-β). Não houve diferença significativa entre fosfato de sitagliptina e placebo na alteração de peso corporal.

Tabela 10

Parâmetros Glicêmicos e Peso Corporal na Visita Final (Estudo de 24 semanas) para fosfato de sitagliptina como Terapia Aditiva Combinada com Insulina ou com Insulina e   Metformina†

fosfato de sitagliptina 100 mg

+ Insulina

(+/- Metformina)

Placebo +

Insulina

(+/- Metformina)

HbA1c (%)

N = 305

N = 312

Período basal (média)

8.72

8.64

Alteração com relação ao período basal (média   ajustada‡)

-0.59

-0.03

Diferença com relação ao placebo (média   ajustada‡,§)

-0.56?

Pacientes (%) que atingiram HbA1c   <7%

39 (12.8)

16 (5.1)

GJ (mg/dL)

N = 310

N = 313

Período basal (média)

175.8

179.1

Alteração com relação ao período basal (média   ajustada‡)

-18.5

-3.5

Diferença com relação ao placebo (média   ajustada‡,§)

-15.0?

GPP de 2 horas (mg/dL)

N = 240

N = 257

Período basal (média)

290.9

292.1

Alteração com relação ao período basal (média   ajustada‡)

-30.9

5.2

Diferença com relação ao placebo (média   ajustada‡,§)

-36.1?

Peso Corporal (kg)¶

N = 266

N = 266

Período basal (média)

86.6

87.4

Alteração com relação ao período basal (média   ajustada‡)

0.1

0.1

Diferença com relação ao placebo (média   ajustada‡,§)

0.0#

 

† População de Todos os Pacientes Tratados (análise de intenção    para tratar).

‡ Média ajustada dos quadrados mínimos para o uso de metformina na visita 1 (sim/não), uso de  insulina na visita 1 (pré-mistura   vs. não pré-mistura [intermediária ou longa duração]), e valor   basal.

• Tratamento por interação de estrato não foi significante (p>0,10) para estrato de metformina e para estrato de insulina.

? p<0,001 comparação com o placebo.

¶ População de todos os pacientes como tratados (TPcT) excluindo dados posteriores a terapia de resgate glicêmico.

# Estatisticamente não significantes (p³0,05) em comparação ao   placebo.

3.  CARACTERÍSTICAS  FARMACOLÓGICAS

Os comprimidos de NIMEGON® contêm sitagliptina, um inibidor potente e seletivo ativo por via oral da dipeptidil peptidase-4 (DPP-    4).

Mecanismo de ação

NIMEGON® pertence a uma classe de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da DPP-4, que melhoram o controle     glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o GLP-1 (peptídeo-1 glucagon símile) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), são liberados     pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou     elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células β-pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais de diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células β à glicose circulante estimulando a biossíntese e a liberação de   insulina. Com níveis de insulina mais altos, aumenta a captação tecidual de glicose. Além disso, o GLP-1 diminui a secreção de    glucagon pelas células α-pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em redução da produção hepática de glicose e consequente redução da glicemia. Os efeitos do GLP-1 e GIP são dependentes da glicose tal  que quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão      da secreção de glucagon pelo GLP-1. Tanto para o GLP-1 como para o GIP, o estímulo à secreção de insulina ocorre quando a       glicemia encontra-se acima das concentrações normais. Além disso, O GLP-1 não impede a resposta normal do glucagon à     hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para produzir produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a    liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de hemoglobina A1c (HbA1c) e concentrações mais baixas de glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo dependente da glicose é diferente do mecanismo observado com as sulfonilureias, com a qual a insulina é liberada mesmo quando os níveis de glicose estão baixos, o que pode levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. A sitagliptina é um inibidor potente e altamente    seletivo da enzima DPP-4 e não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas.

Farmacocinética

A farmacocinética da sitagliptina foi amplamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Após a administração de uma dose de 100 mg por via oral a voluntários sadios, a sitagliptina foi rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx mediano) ocorreram 1 a 4 horas após a dose. A área sob a curva (AUC) plasmática da sitagliptina aumentou de forma proporcional à dose. Após uma dose única de 100 mg por via oral a voluntários sadios, a AUC plasmática média da sitagliptina foi  de

8,52 mcgM•h, a concentração máxima (Cmáx) foi de 950 nM e a meia-vida terminal aparente (t½) foi de 12,4 horas. No estado de equilíbrio, a AUC plasmática da sitagliptina aumentou aproximadamente 14% após doses de 100 mg em comparação com a primeira dose. Os coeficientes de variação intraindividuais e interindividuais para a AUC da sitagliptina foram pequenos (5,8% e 15,1%). A farmacocinética da sitagliptina foi, em geral, semelhante em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Absorção: a biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. Uma vez que a coadministração de uma refeição  rica em gordura com fosfato de sitagliptina não exerceu efeito na farmacocinética, NIMEGON® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: após a administração de uma dose única de 100 mg de sitagliptina por via intravenosa a voluntários sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas é pequena  (38%).

Metabolismo: a sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina; o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada de forma inalterada na    urina.

Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de      sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória da DPP-4

plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina foi

a CIP3A4, com contribuição da  CIP2C8.

Eliminação: após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a voluntários sadios, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) uma semana após a administração. A t½ terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de aproximadamente    350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A    relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p- glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um  inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da    sitagliptina.

Populações específicas

Insuficiência renal: foi conduzido um estudo aberto, de dose única, para avaliar a farmacocinética de fosfato de sitagliptina (dose de      50 mg) em pacientes com graus variados de insuficiência renal crônica em comparação com voluntários sadios utilizados como grupo controle. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificada (com base no clearance de creatinina) como leve (50 a <80 mL/min), moderada (30 a <50 mL/min) e grave (<30 mL/min), bem como pacientes com insuficiência renal terminal (IRT) em hemodiálise. O clearance de creatinina foi medido pelas determinações do clearance de creatinina urinária em 24 horas ou estimado a partir da creatinina sérica com base na fórmula de   Crockcroft-Gault:

CrCl= [140 – idade (anos)]    x peso (kg) {x 0,85 para pacientes do sexo feminino}

[72 x creatinina sérica  (mg/dL)]

Os pacientes com insuficiência renal leve não apresentaram aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas da sitagliptina em comparação com os voluntários sadios de controle. Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal grave e naqueles com IRT em hemodiálise. A sitagliptina foi modestamente removida por hemodiálise (13,5% durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, iniciando-se 4 horas após a dose).  Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina semelhantes às observadas em pacientes com função renal normal, recomenda-se doses mais baixas para pacientes com insuficiência renal moderada e grave, bem como para pacientes com IRT e necessidade de hemodiálise (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR, Pacientes com Insuficiência    Renal).

Insuficiência hepática: após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.     Não é necessário ajuste posológico de NIMEGON® para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina.

Idosos: não é necessário ajuste posológico com base na idade. A idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise da farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas da sitagliptina aproximadamente 19% mais altas   em comparação com os voluntários mais  jovens.

Pacientes pediátricos: não foram conduzidos estudos com NIMEGON® em    pacientes pediátricos.

Sexo: não é necessário ajuste posológico com base no sexo. O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e  II.

Raça: não é necessário ajuste posológico com base na raça. A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II, que incluíram voluntários brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos     raciais.

Índice de Massa Corporal (IMC): não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal não exerceu   efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética    de estudos fase I e em uma análise de farmacocinética populacional dos dados de estudos fases I e II.

Diabetes mellitus tipo 2: a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.

Farmacodinâmica

Geral: em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de doses únicas de NIMEGON® por via oral leva à inibição da atividade enzimática da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon, redução da glicemia de jejum e redução dos picos glicêmicos após uma sobrecarga oral de glicose ou refeição.

Em um estudo que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com monoterapia com metformina, os níveis   de glicose monitorados ao longo do dia foram significativamente mais baixos entre os pacientes que receberam 100 mg/dia de   sitagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina em relação aos observados entre os pacientes que receberam placebo e metformina (veja Figura  2).

Figura 2: Perfil de Glicose Plasmática nas 24 Horas após Tratamento de Quatro Semanas com Sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia e Metformina ou Placebo e  Metformina

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Café da manhã

Almoço

Jantar

                                                                                                                                         

Time

 

Dia 1                                                                                             Dia 2

Tempo

Sitagliptin and Metformin

 

Placebo and Metformin

 

Sitagliptina e Metformina                                                     Placebo e Metformina

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de fosfato de sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente a função das células beta, conforme determinado por vários marcadores, inclusive HOMA-BETA (modelo de avaliação da homeostase – função das células beta), razão pró-insulina:insulina e medidas de responsividade das células beta ao teste de tolerância à    refeição com mensuração periódica.

Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de fosfato de sitagliptina duas vezes ao dia não proporcionou eficácia glicêmica adicional em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao   dia.

Em um estudo randômico, controlado com placebo, duplo-cego, duplo-simulado, cruzado, com quatro períodos e que incluiu    voluntários adultos saudáveis, os efeitos sobre a concentração plasmática pós-prandial de GLP-1 ativo e total e de glicose após a co- administração de sitagliptina com metformina foram comparados aos efeitos após a administração de sitagliptina isoladamente, metformina isoladamente, ou placebo, cada qual administrado por dois dias. A concentração média ponderada incremental de GLP-1    nas 4 horas pós-prandiais aumentaram em aproximadamente 2 vezes tanto após a administração da sitagliptina isoladamente, como     após metformina isoladamente, em comparação com o placebo. Os efeitos sobre a concentração de GLP-1 ativo após a co-    administração de sitagliptina e metformina foram aditivos, com aumento da concentração de GLP-1 ativo em aproximadamente 4     vezes em comparação com o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou apenas as concentrações de GLP-1 ativo, refletindo a inibição de DPP-4, ao passo que a metformina isoladamente aumentou a concentração de GLP-1 ativo e total em um grau semelhante. Esses dados são consistentes com os diferentes mecanismos para o aumento das concentrações de GLP-1 ativo. Os resultados do     estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina, aumenta as concentrações de GIP ativo.

Nos estudos que envolveram voluntários sadios, fosfato de sitagliptina não diminuiu a glicemia nem causou hipoglicemia, o que sugere  que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da glicose.

Efeitos na pressão arterial: em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração de fosfato de sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, fosfato de sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de fosfato de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em voluntários    normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca: em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, 79 voluntários sadios receberam uma dose    única de 100 mg e de 800 mg de fosfato de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de     100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc na concentração plasmática máxima ou em qualquer outro ponto de tempo durante o    estudo. Após a dose de 800 mg, o aumento máximo da alteração média do intervalo QTc corrigida pelo placebo em relação ao período basal, três horas após a dose foi de 8,0 ms; este pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações

plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg.

Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam 100 mg (N= 81) ou 200 mg de fosfato de sitagliptina (N= 63) diariamente não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.

4.  CONTRAINDICAÇÕES

NIMEGON® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos seus componentes.   (Veja ADVERTÊNCIAS    E PRECAUÇÕES, Reações de Hipersensibilidade e REAÇÕES  ADVERSAS, Experiência   Pós-Comercialização).

5.  ADVERTÊNCIAS E  PRECAUÇÕES

NIMEGON® não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.

Pancreatite: na experiência pós-comercialização houve relatos de pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica ou necrosante  fatal e não fatal (veja REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Pós-comercialização), em pacientes que tomaram sitagliptina. Como    esses relatos são feitos voluntariamente a partir de uma população de tamanho indeterminado, em geral não é possível estimar a sua frequência de maneira confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Os pacientes devem ser    informados do sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. A resolução da pancreatite foi observada após a descontinuação do tratamento com sitagliptina. Se houver suspeita de pancreatite, NIMEGON® e outros medicamentos potencialmente suspeitos  devem  ser interrompidos.

Uso em pacientes com insuficiência renal: NIMEGON® é excretado por via renal. Para atingir as concentrações plasmáticas de NIMEGON® semelhantes às de pacientes com função renal normal, são recomendadas doses mais baixas para pacientes com insuficiência renal moderada e grave, bem como para pacientes com IRT com necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. (Veja POSOLOGIA E MODO DE USAR, Pacientes com Insuficiência   Renal).

Hipoglicemia na combinação com uma sulfonilureia ou com insulina: nos estudos clínicos de fosfato de sitagliptina como   monoterapia e como parte da terapia combinada com agentes não conhecidos por causar hipoglicemia (ex. metformina ou agonistas do PPARg (tiazolidinedionas)), a incidência de hipoglicemia relatada com fosfato de sitagliptina foi semelhante à observada em pacientes  que recebiam placebo.

A exemplo de outros agentes anti-hiperglicêmicos, quando fosfato de sitagliptina foi utilizado em combinação com uma sulfonilureia     ou insulina, medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina    foi maior em relação ao placebo (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina, deve-se considerar a redução da dose de sulfonilureia ou insulina (veja POSOLOGIA E MODO DE     USAR).

Reações de hipersensibilidade: após a comercialização, houve relatos de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados    com NIMEGON®. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e condições exfoliativas da pele, inclusive síndrome de Stevens-  Johnson. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar     de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. O início destas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com NIMEGON®, com alguns relatos após a primeira dose. Se houver suspeita de       reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar NIMEGON®, avaliar outras causas possíveis para o evento e instituir um tratamento alternativo para o diabetes. (Veja  CONTRAINDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência    Pós-Comercialização).

Gravidez: categoria de risco  B.

A sitagliptina não foi teratogênica para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência de malformações das costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos com base na dose   diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foi observada discreta redução do peso corporal médio pré-desmame em ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana.

Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas, portanto não se conhece a segurança de NIMEGON® nessa população. O uso de NIMEGON®, assim como o de outros agentes antihiperglicêmicos orais, não é recomendado   na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.     Lactação: a sitagliptina é secretada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a sitagliptina é secretada no leite humano, portanto NIMEGON® não deve ser utilizado por  lactantes.

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de NIMEGON® em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos: nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia de NIMEGON® em idosos (≥65 anos, N= 409) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos). Não é necessário ajuste posológico com base na idade. A probabilidade de pacientes idosos apresentarem insuficiência renal é maior; assim como para outros pacientes, podem ser necessários ajustes posológicos para os idosos na presença de insuficiência renal significativa (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR, Pacientes com insuficiência renal). Dirigir e operar máquinas: não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de NIMEGON® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que NIMEGON® afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

6.  INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS

NIMEGON® pode ser tomado com ou sem  alimentos.

Avaliação In Vitro de Interações   Medicamentosas:

A sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não induz a isoenzima 3A4 desse sistema enzimático. A sitagliptina é um substrato da p-glicoproteína, mas não inibe o transporte de digoxina mediado por p-glicoproteína. Com base nesses resultados, considera-se improvável que a sitagliptina cause interações com outros fármacos que utilizem essas rotas   metabólicas.

A sitagliptina não se liga em grande extensão às proteínas plasmáticas. Portanto, é muito baixa a propensão de que a sitagliptina participe de uma interação fármaco-fármaco clinicamente significativa que seja mediada pelo deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Avaliação In Vivo de Interações Medicamentosas Efeito da sitagliptina sobre outros  fármacos

Nos estudos clínicos, como se descreve a seguir, a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da glibenclamida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo de baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos do citocromo P450 3A4, citocromo P450 2C8, citocromo P450 2C9 e    do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses múltiplas da sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações de digoxina;    no entanto, esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo específico.

Metformina: a coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de sitagliptina com metformina, um substrato do transportador orgânico catiônico, não alterou significativamente a farmacocinética da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2,    portanto a sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado pelo transportador orgânico catiônico.

Sulfonilureias: a farmacocinética de uma dose única de glibenclamida, um substrato do citocromo P450 2C9, não foi     significativamente alterada em voluntários que receberam doses múltiplas de sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da glibenclamida, são eliminadas principalmente pelo citocromo P450   2C9.

Sinvastatina: a farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um substrato do citocromo P450 3A4, não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias de sitagliptina, portanto a sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450  3A4.

Tiazolidinedionas: a farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias da sitagliptina, portanto a sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 2C8. Não são esperadas interações clinicamente significativas com a pioglitazona, porque o metabolismo da pioglitazona é mediado predominantemente pelo citocromo P450 2C8 ou pelo citocromo P450    3A4.

Varfarina: doses múltiplas diárias de sitagliptina não alteraram significativamente a farmacocinética – conforme determinado pela medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina – ou a farmacodinâmica – conforme determinado pela medição da INR da    protrombina – de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-) varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2C9, esses dados também fundamentam a conclusão de que a sitagliptina não é um inibidor do citocromo P450 2C9.

Anticoncepcionais orais: a coadministração com a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da noretindrona ou do  etinilestradiol.

Digoxina: a sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de NIMEGON® diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou 11% e a Cmáx plasmática, 18%. Esses aumentos não são considerados clinicamente    significativos.

Efeitos de outros fármacos sobre a  sitagliptina

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que a sitagliptina não é passível de interações clinicamente significativas quando coadministrada com os seguintes  medicamentos:

Metformina: a coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de metformina com sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo    2.

Ciclosporina: foi conduzido um estudo para determinar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da p-glicoproteína, sobre a farmacocinética da sitagliptina. A coadministração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina por via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral aumentou a AUC e a Cmáx da sitagliptina aproximadamente 29% e 68%, respectivamente. Essas modestas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal da sitagliptina também não foi alterada significativamente. Portanto, não são esperadas interações significativas com outros inibidores da p-glicoproteína.

Farmacocinética populacional: foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes mellitus tipo

1. Os medicamentos concomitantes não causaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram aqueles comumente administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inclusive agentes hipolipemiantes (p.ex., vastatinas,  fibratos,  ezetimiba),  agentes  antiplaquetários  (p.ex.,  clopidogrel),  anti-hipertensivos  (p.ex., inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti-inflamatórios não-esteroides (p.ex., naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (p.ex., bupropiona,   fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (p.ex., cetirizina), inibidores da bomba de prótons (p.ex., omeprazol, lansoprazol) e  medicamentos para disfunção erétil  (p.ex.,  sildenafila).

7.  CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO  MEDICAMENTO

Mantenha o medicamento em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide   embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico:

• NIMEGON® 50 mg – comprimido revestido, bege claro, circular, biconvexo, com a inscrição “112” de um lado e plano do outro;
• NIMEGON® 100 mg – comprimido revestido, bege, circular, biconvexo, com a inscrição “277” de um lado e plano do

Antes de usar, observe o aspecto do  medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das   crianças.

1. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada de NIMEGON® é de 100 mg em dose única diária como monoterapia ou em terapia combinada com metformina, uma sulfonilureia, insulina (associada ou não com metformina), um agonista de PPARg (tiazolidinedionas), metformina e uma sulfonilureia, ou metformina e um agonista de PPARg. NIMEGON® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Quando NIMEGON® for usado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, deve-se considerar uma dose menor de sulfonilureia ou de insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou por insulina (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipoglicemia na combinação com uma sulfonilureia ou com    insulina).

Pacientes  com insuficiência renal

Para pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina [CrCl] ≥50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina ≤1,7 mg/dL em homens e ≤1,5 mg/dL em mulheres), não é necessário ajuste posológico de NIMEGON®.

Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥30 a <50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina >1,7 a ≤3,0 mg/dL em homens e >1,5 a ≤2,5 mg/dL em mulheres), a posologia de NIMEGON® é de 50 mg em dose única diária.

Para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl <30 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina >3,0 mg/dL em homens e >2,5 mg/dL em mulheres) ou com IRT que necessitam de hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose de     NIMEGON® é de 25 mg em dose única diária. NIMEGON® pode ser administrado independentemente dos horários da diálise.

Como há um ajuste de dose com base na função renal, recomenda-se a avaliação da função renal antes do início do tratamento com NIMEGON® e periodicamente a partir de  então.

O clearance de creatinina pode ser estimado a partir da creatinina sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault (veja

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS,  Populações  Específicas,  Insuficiência Renal).

1. REAÇÕES ADVERSAS

NIMEGON® foi geralmente bem tolerado nos estudos clínicos controlados tanto em monoterapia como em terapia combinada e a descontinuação da terapia devido a eventos adversos clínicos também foi semelhante à observada com o placebo.

Em quatro estudos clínicos controlados com placebo, tanto em monoterapia (um estudo de 18 e outro de 24 semanas) como em tratamento combinado aditivo à metformina ou pioglitazona (ambos com duração de 24 semanas), 1.082 pacientes receberam 100 mg/dia de fosfato de sitagliptina e 778 pacientes receberam placebo. (Dois destes estudos também incluíram 456 pacientes que receberam 200 mg/dia de fosfato de sitagliptina, dose que corresponde a duas vezes a recomendada.) Não foram relatadas reações adversas relacionadas ao medicamento que tenham ocorrido com incidência ≥1% em pacientes que receberam fosfato de sitagliptina 100 mg. Em geral, o perfil de segurança da dose diária de 200 mg/dia foi semelhante ao da dose de 100 mg/dia.

Em uma análise combinada preespecificada dos estudos acima, a incidência geral de eventos adversos de hipoglicemia em pacientes     que receberam fosfato de sitagliptina 100 mg foi semelhante à observada com o placebo (1,2% vs. 0,9%, respectivamente). A     incidência de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam cada uma das doses de fosfato de sitagliptina    ou placebo foram: dor abdominal (fosfato de sitagliptina, 2,3%; placebo, 2,1%), náuseas (1,4%, 0,6%), vômitos      (0,8%, 0,9%) e

diarreia   (3,0%, 2,3%).

Em todos os estudos, as reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia sintomática; não foi solicitada necessariamante uma avaliação concomitante da   glicemia.

Terapia Aditiva Combinada com uma Sulfonilureia: em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de fosfato de sitagliptina 100 mg em combinação com glimepirida ou com glimepirida e metformina (fosfato de sitagliptina N=222; placebo, N=219), a reação adversa relacionada ao medicamento relatada em ³1% dos pacientes tratados com fosfato de sitagliptina e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo foi hipoglicemia (fosfato de sitagliptina, 9,5%; placebo, 0,9%).

Terapia Aditiva Combinada com Metformina e um Agonista do PPARg: em um estudo controlado com placebo de fosfato de sitagliptina 100 mg em combinação com metformina e rosiglitazona (fosfato de sitagliptina, N=170; placebo, N=92), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas ao final da 18ª semana (avaliação primária) em ³1% dos pacientes tratados com fosfato de sitagliptina e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo foram: cefaleia (fosfato de sitagliptina, 2,4%; placebo, 0,0%), diarreia (1,8%; 1,1%), náuseas (1,2%; 1,1%), hipoglicemia (1,2%; 0,0%) e vômitos (1,2%; 0,0%).

Ao final da 54ª semana, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ³1% dos pacientes tratados com NIMEGON®           e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo foram: cefaleia (2,4%; 0,0%), hipoglicemia (2,4%; 0,0%), infecções do trato respiratório superior (1,8%; 0,0%), náuseas (1,2%; 1,1%), tosse (1,2%; 0,0%), infecções fúngicas cutâneas (1,2%; 0,0%), edema

periférico (1,2%; 0,0%) e vômito (1,2%;  0,0%).

Terapia Inicial Combinada com Metformina: em um estudo fatorial de 24 semanas controlado com placebo sobre tratamento inicial com sitagliptina 100 mg/dia em combinação com metformina 1.000 mg/dia ou 2.000 mg/dia (administrada como sitagliptina

50 mg/metformina 500 mg ou 1.000 mg 2x/dia), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ³1% dos pacientes tratados com sitagliptina em associação a metformina (N=372) e mais comumente do que em pacientes tratados com metformina isoladamente (N=364) foram: diarreia (sitagliptina mais metformina, 3,5%; metformina, 3,3%), dispepsia (1,3%; 1,1%), flatulência (1,3%; 0,5%), vômitos (1,1%; 0,3%) e cefaleia (1,3%; 1,1%). A incidência de hipoglicemia foi de 1,1% em pacientes que receberam sitagliptina em combinação com metformina e 0,5% em pacientes que receberam metformina isoladamente.

Terapia Inicial Combinada com um Agonista de PPARg: em um estudo de 24 semanas sobre tratamento inicial com fosfato de sitagliptina 100 mg/dia em combinação com pioglitazona 30 mg/dia, a única reação adversa relacionada ao medicamento relatada por

≥1% dos pacientes tratados com fosfato de sitagliptina com pioglitazona (N=261) e mais comumente do que em pacientes tratados com pioglitazona isoladamente (N=259) foi redução da glicemia (assintomática) (fosfato de sitagliptina com pioglitazona, 1,1%;     pioglitazona, 0,0%). A incidência de hipoglicemia (sintomática) foi 0,4% em pacientes que receberam fosfato de sitagliptina em combinação com pioglitazona e 0,8% em pacientes que receberam    pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Insulina: em um estudo de 24 semanas controlado com placebo de fosfato de sitagliptina 100 mg     em combinação com insulina (associada ou não com metformina), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ≥1%  dos pacientes tratados com fosfato de sitagliptina (N=322) e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo (N=319)   foram: hipoglicemia (fosfato de sitagliptina, 9,6%; placebo, 5,3%), gripe (1,2%; 0,3%) e cefaleia (1,2%; 0,0%).

Pancreatite: em uma análise combinada de 19 estudos clínicos duplo-cegos que incluiu dados de 10.246 pacientes distribuídos de    forma randômica para receber sitagliptina 100 mg/dia (N = 5.429) ou controle correspondente (ativo ou placebo) (N = 4.817), a incidência de pancreatite aguda foi de 0,1 por 100 paciente-anos em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4.708 paciente-anos  para o grupo da sitagliptina e 4 pacientes com um evento em 3.942 paciente-anos para o grupo controle). (Veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite).

Nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais vitais ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) foi observada em pacientes tratados com fosfato de  sitagliptina.

Experiência  Pós-comercialização

Foram identificadas reações adversas adicionais durante o uso pós-comercialização de NIMEGON® em monoterapia e/ou em  combinação com outros agentes antidiabéticos. Como estas reações são reações relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento.

Reações de hipersensibilidade, inclusive anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária, vasculite cutânea e condições cutâneas exfoliativas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Reações de Hipersensibilidade); pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica e necrosante fatal e não fatal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite); agravamento da função renal, incluindo insuficiência renal aguda (algumas vezes com necessidade de diálise); infecção do trato respiratório superior; nasofaringite; constipação; vômitos; cefaleia; artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor nas costas;   prurido.

ACHADOS  DE EXAMES LABORATORIAIS

A incidência de achados adversos laboratoriais foi semelhante em pacientes tratados com NIMEGON® 100 mg/dia em comparação com pacientes que receberam placebo. Em todos os estudos, pequeno aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus o placebo; número médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL) consequente ao aumento de neutrófilos. Esse fato foi observado na maioria, porém não em todos os estudos. Essas alterações  nos parâmetros  laboratoriais não são consideradas clinicamente  significativas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham      indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,  disponível  em  www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,  ou  para  a  Vigilância  Sanitária  Estadual  ou Municipal.

1. SUPERDOSE

Durante os estudos clínicos controlados em voluntários sadios, doses únicas de até 800 mg de NIMEGON®, em geral, foram bem toleradas. Em um estudo com uma dose de 800 mg de fosfato de sitagliptina , foram observados aumentos mínimos de QTc, não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica, Eletrofisiologia cardíaca). Não existem estudos clínicos com doses acima de 800 mg. Nos estudos Fase I com doses múltiplas, não houve reação adversa clínica relacionada à dose observada com fosfato de sitagliptina com doses de até 600 mg/dia por períodos de até 10 dias e  400 mg/dia por períodos de até 28  dias.

No caso de superdose, é razoável utilizar medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a obtenção de um eletrocardiograma) e terapia de suporte, se necessário.

A sitagliptina é moderadamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise prolongada, se clinicamente apropriado. Não se sabe se a sitagliptina  é dialisável por diálise  peritoneal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS

MS 1.0171.0205

Farm. Resp.: Cristina Matushima – CRF-SP nº 35.496

Registrado e importado  por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda. Rua João Alfredo, 353 – São Paulo/SP

CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Indústria Brasileira

SAC 0800-708-1818

[email protected]

Fabricado por:

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Cramlington,  Reino Unido

Embalado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 1.161, Sousas,  Campinas/SP

Comercializado por:

SUPERA RX Medicamentos Ltda.

Rua Guará S/N, Quadra 04/05/06 Galpão 08 – Aparecida de Goiânia/GO

Venda sob prescrição médica NIMEGON_BU01_022015_VPS