Princípio ativo: trastuzumabe
Kadcyla®
trastuzumabe entansina
Agente antineoplásico: conjugado de anticorpo-medicamento
APRESENTAÇÕES
Kadcyla® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição.
INFUSÃO VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO Kadcyla® 100 mg
Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).
Kadcyla® 160 mg
Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).
Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla®.
1. INDICAÇÕES Câncer de mama metastático
Kadcyla® é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Câncer de mama metastático
Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante. Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ). Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Kadcyla®, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Kadcyla® com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Kadcyla® ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:1
Braço Kadcyla®: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias,
Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m2 via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.
Os desfechos coprimários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).1
O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama -Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B é considerada clinicamente significativa.1
Tabela 1 Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)1,2
lapatinibe + capecitabina N = 496
trastuzumabe entansina N = 495
Desfechos primários
SLP avaliada pelo CRI
Número (%) de pacientes com evento
304 (61,3%)
265 (53,5%)
Duração mediana de SLP (meses)
6,4
9,6
Hazard ratio (estratificado*)
0,650
IC 95% para hazard ratio
(0,549, 0,771)
Valor de p (teste log-rank, estratificado*)
< 0,0001
Sobrevida global (SG) **
Número (%) de pacientes que foram a óbito
182 (36,7%)
149 (30,1%)
Duração mediana de sobrevida (meses)
25,1
30,9
Hazard ratio (estratificado*)
0,682
IC 95% para hazard ratio
(0,548, 0,849)
Valor de p (teste log-rank*)
0,0006
Taxa de sobrevida em 1 ano (IC 95%)
78,4% (74,62, 82,26)
85,2% (81,99, 88,49)
Taxa de sobrevida em 2 anos (IC 95%)
51,8% (45,92, 57,73)
64,7% (59,31, 70,19)
Desfechos-chave secundários
SLP avaliada pelo investigador
Número (%) de pacientes com evento
335 (67,5%)
287 (58,0%)
Duração mediana de SLP (meses)
5,8
9,4
HR (IC 95%)
0,658 (0,560, 0,774)
Valor de p (teste log-rank*)
< 0,0001
Taxa de resposta objetiva
Pacientes com doença mensurável
389
397
Número de pacientes com TRO (%)
120 (30,8%)
173 (43,6%)
Diff, (IC 95%)
12,7% (6,0%, 19,4%)
Valor de p (teste qui-quadrado Mantel-Haenszel*)
0,0002
Duração da resposta objetiva (meses)
Número de pacientes com TRO
120
173
IC 95% da mediana
6,5 (5,45, 7,16)
12,6 (8,38, 20,76)
Tempo até a progressão do sintoma
Número de pacientes passíveis de avaliação
445
450
Número (%) de pacientes com evento
257 (57,8%)
246 (54,7%)
Tempo mediano até o evento (meses)
4,6
7,1
HR, IC 95%
0,796 (0,667, 0,951)
Valor de p (teste log-rank*)
0,0121
SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva
*Estratificado por região do mundo (Estados Unidos, Europa Ocidental, outra), número de esquemas quimioterápicos prévios para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1) e doença visceral vs. não visceral.
**A primeira análise interina de sobrevida global (SG) foi realizada durante a análise primária de SLP. Efeito terapêutico foi observado, mas o limite de eficácia pré-especificado ainda não havia sido ultrapassado. A segunda análise interina para SG foi conduzida quando 331 eventos de SG foram observados. Os resultados são apresentados nessa tabela.2
O benefício do tratamento observado no subgrupo de pacientes que não haviam recebido, anteriormente, nenhuma terapia antineoplásica sistêmica no contexto metastático (n = 118), com hazard ratio para SLP de 0,51 (IC 95%: 0,30, 0,85) e para SG 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16). A mediana de SLP foi de 10,8 meses e de SG ainda não foi atingida para o
grupo Kadcyla®, quando comparadas com os 5,7 e 27,9 meses, respectivamente, para o grupo lapatinibe e capecitabina.1,2
Figura 1
Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI
Figura 2
Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global
T-0M1: trastuzumabe entansina; Lap: lapatinibe; Cap: capecitabina.
Hazard Ratio é estimado com base em um modelo de Cox estratificado; valor de p estimado com base em teste log-rank estratificado.
Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Kadcyla® versus trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Kadcyla® 3,6 mg/kg IV a cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais docetaxel 75-100 mg/m2 IV a cada 3 semanas (n = 70).3
O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais docetaxel e 14,2 meses no braço Kadcyla® (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de, aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais docetaxel e 64,2% com Kadcyla®. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi atingida com Kadcyla®.3
A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Kadcyla® em comparação com o braço controle (tempo mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Kadcyla® e 3,5 meses no braço controle; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).3
Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Kadcyla® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.4
Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla® via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.4
As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).4
Imunogenicidade1
Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao trastuzumabe entansina. Dos 836 pacientes de seis estudos clínicos testados em diversos momentos para a resposta de anticorpos antiterapêuticos (ATAs) para Kadcyla®, 44 pacientes (5,3%) apresentaram teste positivo para anticorpos anti-Kadcyla® em um ou mais momentos após a infusão, sendo que 28 desses tiveram amostras de referência negativas. A significância clínica de anticorpos contra o trastuzumabe entansina é ainda desconhecida.
Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo a sensibilidade, especificidade e metodologia dos ensaios, o manuseio das amostras, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Kadcyla® com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada.
Referências bibliográficas
1 Relatório de Estudo Clínico – TDM4370g/B021977: Um Estudo Fase III, Randomizado, Aberto, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Capecitabina + Lapatinibe em Pacientes com Câncer de Mama HER2-Positivo Localmente Avançado ou Metastático que Tinham Recebido Terapia Prévia à Base de Trastuzumabe. Relatório de Pesquisa CSR TDM4370g/B0201977, agosto 2012. (CDS v1.0).
2 Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I. E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Diéras V., Guardino, E., Fang L., Lu M. W., Olsen S., and Blackwell K.. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl JMed, v.367, n.19, p.1783 – 1791, 2012.
3 Relatório de Estudo Clínico – TDM4450g: Um Estudo Fase II, Randomizado, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Trastuzumabe (Herceptin®) e Docetaxel (Taxotere®) em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo que Não Tinham Recebido Quimioterapia Prévia para Doença Metastática. Relatório de Pesquisa CSR TDM4450g/B021976, julho 2012. (CDS v1.0).
4 Relatório de Estudo Clínico – TDM4374g: Um Estudo Fase II, Braço Único, Aberto de Trastuzumabe-MCC-DM1 Administrado por Via Intravenosa em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo. Relatório de Pesquisa CSR TDM4374g, 20 maio 2010 (CDS v1.0).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação
Kadcyla®, trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe.
A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Kadcyla® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.
Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcy e complemento C1q. Além disso, Kadcyla®, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2.
DM1, o componente citotóxico de Kadcyla®, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Kadcyla® fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca.
O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Kadcyla® é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.
Distribuição
Kadcyla®, quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses, variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração plasmática mais rápida.
Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 que receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla® via intravenosa a cada 3 semanas apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de trastuzumabe entansina de 83,4 (+ 16,5) pg/mL. Com base em análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.
Metabolismo
Espera-se que trastuzumabe entansina sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No Estudo TDM4370g/BO21977, a média dos níveis máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Kadcyla®, foi constantemente baixa e foi em média 4,61 + 1,61 ng/mL.
Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.
Eliminação
Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Kadcyla® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de Kadcyla® foi de 0,68 L/dia e a meia-vida de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de Kadcyla® foi observado depois de administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.
Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2 (DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para parâmetros farmacocinéticos de trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas covariáveis sobre exposição a trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a Kadcyla®. Portanto, o peso corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.
Farmacocinética em populações especiais
A análise farmacocinética populacional de Kadcyla® mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de Kadcyla®. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Kadcyla® era mulheres, o efeito do sexo sobre a farmacocinética de Kadcyla® não foi avaliado formalmente.
Uso em idosos
A análise farmacocinética populacional de Kadcyla® mostrou que a idade não afetou a farmacocinética de Kadcyla®. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Kadcyla® entre pacientes < 65 anos (n = 577), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).
Insuficiência renal
A análise farmacocinética populacional de Kadcyla® mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a farmacocinética de Kadcyla®. A farmacocinética de Kadcyla® em pacientes com insuficiência renal leve [depuração plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.
Insuficiência hepática
Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.
Segurança pré-clínica Carcinogenicidade
O trastuzumabe entansina não foi testado para carcinogenicidade.
Mutagenicidade
Não se observou nenhuma evidência de atividade mutagênica em um ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro de DM1. Em um ensaio de micronúcleo in vivo de trastuzumabe entansina em macacos cynomolgus, não foi observada nenhuma evidência de dano cromossômico em células de medula óssea. No entanto, em ensaio de micronúcleo em medula óssea de rato, DM1 foi positivo para formação de micronúcleos depois de uma dose única baixa na faixa de concentração de DM1 medida em seres humanos que recebiam trastuzumabe entansina, confirmando que trastuzumabe entansina é um aneugênio e/ou clastogênio.
Comprometimento da fertilidade
Estudos dedicados a fertilidade não foram conduzidos com trastuzumabe entansina. No entanto, com base nos resultados de estudos de toxicidade geral em animais, podem ser esperados efeitos adversos sobre a fertilidade.
Teratogenicidade
Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com trastuzumabe entansina em animais. Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Kadcyla® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Gerais
Pacientes tratados com Kadcyla® precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene.
Toxicidade pulmonar
Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla® (vide item Reações Adversas). Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.
Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla® seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite.
Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada e comorbidades podem apresentar risco maior de eventos pulmonares.
Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com Kadcyla® em estudos clínicos (vide item Reações Adversas). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de Kadcyla® sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla®. Distúrbios
hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com Kadcyla®. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade.
A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla®. Reduções de dose ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose.
Kadcyla® não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total >1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla® em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado.
Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla®. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla® precisa ser descontinuado definitivamente.
Disfunção ventricular esquerda
Pacientes tratados com Kadcyla® apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla® e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA)] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com Kadcyla®. O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes com FEVE < 50% antes do início do tratamento. Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose.
Reações relacionadas à infusão
O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla® não é recomendado a esses pacientes.
Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla®. Em geral, esses sintomas não foram graves (vide item Reações Adversas). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla® deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla® deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose).
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla®. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.
Trombocitopenia
Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla®. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm3), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm3), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos.
Casos de eventos de hemorragia com desfecho fatal têm sido observados. Casos graves de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia do sistema nervoso central, têm sido relatados em estudos clínicos com Kadcyla®; esses eventos foram independentes da etnia. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulação.
Pacientes com trombocitopenia (< 100.000/mm3) e pacientes recebendo tratamento anticoagulante devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento com Kadcyla®. Recomenda-se que o número de plaquetas seja monitorado antes de cada aplicação de Kadcyla®. Kadcyla® não foi estudado em pacientes com número de plaquetas < 100.000/mm3 antes do início do tratamento. No caso de número de plaquetas diminuído para Grau 3 ou maior (< 50.000/mm3), não administre Kadcyla® até que o número de plaquetas se recupere para Grau 1 (> 75.000/mm3). Por favor, vide item Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose.
Neurotoxicidade
Neuropatia periférica, principalmente Grau 1 e predominantemente sensorial, foi reportada em estudos clínicos com Kadcyla®. O tratamento com Kadcyla® deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que apresentarem neuropatia periférica Graus 3 ou 4 até que os sintomas sejam resolvidos ou regridam para