Princípio ativo: etoposidoEtopul
ETOPULEtopósido
Solução Injetável – i.v.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO: – ETOPUL
Etopul apresenta- se sob a forma de solução injetável, transparente, incolor ou levemente amarelada, para uso intravenoso, acondicionado em ampolas de 5mL, contendo 100mg de Etopósido (20mg/mL). Caixas contendo 10 ampolas.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO: – ETOPUL
Cada mL de solução contém:
Etopósido ………………..20 mg
Ácido Cítrico ………………..2 mg
Álcool Benzílico ………………..30 mg
Polissorbato 80 ………………..80 mg
Polietilenoglicol 300 ………………..0,65 mg
Etanol (30,5‰ v/v) ………………..q.s.p.1 mL
FORMAÇÕES AO PACIENTE:
O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 25 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
O prazo de validade de Etopul é de 24 meses, a contar da sua data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulos e cartuchos).
“NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO”
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
“TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS”
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Etopul não deve ser usado na gravidez e lactação.
“NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE”
Etopul é para uso exclusivamente intravenoso.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS: – ETOPUL
Modo de Ação: – ETOPUL
Etopósido, também conhecido como UP- 16, é uma podofilina semi-sintética derivada da planta de mandrágora.
O efeito predominante macromolecular de Etopósido é, aparentemente, a inibição da síntese de DNA. O mecanismo exato ainda não foi elucidado. Etopósido parece induzir indiretamente a quebra do cordão de DNA, provavelmente por ativação da endonuclease e por inibição da topoisomerase intranuclear tipo II ou formação de radical livre na via metabólica de uma reação enzimática com o grupo hidroxila na posição C- 4 do anel E.
Aparentemente, Etopósido é um inibidor ciclo- celular dependente e ciclo-fásico específico, induzindo a suspensão da mitose na fase G2 e lesando células nas fases G2 e S.
Etopósido tem mostrado causar suspensão da metáfase em fibroblastos de animais. Porém, seu principal efeito parece ser na fase G2 da divisão celular, em células de mamíferos. São observadas duas respostas diferentes relacionadas à dose. Em altas concentrações (10µg/mL ou mais), observa- se a lise de células entrando em mitose. Em concentrações mais baixas (0,3 a 10µg/mL), as células são impedidas de entrar na prófase. Etopósido não interfere na união dos microtúbulos.
Farmacocinética:
Após administração intravenosa, os picos de concentração plasmática e a relação concentração plasmática/tempo exibem acentuadas variações individuais.
Etopósido sofre rápida distribuição após administração intravenosa. Etopósido tem pequena distribuição no líquido pleural e foi detectado na saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e em tecidos de tumores cerebrais.
Atravessa a barreira hemato- encefálica em apenas 10‰. Aparentemente, Etopósido e seus metabólitos têm pouca penetração no SNC.
A distribuição de Etopósido na bile é mínima, não se sabe se a droga é distribuída no leite materno. Etopósido atravessa a barreira placentária em animais.
Etopósido liga- se em 94‰ à proteínas plasmáticas.
Estudos, em condições específicas, indicam que, provavelmente, Etopósido distribui- se mais rapidamente em tecido de tumor cerebral do que em tecido cerebral saudável. Concentrações da droga são maiores no tecido pulmonar saudável do que em metástases pulmonares.
Após administração intravenosa de Etopósido, as concentrações plasmáticas da droga declinam geralmente de maneira bifásica, contudo alguns estudos indicam que Etopósido pode ter eliminação trifásica com uma fase terminal prolongada. Em adultos, com funções hepática e renal normais, a meia- vida inicial é de 35 minutos a 3 horas e a meia-vida terminal é de 3 a 19 horas.
Etopósido é biotransformado pelo fígado, resultando em um hidroxiácido da droga, no isômero picrolactona e em aglicona. Esses dois últimos não foram detectados em todos os pacientes. Aparentemente, nenhum deles apresenta atividade citotóxica relevante.
Aproximadamente 40‰ a 60‰ da dose é excretada de forma inalterada e metabólitos, na urina, após 48 a 72 horas da administração; 2‰ a 16‰ são excretados nas fezes em 72 horas; aproximadamente 20‰ a 30‰ da dose é excretada inalterada na urina em 24 horas e 30‰ a 45‰ em 48 horas.
O clearence plasmático total de Etopósido varia entre 19 a 28mL/minuto por m2 em adultos e 18 a 39mL/minuto por m2 em crianças, com funções hepática e renal normais. O clearence renal da droga é aproximadamente 30‰ a 40‰ do clearence plasmático total.
INDICAÇÕES: – ETOPUL
Etopul é um agente antineoplásico, utilizado no tratamento de carcinoma testicular refratário, em pacientes já submetidos a quimioterapia, radioterapia e cirurgia. É utilizado também em carcinoma de pulmão de células pequenas, linfomas de Hodgkin e não- Hodgkin, leucemia mielocítica aguda, sarcoma de Kaposi e sarcoma de Ewing, em terapia combinada ou não.
CONTRA-INDICAÇÕES: – ETOPUL
Etopul é contra- indicado para pacientes que demonstraram prévia hipersensibilidade ao Etopósido ou a qualquer outro componente da fórmula. É contra-indicado em varicela existente ou recente, e infecções causadas por Herpes zoster.
Considerar a relação risco/benefício em presença de depressão de medula óssea, disfunção hepática, disfunção cardíaca, infecção e disfunção renal, para a administração deste medicamento.
PRECAUÇÕES GERAIS: – ETOPUL
Durante o tratamento com Etopul, a equipe médica deve avaliar os benefícios com o uso de Etopósido frente ao risco em potencial de reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis se diagnosticadas precocemente. Se reações muito graves ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou ainda suspensa a terapia. Nestes casos, o reinício da terapia com Etopul deve ser feito com cautela.A depressão de medula óssea é o efeito tóxico mais importante no tratamento com Etopul. Assim, recomenda- se que sejam feitas, no início da terapia e antes de cada ciclo, contagens sanguíneas de plaquetas, hemoglobina, leucócitos total e diferencial. Se a contagem de plaquetas estiver abaixo de 50.000/mm3 ou de neutrófilos abaixo de 500/mm3, a terapia deve ser suspensa até que os valores de contagem sanguínea estejam recuperados. A mielossupressão está relacionada à dose e é limitada também pela dose, com o nadir (o ponto mais baixo, onde ocorre a maior depressão) de granulócitos ocorrendo em 7 a 14 dias após a administração da droga, e o nadir de plaquetas, em 9 a 16 dias. A recuperação costuma ocorrer em 20 dias após a administração da dose, e não é cumulativa.
A ocorrência de leucemia aguda, com ou sem uma fase pré- leucêmica, foi relatada, porém com baixa frequência, em pacientes tratados com Etopul em associação a outros agentes antineoplásicos.
Náuseas e vômitos são os principais sintomas da toxicidade gastrintestinal. A intensidade destes sintomas varia de fraca a moderada, sendo que em 1‰ dos pacientes foi necessário interromper a terapia. Esses sintomas podem ser controlados com terapias antieméticas tradicionais.
Hipotensão breve, após administração intravenosa rápida, foi relatada em 1‰ a 2‰ dos pacientes. Essa hipotensão não está associada à toxicidade cardíaca ou alterações no ECG. Para que não ocorra hipotensão, recomenda- se que Etopul seja administrado por infusão intravenosa lenta, por um período de 30 a 60 minutos. Se ainda assim ocorrer hipotensão, deve-se interromper a infusão, administrar fluidos ou outra terapia de suporte adequada. Geralmente a pressão sanguínea normaliza-se em algumas horas após a interrupção da infusão. Após a normalização, retomar a infusão, porém com velocidade mais lenta.
Reações alérgicas como calafrios, febre, flushing, taquicardia, broncospasmo, dispnéia e/ou hipotensão foram observados em 0,7‰ a 2,0‰ dos pacientes que receberam Etopul por via intravenosa e em menos de 1,0‰ dos pacientes que receberam Etopósido por via oral. Essas reações costumam melhorar com a interrupção da infusão e administração de agentes vasoconstritores, corticosteróides, anti- histamínicos e expansores de volume apropriados. Contudo, essas reações podem ser fatais.
Inchaço facial ou da língua, tosse, diaforese, cianose, estreitamento na garganta, laringospasmo, dor na nuca e/ou perda da consciência ocorreram algumas vezes em associação aos sintomas já descritos. Além disso, apnéia aparentemente associada à hipersensibilidade foi observada, porém com pouca frequência.
“Rash”, urticária e/ou pruridos quase não são observados com as doses recomendadas. Em doses experimentais, foi relatada a ocorrência de “rash” maculopapular eritematoso generalizado juntamente com perivasculite.
Alopecia foi relatada em 66‰ dos pacientes sob terapia com Etopul.
Efeitos Adversos da Droga Porcentagem de
Incidências Registradas
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Toxicidade Hematológica
Leucopenia
(menos que 1.000 leucócitos/mm3) 3‰ a 17‰
Leucopenia
(menos que 4.000 plaquetas/mm3) 60‰ a 91‰
Trombocitopenia
(menos que 50.000 plaquetas/mm3) 1‰ a 20‰
Trombocitopenia
(menos que 100.000 plaquetas/mm3) 22‰ a 41‰
Anemia 0‰ a 33‰
Toxicidade Gastrintestinal
Náuseas e vômitos 31‰ a 43‰
Dores abdominais 0‰ a 2‰
Anorexia 10‰ a 13‰
Diarréia 1‰ a 13‰
Distúrbios hepáticos 0‰ a 3‰
Alopecia 8‰ a 66‰
Neurotoxicidade periférica 1‰ a 2‰
Hipotensão 1‰ a 2‰
Reações alérgicas 1‰ a 2‰
Uso na gravidez e lactação:
Etopul está classificado na categoria “D”, do FDA. Etopul pode causar danos fetais quando administrado à mulheres grávidas. Etopul mostrou ser teratogênico em ratos e camundongos. Assim, Etopul não deve ser administrado à gestantes.
Não existem dados confirmando que Etopul é excretado no leite materno. Contudo, devido ao fato de várias drogas serem excretadas no leite materno e o risco em potencial de efeitos adversos no lactente, não é recomendada a amamentação no período sob terapia com Etopul.
Deve ser considerado que a droga é potencialmente carcinogênica, mutagênica e esterilizante.
Uso em crianças:
A segurança e eficácia de Etopul ainda não foram estabelecidas.
Etopul contém polissorbato 80 e álcool benzílico.
Em bebês prematuros, uma síndrome, que representa risco de vida, manifesta- se por insuficiência renal e hepática, degeneração pulmonar, trombocitopenia e ascite, pode estar associada à administração de vitamina E injetável que contém polissorbato 80.
Há evidências não- confirmadas de que a administração de injeções contendo álcool benzílico em recém-nascidos pode acarretar toxicidade.
Assim, o uso de Etopul em crianças não é recomendado.
Uso em idosos:
O uso de Etopul em idosos não requer ajuste de dose.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: – ETOPUL
A terapia combinada entre Etopul e cisplatina mostrou- se positiva no tratamento de alguns tumores. Estudos indicam que Etopósido e cisplatina atuam sinergicamente, aumentando a atividade antineoplásica de ambos.
A administração de Etopul a pacientes previamente tratados com cisplatina deve ser monitorada, pois esses pacientes podem apresentar dificuldade na eliminação de Etopul.
Estudos em animais indicam que a atividade antineoplásica de Etopul e alguns outros agentes antineoplásicos (carmustina, citarabina, ciclofosfamida) tem potencial aditivo ou sinérgico.
O uso concomitante de medicamentos depressores de medula óssea e radioterapia causa efeito aditivo na depressão medular.
Etopul pode interagir com vacinas de vírus vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus da vacina e diminuição na formação de anticorpos.
REAÇÕES ADVERSAS: – ETOPUL
Mielossupressão (trombocitopenia e leucopenia), alopecia, febre, calafrios, hemorragia ou hematomas não- habituais, náuseas, vômitos, taquicardia, anorexia, cansaço não-habitual, broncospasmos, dispnéia, dor abdominal, constipação, disfagia, bloqueio transitório cortical, neurites ópticas, reincidência de dermatites provocadas por radiação, hipotensão (especialmente se a injeção for aplicada rapidamente).
POSOLOGIA: – ETOPUL
A dose recomendada de Etopul é de 60 a 120mg/m2, via intravenosa, diariamente, por 5 dias. Devido à mielossupressão, os ciclos não devem ser repetidos em intervalos inferiores a 21 dias. Antes de cada ciclo, deve- se checar a contagem sanguínea quanto à mielossupressão. A droga somente deve ser administrada se não existirem evidências de mielossupressão.Imediatamente antes da administração, a dose necessária de Etopul deve ser diluída em Soro Fisiológico 0,9‰, obtendo uma solução de concentração não superior a 0,25mg de Etopósido/mL; essa solução deve ser administrada em infusão intravenosa por um período mínimo de 30 minutos.
O extravasamento de líquido deve ser evitado.
No caso de idosos, não há necessidade de adequação das doses.
ADMINISTRAÇÃO: – ETOPUL
Utilizar proteção para as mãos para abrir as ampolas.
Devem ser observados os cuidados de assepsia durante toda a manipulação do medicamento até o término da injeção.
As ampolas devem ser manuseadas apenas por pessoas treinadas. Este manuseio deve ser feito em área propriamente designada (sobre bandeja lavável ou sobre papel plástico descartável) e por funcionárias não- grávidas, já que se trata de um agente citotóxico.
Deve- se também utilizar proteção para os olhos, luvas, máscaras e aventais descartáveis.
Seringas e material para infusão devem ser cuidadosamente manuseados e montados para evitar vazamentos.
Todas as superfícies expostas devem ser limpas, lavando em seguida mãos e rosto.
Todas as agulhas usadas devem ser colocadas em recipientes apropriados e todos os outros resíduos descartados adequadamente.
Qualquer porção não utilizada da solução, ainda dentro das ampolas, deve ser absorvida com algodão e eliminada por meios adequados.
Se houver contato acidental com os olhos, deve- se lavar imediatamente com água e sabão e remover toda a roupa contaminada. Se o produto for acidentalmente ingerido ou inalado, recomenda-se procurar um médico imediatamente.
Não utilizar o medicamento após a data de vencimento.
Uso exclusivamente intravenoso.
A solução injetável destina- se a uma única dose, para uso imediato.
SUPERDOSAGEM: – ETOPUL
Ainda não foi estabelecido nenhum antídoto comprovado para superdosagem com Etopul.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
LABORATÓRIO
MEIZLER