Princípio ativo: cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado
CAELYX®
cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
CAELYX é uma suspensão injetável encontrada nas seguintes apresentações:
Cartucho com 1 frasco-ampola com 10 mL (20 mg de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado) de suspensão injetável.
PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA.
USO ADULTO
Cada frasco-ampola de CAELYX 20 mg (10 mL) contém 2 mg/mL de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado.
Componentes inativos: fosfatadilcolina de soja completamente hidrogenado (HSPC), sal sódico n-(carbamoil-metoxipolietilenoglicol 2000)-1,2-diesterol-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-DSPE), colesterol, sulfato de amônio, histidina, sacarose, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
CAELYX é indicado para o tratamento de câncer de ovário avançado e de câncer de mama metastático. Também é indicado para o tratamento do sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida. CAELYX em combinação com o bortezomibe é indicado para o tratamento de mieloma múltiplo progressivo em pacientes que já receberam pelo menos uma terapia anterior.
CAELYX deve ser guardado em sua embalagem original em temperatura entre 2°C e 8°C, devendo-se evitar seu congelamento. Depois de diluir em soro glicosado a 5%, a solução diluída de CAELYX deve ser usada imediatamente. O produto diluído e não usado imediatamente deve ser armazenado em temperatura entre 2°C e 8°C, por no máximo 24 horas. Frascos parcialmente utilizados devem ser desprezados.
O prazo de validade de CAELYX se encontra gravado na embalagem externa do produto; em caso de vencimento, inutilize o produto.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.
Informar ao médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer náuseas, astenia, síndrome mão-pé, vômitos, alopecia, obstipação, anorexia, afecção de mucosa, diarréia, dor abdominal, febre, parestesia, dor, manchas na pele, faringite, pele seca, dispepsia e sonolência.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Deve-se proceder com cautela no uso concomitante de medicamentos que tenham interações conhecidas com o cloridrato de doxorrubicina.
CAELYX é contra-indicado em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade ao cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer um de seus componentes.
CAELYX não deve ser administrado em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida que podem ser tratados com eficácia com terapia local ou com alfainterferona sistêmica.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e sua atenção podem estar prejudicadas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS
Descrição: CAELYX é o cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) conjugado na superfície. Esse processo é conhecido como peguilação e protege os lipossomas da detecção pelo sistema fagocítico mononuclear (SFM), o que prolonga o tempo de circulação sangüínea.
Cada frasco-ampola de CAELYX contém 2 mg/mL de cloridrato de doxorrubicina em uma formulação lipossomal peguilada contendo 10 mL (20 mg) em suspensão concentrada para infusão destinada a uma única aplicação intravenosa e é apresentada como uma suspensão vermelha, translúcida e, estéril. O ingrediente ativo de CAELYX é o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, um antibiótico antraciclínico citotóxico obtido a partir de Streptomyces peucetius, var. caesius.
INFORMAÇÃO PRÉ-CLÍNICA
Em estudos com doses múltiplas realizados em animais, o perfil de toxicidade de CAELYX parece muito semelhante ao descrito no homem quando recebe infusões prolongadas de cloridrato de doxorrubicina convencional. Com CAELYX, a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina em lipossomas peguilados resulta em uma potência diferente desses efeitos, conforme apresentado abaixo:
Cardiotoxicidade: Estudos em coelhos mostraram que a cardiotoxicidade de CAELYX é reduzida em comparação com a das preparações convencionais de cloridrato de doxorrubicina.
Toxicidade dérmica: Em estudos realizados após a administração múltipla de CAELYX em ratos e cães, foram observadas inflamações dérmicas graves e formações de úlceras em doses clinicamente relevantes. No estudo em cães, a ocorrência e a gravidade dessas lesões foram reduzidas com a diminuição da dose ou com o aumento dos intervalos entre as aplicações. Lesões dérmicas semelhantes, que são descritas como eritrodisestesia palmo-plantar, também foram observadas em alguns pacientes depois de administrações múltiplas (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Resposta anafilactóide: Durante estudos de toxicologia com doses múltiplas em cães, uma resposta aguda caracterizada por hipotensão, palidez de membranas mucosas, salivação, êmese e períodos de hiperatividade seguidos por hipoatividade e letargia foram observados depois da administração de lipossomas peguilados (placebo). Também foi observada uma resposta semelhante, mas menos grave, em cães tratados com CAELYX ou doxorrubicina convencional. A resposta de hipotensão foi reduzida em magnitude pelo pré-tratamento com anti-histamínicos. No entanto, a resposta não levou ao risco de morte e os cães se recuperaram rapidamente ao interromper o tratamento.
Toxicidade local: Estudos de tolerância subcutânea indicam que CAELYX, quando comparado ao cloridrato de doxorrubicina convencional, provoca irritação local ou lesão tecidual mais leve depois de um eventual extravasamento.
Mutagenicidade e carcinogenicidade: Embora não tenha sido conduzido nenhum estudo com CAELYX, o cloridrato de doxorrubicina, ingrediente farmacologicamente ativo de CAELYX, é mutagênico e carcinogênico. Lipossomas peguilados placebo não são mutagênicos nem genotóxicos.
Toxicidade reprodutiva: CAELYX resultou em atrofia leve a moderada de ovários e testículos em camundongos após dose única de 36 mg/kg. Pesos testiculares reduzidos e hipospermia estavam presentes em ratos depois de doses múltiplas ?0,25 mg/kg/dia. Degeneração difusa dos túbulos seminíferos e redução acentuada na espermatogênese foram observadas em cães após doses múltiplas de 1 mg/kg/dia.
Nefrotoxicidade: Um estudo mostrou que o CAELYX em uma dose intravenosa única duas vezes maior do que a dose clínica produz toxicidade renal em macacos. A toxicidade renal foi observada mesmo com doses únicas mais baixas de cloridrato de doxorrubicina em ratos e coelhos. Entretanto, esses achados em macacos podem não ter relevância para a avaliação de risco em pacientes uma vez que a avaliação do banco de dados de segurança pós-comercialização referente a CAELYX não sugeriu nenhuma nefrotoxicidade significativa.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
CAELYX é uma fórmula lipossomal peguilada de ação prolongada do cloridrato de doxorrubicina que proporciona uma concentração maior de doxorrubicina em tumores de sarcoma de Kaposi do que na pele normal. Os lipossomas peguilados contêm segmentos do polímero hidrófilo metoxipolietileno glicol (MPEG) inseridos em sua superfície. Esses grupos lineares de MPEG se estendem desde a superfície do lipossoma, criando uma camada protetora que reduz as interações entre a membrana de dupla camada lipídica e os componentes do plasma, o que permite que os lipossomas de CAELYX circulem por períodos prolongados na corrente sangüínea. Os lipossomas peguilados são suficientemente pequenos (diâmetro médio de aproximadamente 100 nm) para passarem intactos (extravasar) através dos vasos sangüíneos defeituosos que alimentam os tumores. A evidência de penetração dos lipossomas peguilados a partir dos vasos sangüíneos e de sua entrada e acúmulo nos tumores foi observada em camundongos com tumores de carcinoma de cólon C-26 e em camundongos transgênicos com lesões semelhantes às do sarcoma de Kaposi. Os lipossomas peguilados também apresentam uma matriz lipídica de baixa permeabilidade e um sistema tampão aquoso interno que se combinam para manter o cloridrato de doxorrubicina encapsulado durante o tempo de permanência do lipossoma em circulação.
A farmacocinética plasmática de CAELYX em humanos é significativamente diferente daquela relatada na literatura para as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencional. Em baixas doses (10 mg/m2 a 20 mg/m2), CAELYX mostrou farmacocinética linear. No intervalo de doses de 10 mg/m2 a 60 mg/m2, CAELYX apresentou farmacocinética não-linear. O cloridrato de doxorrubicina convencional apresenta uma distribuição tecidual extensa (volume de distribuição de 700 a 1.100 L/m2) e depuração de eliminação rápida (24 a 73 L/h/m2). Diferentemente, o perfil farmacocinético de CAELYX indica que o agente fica restrito em grande parte ao volume de líquido vascular e que a depuração da doxorrubicina do sangue depende do carregador lipossomal. A doxorrubicina fica disponível depois que os lipossomas extravasam e entram no compartimento tecidual.
Em doses equivalentes, os valores de concentração plasmática e AUC (área sob a curva) de CAELYX, que representam a maior parte do cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas (contendo 90% a 95% da doxorrubicina medida), são significativamente maiores do que os obtidos com as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencional.
Propriedades Farmacocinéticas
Farmacocinética da população: A farmacocinética de CAELYX foi avaliada em 120 pacientes de 10 diferentes estudos clínicos usando a abordagem de farmacocinética populacional. A farmacocinética de CAELYX em doses no intervalo de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 foi melhor descrita por um modelo não linear de dois compartimentos, com entrada de ordem zero e eliminação de Michaelis-Menten. A depuração intrínseca média de CAELYX foi de 0,030 L/h/m2 (intervalo de 0,008 a 0,152 L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,93 L/m2 (intervalo de 0,96 a 3,85 L/m2), aproximando-se do volume plasmático. A meia-vida aparente variou de 24 a 231 horas, com uma média de 73,9 horas.
Pacientes com câncer de mama: A farmacocinética de CAELYX determinada em 18 pacientes com câncer de mama foi semelhante à farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos de câncer. A depuração intrínseca média foi de 0,016 L/h/m2 (intervalo de 0,009 a 0,027 L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,46 L/m2 (intervalo de 1,10 a 1,64 L/m2). A meia-vida aparente média foi de 71,5 horas (intervalo de 45,2 a 98,5 horas).
Pacientes com câncer de ovário: A farmacocinética de CAELYX determinada em 11 pacientes com câncer de ovário foi semelhante à farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos de câncer. A depuração intrínseca média foi de 0,021 L/h/m2 (intervalo de 0,009 a 0,041 L/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,95 L/m2 (intervalo de 1,67 a 2,40 L/m2). A meia-vida aparente média foi de 75,0 horas (intervalo de 36,1 a 125 horas).
Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida: A farmacocinética plasmática de CAELYX foi avaliada em 23 pacientes com sarcoma de Kaposi (SK) que receberam doses únicas de 20 mg/m2 administradas em infusão de 30 minutos. Os parâmetros farmacocinéticos de CAELYX (em sua maior parte constituído por cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas e por baixas concentrações de cloridrato de doxorrubicina não encapsulado) observados após a administração de dose de 20 mg/m2 são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida tratados com CAELYX
Média + desvio padrão
Parâmetro
20 mg/m2 (n=23)
Concentração plasmática máxima* (?g/mL.h)
8,34
+
0,49
Depuração plasmática (L/h/m2)
0,041
+
0,004
Volume de distribuição (L/m2)
2,72
+
0,120
AUC (?g/mL.h)
590,00
+
58,7
Meia-vida ?1 (horas)
5,2
+
1,4
Meia-vida ?2 (horas)
55,0
+
4,8
*Medida ao final de uma infusão de 30 minutos.
Propriedades Farmacodinâmicas
Ação: O exato mecanismo de atividade antitumoral da doxorrubicina é desconhecido. Acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da síntese protéica seja responsável pela maior parte do efeito citotóxico, provavelmente como resultado da interposição da antraciclina entre os pares de bases adjacentes da dupla hélice do DNA, impedindo que essas se desenrolem para a sua replicação.
Eficácia Clínica
Câncer de Mama: Um estudo randomizado fase III do CAELYX versus cloridrato de doxorrubicina em pacientes com câncer de mama metastático foi concluído em 509 pacientes. O objetivo especificado pelo protocolo de demonstrar a não-inferioridade entre CAELYX e a doxorrubicina foi atingido: a razão de risco (RR) para a sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 1,00 (IC de 95% para RR=0,82 a 1,22). A razão de risco do tratamento para a sobrevida livre de progressão quando ajustada para as variáveis prognósticas foi compatível com a SLP para a população com intenção de tratamento (IT).
Trezentos e um pacientes com câncer de mama avançado que não responderam a um esquema contendo taxano foram randomizados em um estudo comparativo fase III de CAELYX versus um esquema de resgate aprovado (vinorelbina ou mitomicina C + vimblastina). A SLP foi semelhante para o CAELYX e para o comparativo ativo, com uma forte tendência a favor do CAELYX (RR=1,26; IC 95% de 0,98 a 1,62; p=0,11). Em todos os subgrupos analisados, inclusive daquelas pacientes ?55 anos de idade (n=166), houve um efeito terapêutico compatível com a SLP a favor de CAELYX em relação ao comparativo ativo (todas as razões de risco foram >1,00).
Câncer de Ovário: Um estudo comparativo de fase III de CAELYX versus topotecana em pacientes com câncer de ovário epitelial após fracasso da quimioterapia de primeira linha à base de platina foi concluído em 474 pacientes. Houve benefício na sobrevida global (SG) em pacientes tratados com CAELYX sobre pacientes tratados com topotecana conforme indicado pela razão de risco (RR) de 1,216 (IC 95% de 1,000 a 1,478) p=0,050. As taxas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 56,3%, 34,7% e 20,2%, respectivamente, para CAELYX em comparação com 54,0%, 23,6% e 13,2% para topotecana.
Para o subgrupo de pacientes com doença sensível à platina a diferença foi maior: RR de 1,432 (95% IC; 1,066 a 1,923), p=0,017. As taxas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 74,1%, 51,2% e 28,4% respectivamente para CAELYX, comparadas a 66,2%, 31,0% e 17,5% para topotecana.
Os tratamentos foram similares nos subgrupos de pacientes com doença refratária à platina: RR de 1,069 (95% IC; 0,823 a 1,387), p=0,618. As taxas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 41,5%, 21,1% e 13,8%, respectivamente, para CAELYX em comparação com 43,2%, 17,2% e 9,5% para topotecana.
Mieloma múltiplo: Um estudo fase III, randomizado, de grupo paralelo, aberto, multicêntrico comparando a segurança e a eficácia da terapia combinada de CAELYX mais bortezomibe com a monoterapia com bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior foi conduzido em 646 pacientes. Houve uma melhora significativa no desfecho primário relativo ao tempo para progressão (TPP) nos pacientes tratados com terapia combinada de CAELYX mais bortezomibe quando comparada com pacientes tratados com a monoterapia com bortezomibe conforme indicado pela redução do risco (RR) de 35% (95% IC; 21 a 47%), p